Syfilis u pacientů s HIV infekcí

Článek se zabývá problematikou onemocnění syfilis se zaměřením na neurologické formy u pacientů s HIV infekcí.

Kromě definice nozologických jednotek syfilis a HIV infekce a uvedení základních dostupných aktuálních epidemiologických údajů o obou chorob s upozorněním na rostoucí incidenci obou diagnóz jsou nastíněna specifika výše uvedené koinfekce se snahou zdůraznit určitou nejednotnost anglosaské a české terminologie a klasifikace neurosyfilis. Diagnostické a terapeutické postupy jsou v tomto případě také předmětem diskuse, na závěr je prezentován výstup aplikovaných vyšetřovacích a léčebných postupů na souboru pacientů s koinfekcí syfilis a HIV infekcí hospitalizovaných na Klinice infekčních, tropických a parazitárních nemocí Nemocnice Na Bulovce v letech 2013-2014.

Definice

Syfilis (lues, příjice) je sexuálně přenosné systémové onemocnění známé odnepaměti. Historie nemoci sahá do hluboké minulosti, hlavní vlna epidemického šíření nemoci v Evropě je datována na konec 15. století, tedy na období rozvolněnosti mravů a zámořských objevů Kryštofa Kolumba, což jsou hlavní dva faktory, jež ovlivnily rozšíření syfilis. Původce nemoci – fakultativně anaerobní spirocheta Treponema pallidum – byl objeven a popsán německým zoologem Fritzem Schaudinnem a německým dermatologem Erichem Hoffmannem v roce 1905 pod původním názvem Spirochaeta pallida. První sérologický test byl objeven v roce 1906 – jedná se o Bordetovu-Wassermannovu reakci (reakce kardiolipinu s nespecifickými antifosfolipidovými protilátkami). V roce 1909 byl objeven Erlichem a Hatou salvarsan (derivát arsenu), chemoterapeutikum účinné v léčbě syfilis. V roce 1913 prokázal japonský vědec Hideyo Noguchi přítomnost agens v mozku pacienta s progresivní paralýzou.
Inkubační doba nemoci se pohybuje mezi 3 a 90 dny, s mediánem 21 dní.

Klinické formy syfilis

Rozlišujeme dvě základní formy nemoci, a to vrozenou syfilis, která vzniká transplacentárním přenosem od 5. měsíce gravidity (a to ve formě fetální infekce, syphilis congenita recens či syphilis congenita tarda) a získanou syfilis s dalšími podjednotkami – časná forma (primární syfilis, sekundární syfilis, časná latentní syfilis) a pozdní forma (pozdní latentní syfilis, terciární syfilis, kvarterní syfilis). Získaná syfilis se tedy vyskytuje v následujících formách: primární syfilis (projevuje se ve formě nebolestivé erodující papuly v místě inokulace, zhojení léze nastává většinou do 1-12 týdnů, častá je regionální lymfadenopatie), sekundární syfilis (navazuje po 2-8 týdnech na primární stadium, zpočátku je fáze generalizovaného makulózního exantému (roseola syphilitica), různých enantémů, ev. rozvoj alopecie, syfilitické tonzilitidy, časté jsou subfebrilie, anorexie, artralgie, únava, generalizovaná lymfadenopatie), časná latentní syfilis (jedná se o několik týdnu trvající období klinických rekurencí, občas s výskytem asymet rických exantémů), pozdní latentní syfilis (fáze bez relapsů, trvající 2-3 roky), terciární syfilis (období nastupující 3-5 let po časné fázi, charakterizované podkožními uzly, lividně zabarvenou kůží s následně vznikajícími vředy, orgánová postižení ve formě kardiologických projevů (disekující aneurysmata vzestupné aorty, stenózy ústí koronárních tepen), neurologických projevů (meningoencephalitis syphilitica chronica – léze okohybných nervů, n. trigeminus a n. facialis, ev. epileptické paroxyzmy, hemiparézy, fatické poruchy; pachymeningitis cervicalis hypertrophica – paraparézy horních končetin; endarteritis obliterans Heubneri – ischemické cévní mozkové příhody; expanzivní procesy – přítomnost gumat v mozkové tkáni), kvarterní syfilis (rozvíjí se po 10-20 letech nákazy, příkladem je dnes již vzácná jednotka tabes dorsalis či progresivní paralýza).

HIV

Infekce virem lidské imunodecifience (HIV) byla objevena v první polovině 80. let 20. století na základě neobvyklého nárůstu do té doby nezvyklých chorob (Kaposiho sarkom, pneumocystová pneumonie) mezi homosexuálně orientovanými muži a toxikomany. V roce 1981 byl stav pojmenován jako AIDS (acquired immune deficiency syndrome), odhalen byl sexuální a intravenózní přenos infekce. Roku 1983 byl týmem francouzského virologa Luca Montagniera detekován virus pojmenovaný Lymphadenopathy-associated virus (LAV), který byl roku 1984 americkým biochemikem Robertem Gallem potvrzen a přejmenován na Human T-lymphotropic virus III (HTLV III). Roku 1986 byl virus definitivě přejmenován na konečnou podobu – HIV. Montagnier a jeho kolegyně Francoise Barréová-Sinoussiová byli roku 2008 za objev HIV oceněni Nobelovou cenou. Roku 1987 byl vyvinut první lék proti HIV infekci -zidovudin (Retrovir). V polovině 90. let 20. století byla zavedena kombinovaná antiretrovirová terapie (cART, dříve HAART – highly active antiretroviral therapy) s výrazným zlepšením prognózy pacientů s HIV infekcí.
Inkubační doba nemoci je 2-8 týdnů, výjimečně déle.

Klinické formy HIV infekce

Podle CDC 1993 se u HIV infekce rozeznávají 3 stadia: A. časné období (early stage) – primoinfekce – akutní retrovirový syndrom, perzistující generalizovaná lymfadenopatie, ev. asymptomatická fáze B. střední období (intermediate stage) – malé oportunní infekce -orální nebo vulvovaginální kandidóza, leukoplakie, těžké bakteriální infekce, febrilie, průjmy, listerióza, zánětlivá onemocnění malé pánve, trombocytopenická purpura aj.
C – pozdní období (late stage) -AIDS – velké oportunní infekce – pneumocystová pneumonie, toxoplazmová encefalitida, ezofageální až plicní kandidóza, CMV retinitida, recidivující salmonelová bakteriemie, progresivní multifokální leukoencefalopatie, HIV encefalopatie, tuberkulóza, recidivující bakteriální pneumonie, Kaposiho sarkom, maligní lymfomy, invazivní karcinom děložního hrdla, waisting syndrom Podle stupně imunodeficience se dále rozlišují laboratorní kategorie: * Stadium 1 – žádný imunodeficit: CD4+ lymfocyty v periferní krvi > 500/mikrol * Stadium 2 – mírný imunodeficit: CD4+ lymfocyty: 350-499/ mikrol; – pokročilý imunodeficit: CD4+ lymfocyty: 200-349/mikrol * Stadium 3 – těžký imunodeficit: CD4+ lymfocyty < 200/mikrol nebo (< 15 %)

Epidemiologie syfilis

Podle údajů z ÚZIS incidence syfilis v ČR do roku 2010 výrazně stoupala. V roce 2010 bylo hlášeno 1022 případů, v roce 2011 již jen 737 případů, v roce 2012 případů 696, údaje z posledních dvou let nejsou ještě veřejně dostupné. Trendově se tedy zastavil nárůst výskytu nemoci a vrací se k hodnotám kolem roku 2000.
Z téměř 90 % případů syfilis jde o první záchyt nemoci v životě, podíl mužů oproti ženám je dvojnásobný, podíl cizinců ze všech hlášení syfilis tvořil do roku 2012 čtvrtinu případů. Udává se, že 25 % nových případů syfilis připadá na HIV pozitivní pacienty.

Epidemiologie HIV infekce

Výskyt infekce virem HIV zpracovává Národní referenční laboratoř pro HIV/AIDS při Státním zdravotním ústavu, která zaznamenala v roce 2012 celkem 226 nově zjištěných případů HIV-pozitivity a 29 nových onemocnění AIDS, z 85 % se jednalo o muže. Trendově nadále stoupá incidence výskytu HIV infekce, a to přibližně o čtvrtinu případů za rok, geograficky dominuje hlavní město Praha. Celkem je ke dni 31. 12. 2014 v České republice evidováno 2354 HIV pozitivních pacientů, z toho 1973 mužů a 381 žen. Z tohoto počtu již u 426 osob propuklo onemocnění AIDS, celkem zemřelo 225 osob (182 mužů, 43 žen). V roce 2014 nadále rostla incidence HIV infekce, a to především ve věkových skupinách 1519 let a 20-24 let, v absolutním počtu se jednalo o 30 lidí v těchto věkových kategoriích, oproti skupině nad 60 let, kde bylo diagnostikováno jen 9 pacientů.

Syfilis a HIV

V následující části se zaměříme na specifika syfilis (se zaměřením na neurologické formy) u HIV-pozitivních pacientů.
Koinfekce syfilis a infekce HIV je běžná, nezřídka je infekce virem HIV odhalena venerologem při záchytu syfilis. Obě infekce se navzájem potencují, pacienti se syfilis mohou být např. vnímavější k nákaze virem HIV. Syfilis může mít těžší průběh ve formě mnohočetných vředů či maligního průběhu. Další úskalí spočívají v diagnostice syfilis – pacienti mají často vysoké titry sérologických vyšetření s pomalým poklesem po léčbě do okamžiku, než je zahájena léčba HIV infekce.
Pacienti s HIV infekcí mají větší riziko rozvoje nejen maligního průběhu syfilis, ale i neurosyfilis či syfilitické uveitidy. Selhání léčby syfilis u HIV pacientů by mělo být bráno na zřetel, a to především v podobě neurologické či oční manifestace, řešením je většinou prolongovaná antibiotická terapie vhodným preparátem, pro nižší účinnost se například nedoporučují doxycyklinové preparáty.
HIV-pozitivní pacienti často vykazují abnormality ve výsledcích sérologických testů ve formě falešně pozitivních hodnot či vysokých titrů v časných fázích stadia syfilis především u neléčené HIV infekce kvůli polyklonální stimulaci B lymfocytů.
Nozologická jednotka neurosyfilis není sjednocená, diskrepance je především v anglosaské a české (německé) terminologii neurosyfilis: * česká terminologie vyhrazuje termín neurosyfilis pro terciární stadium nemoci, * anglosaská literatura je poněkud benevolentnější – neurosyfilis rozděluje podle klinického průběhu na asymptomatickou (jedná se o případy s pozitivním cytobiochemickým nálezem v mozkomíšním moku nacházené u přibližně 30 % pacientů) a symptomatickou se dvěma základními formami -meningovaskulární (rozvoj po 5-10 letech trvání nemoci) a parenchymatózní formou (rozvoj po 15-30 letech).
Patologické nálezy při vyšetření mozkomíšního moku (MM) bez klinického korelátu bývají přítomny i v primárním stadiu onemocnění syfilis, v sekundárním stadiu bývá popisována meningitis syphilitica, vyskytující se cca u 1-2 % pacientů v podobě noční cefaley. Patologie ve vyšetření MM ve smyslu proteino-cytologické asociace bez klinického korelátu bývá přítomna až z 8-40 %.

Diagnostika neurosyfilis u HIV+ pacientů

Jak již bylo zmíněno, patologie v cytobiochemickém vyšetření MM může být přítomna prakticky v jakémkoli stadiu syfilis, a to bez ohledu na to, zda se jedná o pacienty HIV-negativní či pozitivní. Vzhledem ke skutečnosti, že sérologie u HIV-pozitivních pacientů vykazuje diskrepance ve smyslu falešné pozitivity sérologických testů či vyšších titrů protilátek, je více než jindy nutné zohledňovat klinické symptomy a další kritéria. V případě neurologických příznaků, očních příznaků nebo titru testů RPR či VDRL ⇒ 1:32, případně počtu CD4+ lymfocytů ⇐ 350 buněk na mikrolitr je v našich podmínkách indikováno vyšetření mozkomíšního moku. HIV-pozitivní pacienti vykazují určité abnormity v MM za fyziologických podmínek – častá bývá mírná pleocytóza s počtem elementů > 5 buněk na mm3, pro diagnózu neurosyfilis bývá proto jako mezní užívána hodnota více než 20 elementů na mm3.
Pacienti s podezřením na neurosyfilis by měli dále absolvovat neurologické a oční vyšetření.

Terapie neurosyfilis u HIV+ pacientů

Podle doporučení Centers for Disease Control and Prevention z roku 2010 jsou pacienti s neurosyfilis bez ohledu na HIV-pozitivitu indikováni k terapii benzylpenicilinem G (krystalický penicilin) v dávce 3-4 mil. IU po 4 hodinách na 10-14 dní, variantou u spolupracujících pacientů je prokain benzylpenicilin G v dávce 2,4 mil. IU intramuskulárně na 10 dní v kombinaci s Probenecidem 500 mg po 6 hodinách (pro dvojnásobné zvýšení plasmatické hladiny penicilinu). V případě alergie na penicilinová antibiotika jsou doporučována cefalosporinová antibiotika III. generace – ceftriaxon v dávce 2 g na den na dobu 10-14 dní, ev. doxycyklin v dávce 100 mg per os na den po dobu 28 dní.
U HIV-pozitivních pacientů, u nichž je prokázána intratekální syntéza protilátek proti Treponema pallidum pomocí ITPA indexu, se v našich podmínkách dodržuje léčebné schéma benzylpenicilin G v dávce 5 mil. IU po 6 hodinách po dobu 21 dní, následně zakončené čtyřmi aplikacemi benzathin benzylpenicilinem v dávce 3 mil. IU intramuskulárně každých 7 dní.
Diskutuje se o vlivu antiretrovirotik na prognózu syfilis. Určité studie naznačují, že použití antiretrovirotik v časné fázi syfilis zamezí rozvoji neurologických komplikací, jejichž výskyt je u pacientů s HIV infekcí vyšší než u ostatních pacientů.
Další otázkou zůstává sledování pacientů po léčbě. Doporučuje se sérologické sledování (test RPR a VDRL) 3, 6, 9, 12 a 24 měsíců po ukončení terapie penicilinem z důvodu možného rizika selhání léčby. Selhání léčby je definováno neklesajícím titrem testů po 6 a 12 měsících a mělo by být indikací ke kontrolnímu vyšetření MM a přeléčení pacienta.

Závěr

Cílem sdělení je upozornit na specifika interpretace diagnostických, klinických a terapeutických kritérií u pacientů s HIV infekcí. V případě neurosyfilis existuje nejednotnost v terminologii i diagnostických a terapeutických postupech, upřesněno by mělo být i laboratorní sledování po ukončené léčbě. Situace je komplikována nevelkým počtem pacientů s koinfekcí HIV nákazy a syfilis a tím pádem omezenými zkušenostmi. V neposlední řadě hraje roli i omezená spolupráce pacientů s navrženými vyšetřovacími a léčebnými postupy (např. odmítnutí lumbální punkce v případě absence subjektivních obtíží pacientů apod.).
Z údajů námi zpracovaného souboru 70 pacientů hospitalizovaných na Klinice infekčních, parazitárních a tropických nemocí 1., 2. a 3. LF UK a Nemocnice Na Bulovce v uvedeném období vyplývá, že u 21 % pacientů s koinfekcí HIV a syfilis byla diagnostikována a řádně přeléčena asymptomatická neurosyfilis díky vyšetření MM, které bylo indikováno podle sérologických kritérií i při absenci klinických obtíží. Tito pacienti byli tedy řádně diagnostikováni a léčeni na základě aplikace výše zmiňovaných doporučených diagnostických kritérií a bylo tak minimalizováno riziko rozvoje komplikací neléčené neurosyfilis.
Diagnostika neurosyfilis nadále zůstává svízelná a spočívá nejen v průkazu neuroinfekce (pleocytóza v MM), ale i v detekci specifických antisyfilitických protilátek v MM, definitivním potvrzením diagnózy je průkaz intratekální syntézy protilátek. Určitou výhodou zůstává centralizace těchto pacientů na sedmi pracovištích na území České republiky a tudíž dobrá možnost statistického zpracování a dalšího sledování pacientů k posouzení dalšího vývoje onemocnění. Vzhledem k nepříznivému trendu nárůstu počtu pacientů s HIV infekcí a syfilis je nutno na nozologickou jednotku neurosyfilis nutno pomýšlet napříč několika interními obory, zahrnujícími nejen infektologii, ale i neurologii, dermatovenerologii, z chirurgických oborů především oftalmologii a otorinolaryngologii.
Seznam zkratek: AIDS – Acquired Immune Deficiency Syndrom, cART – combined Antiretroviral Therapy, CD 4 – Cluster of Differentiation 4, CDC – Centers for Disease Control and Prevention, CMV – Cytomegalovirus, FTA ABS IgG – Fluorescent Treponema Antibodies Immunoglobulin G, HIV – Human Immunodeficiency Virus, ITPA – Intrathecal Treponema pallidum Antibody Index, MM – mozkomíšní mok, RPR – Rapid Plasma Reagin, ÚZIS – Ústav zdravotnických informací a statistiky, VDRL – Venereal Disease Research Laboratory

O autorovi| MUDr. Lukáš Fleischhans, Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce

Virus lidské imunodeficience (HIV)
Treponema pallidum

Ohodnoťte tento článek!