Současný pohled na cholesterol a laboratorní hodnoty

Problematika poruch lipidového spektra – hyperlipoproteinemií (HLP) a dyslipidemií (DLP) – je v dnešní době již akceptovanou součástí klinické praxe. Ovlivnění těchto chorob je jedním ze základních kamenů kardiovaskulární (KV) prevence a klinické medicíny vůbec.

Bylo totiž dostatečně a opakovaně prokázáno, že snižuje nemocnost i úmrtnost na kardio-/cerebrovaskulární onemocnění (KVO), která jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí (v Evropě u osob do 75 let u 38 % mužů a 42 % žen).
Prevence KVO je účinná, více než 50% snížení mortality na KVO je důsledkem změn v rizikových faktorech vč. HLP/DLP a 40 % připadá na zlepšení léčebných postupů. Právě zvýšení celkového a LDL-cholesterolu představují jeden z hlavních rizikových faktorů KVO a hypertriglyceridemie a nízká hladina protektivního HDL-cholesterolu jsou nezávislými rizikovými faktory KVO.

Diagnostika, SCORE

V diagnostice a léčbě HLP/DLP je bezpodmínečně nutné řídit se platnými odbornými doporučeními (z nejnovějších jmenujme Souhrn Evropských doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi z r. 2012 a Doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z r. 2011, dostupné např. na: www.athero.cz a www. kardio.cz). HLP/DLP nelze vnímat jako izolovaný problém. Management KV rizikových faktorů v primární prevenci se opírá zejména o použití tabulek SCORE, které odhadují na základě pohlaví, věku, kuřáckého návyku, hodnoty krevního tlaku a celkového nebo celkového a HDL-cholesterolu riziko fatální aterosklerotické příhody ve výhledu 10 let. Používat bychom měli již existující tabulky specifické pro ČR, vysoké je riziko ? 5 %. Tabulky se nepoužívají u osob, které jsou ve vysokém nebo velmi vysokém riziku (anamnéza KVO, dokumentovaná subklinická ateroskleróza, diabetes mellitus s orgánovým postižením, chronické renální onemocnění 3. a vyššího stupně a osoby s významně zvýšeným jedním rizikovým faktorem – např. těžcí hypertonici nebo právě pacienti s významným zvýšením cholesterolu). Je třeba zdůraznit, že pouze odhadnuté KV riziko se dosti liší od rizika stanoveného podle tabulek SCORE, což je pádným důvodem k jejich rutinnímu používání.

Dyslipidemie

Hyperlipoproteinemie a dyslipidemie jsou velmi časté metabolické choroby charakterizované nadbytkem nebo nevhodným složením plasmatických lipidů. Z klinického hlediska je nejjednodušší dělit HLP/DLP na hypercholesterolemii (zvýšený LDL-cholesterol), hypertriglyceridemii (zvýšené triglyceridy) a kombinovanou HLP/DLP (kombinace obojího). Zvláštní místo zaujímá tzv. inzulinorezistentní DLP (zvýšené triglyceridy a snížený HDL-cholesterol) provázející často diabetes mellitus 2. typu a metabolický syndrom. Primární poruchy lipidového spektra jsou vrozené, geneticky podmíněné. Mezi nejčastější patří familiární hypercholesterolemie a defekt apolipoproteinu B (apoB). Sekundární HLP/DLP provázejí některé další stavy (např. diabetes mellitus, hypotyreóza, hyperkortizolismus, mentální anorexie, alkoholismus, jaterní porfyrie).

Vyšetření, lipidogram

Základem péče o nemocného s poruchou lipidového spektra je kvalitní osobní a rodinná anamnéza zaměřená zejména na KVO a jejich ev. časnou manifestaci. Při fyzikálním vyšetření si všímáme možných šlachových xantomů, xantelasmat očních víček a arcus senilis corneae, které zejména v mladším věku mohou poukazovat na osoby s familiární hypercholesterolemií. V dětské populaci jsou rizikoví jedinci stran KVO vyhledáváni selektivním screeningem v 5, 13 a 17–18 letech podle rodinné anamnézy KVO. Vzhledem k tomu, že se jedná o mladé jedince, kteří mají i mladé rodiče, tážeme se na eventuální přítomnost KVO i u prarodičů. Preventivní vyšetření krevních lipidů je doporučováno u dospělých mužů starších 40 let, u žen starších 50 let (nebo u časně postmenopauzálních žen i v mladším věku) a dále u skupin populace se zvýšeným rizikem KVO. K těm jsou nově zařazeni nemocní s chronickými zánětlivými autoimunitními onemocněními (revmatoidní artritida, psoriáza, systémový lupus erythematodes), pacienti léčení antiretrovirovými léky a nemocní s chronickým renálním onemocněním. Indikací ke stanovení rizika KVO je i pouhá žádost pacienta.
Před odběrem lipidogramu je nutné dodržet 14hodinové lačnění, zejména kvůli přesnému stanovení hladiny triglyceridů. Je důležité, aby bylo vyšetření provedeno u osob bez známek infektu a v případě nemocných s akutním koronárním syndromem do 24 hodin od počátku stenokardie nebo až po minimálně 6 týdnech od prodělané koronární příhody. V opačném případě jsou výsledky laboratorních testů nevalidní. V rutinní klinické praxi stanovujeme celkový, LDL (low density lipoprotein) a HDL (high density lipoprotein) cholesterol a triglyceridy. LDL-cholesterol může být vypočten podle Friedewaldovy rovnice při hladině triglyceridů do 4,5 mmol/l nebo stanoven přímo a takto získané hodnoty mají stejnou váhu, i když je nyní spíše doporučováno přímé stanovení. V indikovaných případech stanovujeme ještě apoB. Stanovení apoB může být přínosné u osob s relativně normální hladinou LDL-cholesterolu, kde máme podezření na přítomnost malých denzních a vysoce aterogenních LDL částic. Hodnota apoB odráží skutečný počet LDL částic a upřesní tím KV riziko vyšetřované osoby. Jedná se zejména o nemocné s diabetem mellitem 2. typu a metabolickým syndromem. Stanovení apoB může nahradit stanovení LDL-cholesterolu jako cíle léčby při sledování účinku terapie. Cílová hodnota apoB pro osoby ve velmi vysokém riziku je stanovena < 0,8 g/l, pro osoby ve vysokém riziku < 1,0 g/l. Zvýšený lipoprotein (a) ukazuje na vyšší riziko rozvoje ischemické choroby srdeční a ischemického iktu, nicméně není důvod pro jeho vyšetřování v obecné populaci a nejsou důkazy pro stanovení cílových hodnot. Měření subfrakcí lipoproteinů (LDL, HDL) není doporučováno v žádné indikaci. Odečtením hladiny HDL-cholesterolu od celkového může být dopočten non-HDL-cholesterol, který v sobě zahrnuje cholesterol v částicích o nízké, střední a velmi nízké hustotě (LDL, IDL a VLDL), kdy hodnota dává informaci o riziku rozvoje KVO stejně jako LDL-cholesterol. Cílové hodnoty non-HDL-c jsou o 0,8 mmol/l vyšší než cílové hodnoty LDL-cholesterolu.
Pokud diagnostikujeme poruchu lipidového spektra, je třeba dovyšetřit funkci štítné žlázy odběrem TSH a tím vyloučit hypotyreózu jako nejčastější příčinu sekundární HLP/DLP. Před započetím léčby hypolipidemiky je vhodné stanovení CK, glykemie a jaterního souboru (přestože vyšetření jaterního souboru není v současných odborných doporučeních při další léčbě doporučováno).

Léčba, snížení KV rizika

Snížení LDL-cholesterolu je klíčové, protože jeho pokles o 1 mmol/l sníží KV morbiditu a mortalitu o 22 %. Je nutná stratifikace KV rizika, abychom vyselektovali osoby, které budou profitovat z farmakoterapie. Cílové hodnoty celkového a LDL-cholesterolu se liší dle KV rizika dané osoby. V současné době v Evropě již neužíváme Framinghamské skóre, ale z evropských dat vycházející již zmíněný systém SCORE. Výjimkou v primární prevenci KVO, kdy tabulky SCORE neužíváme, jsou osoby s vysokou hladinou celkového/LDL-cholesterolu s familiární hypercholesterolemií, kde léčbu zahajujeme individuálně a nezávisle na riziku podle tabulek SCORE je považujeme za vysoce rizikové. Problematické je rozhodování u osob v intermediálním riziku, kdy použijeme raději SCORE tabulku s poměrem celkový/HDL-cholesterol a mohou být využity některé další biomarkery KV rizika s omezenější prediktivní hodnotou (zánětlivé jako hs-CRP, fibrinogen a trombotické – homocystein, fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny Lp-PLA2). U osob v primární prevenci KVO s nízkým a středně vysokým rizikem je nyní dle platných doporučení cílová hodnota celkového cholesterolu nižší než 5 mmol/l a LDL-cholesterolu 3 mmol/l. Cílové hodnoty pro osoby s vysokým rizikem rozvoje KVO jsou hodnota LDL-cholesterolu < 2,5 mmol/l. U pacientů s velmi vysokým rizikem rozvoje KVO nebo již s manifestním KVO je doporučená cílová hodnota LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l nebo, pokud nelze dosáhnout této cílové hodnoty, ? 50% snížení LDL-cholesterolu. Stejné hodnoty platí i pro prevenci ischemických iktů a ischemické choroby dolních končetin.
Reziduální riziko je tvořeno jednak nedostatečnou léčbou standardních rizikových faktorů a zároveň zejména inzulinorezistentní DLP (zvýšené triglyceridy a snížený HDL-cholesterol) při dosažení terapeutického cíle celkového a LDL-cholesterolu. Často se pojí s metabolickým syndromem a diabetem mellitem 2. typu. Pro HDL-cholesterol a triglyceridy nemáme cílové hodnoty, pouze mezní hodnoty ukazující na zvýšené KV riziko. Za hodnoty nesoucí zvýšené KV riziko jsou považovány ? 1,7 mmol/l u triglyceridů a u HDL-cholesterolu < 1,0 mmol/l u mužů a 1,3 mmol/l u žen. K významné redukci reziduálního rizika napomáhá úprava životního stylu, u nejrizikovějších osob je pak možné volit farmakoterapii fibráty. Jasnou indikací k zahájení léčby fibráty je hladina triglyceridů v prevenci akutní pankreatitidy vyšší než 5-10 mmol/l.
Stále opomíjenou, nicméně bazální součástí KV prevence jsou režimová opatření. Všechny osoby nezávisle na KV riziku mají dostat odborné doporučení týkající se škodlivosti a možností zanechání kouření, racionální diety a pohybové aktivity.
Lékem volby při zvýšení LDL-cholestrolu jsou statiny, u nemocných v sekundární prevenci v maximálních doporučovaných dávkách. Někteří autoři uvádějí, že statiny je možno podávat již dětem od 8–10 let věku. Sekvestranty žlučových kyselin mají v léčbě DLP/HLP omezené místo, zejména u pediatrických pacientů nebo osob s intolerancí ostatních hypolipidemik. Kyselina nikotinová byla opětovně stažena z trhu pro nepřesvědčivé výsledky recentních studií stran KV morbidity a mortality. Pokud není léčba statiny účinná, lze sáhnout po kombinaci s ezetimibem nebo dalšími dostupnými hypolipidemiky. Kombinace statinů s fenofibrátem je bezpečná stran možných nežádoucích účinků a je již k dispozici i fixní kombinace simvastatinu s fenofibrátem.

Vývoj nových léků

Ve světle poznatků o léčbě hypercholesterolemie statiny s mottem „čím níže, tím lépe“ a nedosahování cílových hodnot u mnoha nemocných začaly být vyvíjeny nové léky. Vynořují se ale otázky týkající se dlouhodobé bezpečnosti velmi nízkých hladin LDL-cholesterolu. Studie IMPROVEIT dokázala, že i snížení LDL-cholesterolu (pomocí kombinace simvastatinu s ezetimibem) na hodnoty 1,3 mmol/l je bezpečné a znamená další snížení KV rizika. U těžkých forem HLP/DLP, zejména u homozygotních forem familiární hypercholesterolemie, je možné již od 5 let věku indikovat LDL aferézu. Je prokázáno, že včasná léčba oddaluje manifestaci ICHS.
Pacienti s těžkými formami HLP/ DLP nebo ti, kteří nedosahují cílových hodnot LDL-cholesterolu a např. při intoleranci maxilmálních dávek statinů, mají na dosah novou a velmi účinnou farmakologickou léčbu. Lomitapid je mikrozomální triglyceridový transportní proteinový (MTP) inhibitor a je již dostupný v ČR. Mipomersen je antisense oligonukleotid, schválen je zatím jen zatím jen FDA. Velmi zajímavou a slibnou lékovou skupinou jsou inhibitory PCSK-9 (inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin-9, kdy evolocumab je již schválen Evropskou komisí a měl by být tedy brzy dostupný). Při léčbě inhibitory PCSK9 lze dosáhnout hodnot LDL-cholesterolu nižších než 0,5 mmol/l, jelikož snižují jeho hladinu o 40–65 %. Probíhají klinické studie zjišťující dlouhodobý prospěch, ale i bezpečnost těchto léků a dosud bylo zaznamenáno minimum nežádoucích účinků. Je sice nutné je aplikovat podkožní injekcí, nicméně pouze 1x za 2 týdny nebo i 1x za měsíc. Inhibitory CETP (cholesterol ester transfer proteinu) zvyšující hladinu protektivního HDL-cholesterolu zatím v klinických studiích přinesly neutrální, nebo dokonce záporné výsledky stran snížení KV morbidity a mortality. Pro prospěch stran KV morbidity a mortality díky snížení LDL-cholesterolu při užívání funkčních potravin s obsahem rostlinných sterolů a stanolů nejsou data z klinických studií. Evropská společnost pro aterosklerózu doporučuje jejich spotřebu osobám v nízkém a středním KV riziku, které neprofitují z farmakoterapie, jako doplněk potravy osobám ve vysokém nebo velmi vysokém KV riziku nedosahujícím cílové hodnoty LDL-cholesterolu hypolipidemiky a osobám s familiární hypercholesterolemií starším 6 let. Genové terapie se možná dočkáme ve vzdálenější budoucnosti.

Závěrem

V léčbě HLP/DLP je klíčové stanovení celkového KV rizika a vnímání hodnot lipidogramu v kontextu celku. Spolu s narůstajícími poznatky o prospěšnosti stále nižších cílových hodnot LDL-cholesterolu dostáváme k dispozici i nová a velmi účinná hypolipidemika. Základem léčby HLP/DLP nicméně stále zůstávají režimová opatření.

O autorovi| MUDr. Barbora Nussbaumerová, Ph. D., Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN Plzeň

Současný pohled na cholesterol a laboratorní hodnoty
Ohodnoťte tento článek!