Současná léčba ovariálního karcinomu

Karcinom vaječníků představuje gynekologickou malignitu s nejhorší prognózou. Dochází-li u nádorů děložního hrdla ke snižování incidence a u nádorů děložního těla k jejímu zvyšování, pak incidence epitelových nádorů vaječníků je v posledních 20 letech stabilní, ale toto onemocnění má stále špatnou prognózu.

V prvním a druhém stadiu onemocnění (tedy časně) je diagnostikováno pou -hých 25 % nemocných. Zbylých 75–80 % nemocných je diagnostikováno v pokročilém stadiu onemocnění, ve třetím a čtvrtém. V roce 2012 onemocnělo zhoubným novotvarem vaječníku 1032 žen a 683 na toto onemocnění zemřelo (viz obr. 1).

Diagnostika ovariálních nádorů

Bohužel dosud neexistuje spolehlivá screeningová metoda zjištění ovariálních nádorů. Jsou-li nádory asymptomatické, jsou nacházeny při sonografickém vyšetření jako pánevní expanze, zvětšení ovarií. Bohužel běžná frekvence gynekologických vyšetření je pro včasnou diagnostiku rychle progredujícího ovariální onemocnění nedostatečná a většinou se diagnostikují až pokročilá onemocnění. Vyšetření onkogenních markerů CA 125, HE 4, ROMA I a ROMA II pomáhá v diferenciální diagnostice, jako rutinní vyšetření při gynekologických prohlídkách se však nehodí. Fyziologické hodnoty se dle laboratoře pohybují kolem 28–30, hodnoty do 100 bývají většinou způsobeny jiným onemocněním – endometriózou. Naopak tisícové hodnoty jsou jasně průkazné, ale signalizují přítomnost již pokročilého onemocnění.

Prognostické faktory

Za nejdůležitější prognostický faktor u ovariálního karcinomu jednoznačně považujeme stadium onemocnění a přítomnost či nepřítomnost pooperačního nádorového rezidua. U časných stadií má negativní prognostický vliv přítomnost ascitu či pozitivní peritoneální laváž. Mezi významné prognostické faktory musíme počítat i výkonnostní stav nemocné, věk, přítomnost ascitu, histologický typ onemocnění.
Z hlediska histologického typu nádoru mají nejhorší prognózu dediferencované karcinomy – pak clear cell, serózní karcinom – endometroidní karcinom, smíšený karcinom a mucinózní karcinom, nejlepší prognózu má pak smíšený typ.

Léčba

Základem kurativní terapie ovariálního karcinomu je chirurgický výkon, který má kromě léčebného i zásadní diagnostický a stagingový význam. Za radikální výkon se z hlediska obou přístupů považuje explorace dutiny břišní, laváž z pánve, parakolických prostorů a subdiafragmatické oblasti, odběr peritoneální tekutiny, exstirpace adhezí a suspektních ložisek, odběr biopsií peritonea, bilaterální adnexektomie, extrafasciální hysterektomie, omentektomie, apendektomie, paraaortální systematická lymfadenektomie, pánevní systematická lymfadektomie.
U pokročilých stadií onemocnění je to pak cytoredukční operace, intervalová operace, second look operace. Operace zlepšuje signifikantně prognózu nemocných s pokročilým onemocněním pouze v případě, že je u nemocných dosažena kompletní cytoredukce (Desktop – Ovar studie).
Přibližně u 60–70 % nemocných dochází k recidivě či perzistenci choroby. Jediným objektivním faktorem, který predikuje výsledek vyšších linií léčby, je čas od ukončení primární léčby do recidivy či další progrese onemocnění (treatment free interval, TFI). Pokud je doložena objektivní léčebná odpověď a TFI je delší 6 měsíců, hovoříme o chemosenzitivním onemocnění, v jiných případech se jedná o chemorezistentní onemocnění. Pokud dojde k progresi onemocněné během léčby, jedná se o platina refrakterní onemocnění. Pokud dojde k relapsu mezi 6. a 12. měsícem, hovoříme o parciálně senzitivním onemocnění.

Léčebné schéma karboplatina, paclitaxel + bevacizumab

Nové postavení bevacizumabu v léčbě ovariálního karcinomu potvrdily dvě klinické studie, a to GOG-0218 a ICON 7.
Ve studii GOG-0218 bylo ve třech ramenech léčeno 1873 pacientek. Byly to nemocné s histologicky verifikovaným epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, s maximální cytoredukcí: stadium III s optimální cytoredukcí (makroskopické residuum ? 1 cm) nebo suboptimální cytoredukcí (> 1 cm), nebo stadium IV, bez předchozí chemoterapie, 1–12 týdnů po úvodní operaci, výkonnostního stavu GOG PS 0–2, bez anamnézy významných cévních příhod a bez známek střevní obstrukce, která by vyžadovala parenterální podporu.
Studie GOG-0218 byla tříramenná, ve všech ramenech byly nemocné léčeny standardní chemoterapií paclitaxel 175 mg/m2 spolu s karboplatinou AUC 6 šesti cykly, v rameni prvém bez bevacizumabu, v rameni druhém s bevacizumabem po dobu chemoterapie v dávce 15 mg/kg a 3 týdny, v rameni třetím pak s bevacizumabem 15 mg/kg a 3 týdny po maximální dobu 15 měsíců, nedošlo-li v průběhu léčby k progresi či významné toxicitě.
Hlavním cílem studie bylo porovnání času do progrese onemocnění, za progresi byl považován i vzestup hladin CA-125. PFS se v rameni s 15měsíčním bevacizumabem prodloužil z 12 měsíců u pouhé chemoterapie na 18 měsíců u kombinace s bevacizumabem (p = 0,0001, HR 0,645; CI 95% 0,551–0,756). Prodloužení přežití bez progrese bylo zaznamenáno ve všech podskupinách pacientů (stadium onemocnění, výkonnostní stav, věk nemocných) léčených kombinací a následnou pokračovací terapií bevacizumabem do celkové maximální doby 15 měsíců.

Studie ICON 7

Do studie ICON 7 byly zařazeny nemocné s histologicky verifikovaným epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, výkonnostního stavu ECOG PS 0–2. Byla u nich provedena operace se snahou o maximální cytoredukci a nebyla plánována další chirurgická cytoredukce před progresí nemoci (viz obr. 2).
Pacientky ve studii měly FIGO stadium onemocnění I–IIA s vysokým rizikem, grade 3 nádoru nebo světlobuněčná histologie (10 %), IIB–IV – všechny stupně a histologické podtypy, nemocné s inoperabilním stadiem III/IV mohly být zařazeny po provedené biopsii pouze v případě, že nebyla plánována další operace. Jednalo se tedy o nemocné časného i pokročilého stadia.
Hlavním cílem dvouramenné studie bylo porovnání prodloužení času do progrese onemocnění, ta byla definována jako klinická, radiologická či symptomatická progrese. Sám vzestup markeru CA 125 nebyl považován za známku progrese. Celkem bylo ve studii léčeno v obou ramenech 1528 nemocných, které byly randomizovány 1 : 1. V prvém rameni byly nemocné léčeny 6 cykly standardní chemoterapie karboplatina AUC 5 nebo 6 a paclitaxel 175 mg/m2, ve druhém rameni byl přidán bevacizumab od zahájení léčby v dávce 7,5 mg/kg a 3 týdny po dobu 12 měsíců.
U nemocných ve studii byla vydefinována skupina s vysokým rizikem relapsu. Jedná se o nemocné stadia III neoperované či po suboptimální resekci, nemocné stadia IV bez operace či operované, ovšem jak s optimální, tak suboptimální resekcí.

Přínos pro nemocné s vysokým rizikem

U nemocných s vysokým rizikem se PFI prodloužil z mediánu 10,5 měsíce u pacientek léčených pouze chemoterapií na 16 měsíců u kombinační léčby (p < 0,001; HR 0,68; IS 95% 0,55– 0,85). Celkové přežití se u stejné vysoce rizikové skupiny prodloužilo z mediánu 30,3 měsíce u pouhé cytostatické léčby na medián 39,7 měsíce u kombinace s bevacizumabem (p = 0,03; HR 0,78; IS 95% 0,63 – 0,97).
Kombinace chemoterapie s bevacizumabem tak prodlužuje medián přežití o 9,4 měsíce ve vysoce rizikové skupině.

Nový standard léčby

Kombinace standardní chemoterapie šesti cyklů paclitaxel a karboplatina s bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg a 3 týdny po dobu maximálně 12 měsíců představuje významný pokrok v boji s pokročilým ovariálním karcinomem a představuje u vysoce rizikových nemocných nový standard v léčbě tohoto onemocnění. Kombinace chemoterapie s bevacizumabem je od 1. 8. 2014 hrazena ze všeobecného zdravotního pojištění v rámci centrové léčby.
Další nadějnou molekulou v léčbě ovariálního karcinomu je olaparib (Lynparza). Jedná se o PARP inhibitor, tedy blokátor proteinu PARP-1 – poly (ADP-ribose) polymerázy. Tento enzym hraje významnou roli při opravě poškozené DNA. Výzkum prokázal efektivitu olaparibu u nemocných s mutací BRCA genu. Tato mutace postihuje 5 % nemocných s nádory prsu a 10 % nemocných s diagnostikovaným karcinomem vaječníků. Tuto mutaci pak nalezneme i u nemocných s karcinomy prostaty, střeva a plic.
Ve studii fáze II (studie 19), prezentované v roce 2012 J. Ledermannem, si dali investigátoři za úkol zhodnotit účinnost a bezpečnost olaparibu podávaného perorálně v udržovací léčbě u pacientů s high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, citlivým na léčbu platinou. Vstupními kritérii byly: high grade serózní epiteliální karcinom vaječníku citlivý na léčbu platinou, 2 předchozí režimy chemoterapie založené na platině, poslední chemoterapie byla založená na platině a došlo při ní k odpovědi, a stabilizovaný marker CA-125 při vstupu do studie.
Nemocné, celkem jich bylo ve studii 265, byly randomizovány do ramene s olaparibem 400 mg per os 2x denně a placebem. Léčba probíhala do progrese onemocnění. Udržovací léčba olaparibem ve srovnání s placebem vedla k největšímu klinickému benefitu u pacientek s mutací BRCA k prodloužení času do progrese – PFS: 11,2 vs. 4,3 měs.; HR = 0,18; 95% IS: 0,11–0,31; p < 0,00001. U celkového přežití OS (58% zralost) 34,9 vs. 31,9 měs.; HR = 0,73; 95% IS: 0,45–1,17; p = 0,19 (došlo ke cross-over na PARP inhibitor z placeba). Studie fáze III dále probíhají.
Podle SPC je přípravek olaparib indikován v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneálním s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. V prosinci 2014 schválila EMA (European Medicines Agency) olaparib pro použití v evropských zemích, kde bude tento lék nyní posouzen lokálními regulatorními autoritami. Karcinom vaječníku představuje jednoznačně gynekologickou malignitu s nejhorší prognózou. Za posledních 20 let však došlo k velmi malému pokroku v prodloužení přežívání nemocných. Ač pozorujeme v poslední době snížení incidence tohoto nádorového onemocnění, proporcionální snížení mortality, nejsou výsledky léčby tohoto nádoru uspokojivé. Dvě nové molekuly v léčbě pokročilého nastupují cestu individualizace terapie ovariálního karcinomu, jsou prvním a významným stupněm na schodišti zlepšování výsledků pomocí cílené biologické protinádorové léčby.

O autorovi| prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph. D., Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň

Obr. 1 Vývoj incidence ovariálního karcinomu, IBA 2015
Obr. 4 Prodloužení celkového přežití
Obr. 5 Prodloužení času do progrese u BRCAm

Ohodnoťte tento článek!