Klíčová slova
tuberkulóza * diagnostika * léčba * rezistence * prevence
Epidemiologie tuberkulózy
Tuberkulóza je závažné infekční onemocnění postihující populaci celého světa. Tbc je v posledních letech v popředí zájmu Světové zdravotnické organizace (SZO) a údaje o incidenci, prevalenci a mortalitě tohoto onemocnění ve světě se dlouhodobě nemění. Třetina lidstva -přibližně 1,7 miliardy osob - je Tbc infikována. Přibližně u 10 % z nich pak dochází k rozvoji onemocnění. I v dnešní době celosvětově ročně onemocní Tbc kolem 8 miliónů osob a více než 2 milióny lidí na toto onemocnění umírají.
Počet pacientů současně infikovaných Tbc a HIV je odhadován na 4,5 miliónu. Doposud se v žádné zemi nepodařilo Tbc eradikovat - tj. snížit výskyt nových onemocnění na méně než 1 případ/1 000 000 obyvatel. Z těchto závažných epidemiologických důvodů je Tbc Světovou zdravotnickou organizací (SZO) označena jako „globální ohrožení“.(1) V České republice (ČR) je situace v počtu nově hlášených případů a recidiv Tbc v posledních letech příznivá a má pozvolna klesající trend. Ročně je hlášeno kolem 1000 nových případů a recidiv Tbc. Cizinci představují 15 % těchto nemocných a pocházejí především z Ukrajiny, Slovenska, Vietnamu, Číny a Mongolska. ČR se řadí k zemím s příznivou situací Tbc.
Z tohoto počtu je Tbc dýchacího ústrojí zjištěna u 83 % nemocných a 17 % tvoří mimoplicní formy. Zde bývá nejčastěji postižena pleura, mízní uzliny, kosti, klouby, kůže, urogenitální trakt. Mimoplicní Tbc se často vyskytuje u osob s poruchou imunitního systému. Nejzávažnějších zdrojů Tbc infekce s již mikroskopickým průkazem tuberkulózních bacilů byla hlášena téměř jedna třetina ze všech nově hlášených případů. Na rozdíl od tohoto relativně příznivého vývoje dochází v incidenci Tbc k nárůstu zastoupení cizinců především ze zemí východní Evropy a Asie.
Etiologie onemocnění
Etiologickým vyvolavatelem Tbc je Mycobacterium tuberculosis komplex (M. tbc) z rodu Mycobacterium, které identifikoval v r. 1882 Robert Koch. Do komplexu mykobaktérií, které mohou vyvolat Tbc, patří M. tuberculosis - nejčastější původce choroby, M. bovis, M. africanum. Jde o patogenní druhy mykobaktérií, které jsou přenosné mezi lidmi. Šíří se především kapénkovým přenosem, mají dlouhou generační dobu a jsou schopny v lidském organismu přežívat v dormantním - spícím - stavu po řadu let. Mykobaktéria představují metabolicky heterogenní populaci, která vyžaduje specifický terapeutický přístup.
Jako primární tuberkulóza je označováno stadium, kdy dochází k prvotnímu vniknutí M. tbc do organismu. Po 6 týdnech dochází k projevům buňkami zprostředkované alergie oddáleného typu - IV. typ reakce. Toto stadium se projeví pozitivním kožním tuberkulinovým testem (Mantoux reakce) a může zůstat klinicky němé. Postprimární tuberkulóza se může projevit za zvláštních okolností. Ke vzplanutí onemocnění může dojít tzv. endogenní reaktivací subklinické infekce za nepříznivých podmínek, kterými jsou vysoký věk, alkoholismus, oslabení imunitního stavu léčbou, zářením, jinými chorobami, špatnými životními a sociálními podmínkami.
Z toho vyplývá, že závažným rizikovým faktorem je dlouhodobé imunokompromitující onemocnění, stresující situace, špatné či slabé sociální zázemí, drogová závislost apod. Méně častou formou nákazy je tzv. exogenní superinfekce, kdy dojde k masivní expozici M. tbc s následným vyvoláním onemocnění. Z tohoto pohledu jsou v největším riziku osoby v blízkém a dlouhodobém kontaktu k nemocné osobě. Tbc onemocnění může postihnout kterýkoliv orgán či tkáň.(2)
Diagnostika
Stanovení diagnózy se opírá o komplexní zhodnocení rentgenového nálezu, klinického obrazu a bakteriologického, případně histologického vyšetření a nepřímé diagnostické metody. Rentgenový obraz Tbc je rozmanitý. Obvykle dochází k rozvoji infiltrátu v horních plicních lalocích, následně může kazeifikací a kolikvací dosTtujít k rozpadu plicní tkáně se vznikem typické kaverny - Obr. Pokud dojde k rozsevu mykobakteriální tuberkulózní nálože hematogenní cestou, projeví se onemocnění miliárním rozsevem s drobnouzlíkovými lézemi.
V klinickém nálezu chybí patognomické příznaky. Přesto je pro toto onemocnění charakteristické dlouhodobé neprospívání doprovázené subfebriliemi, protrahovaným kašlem, nočním pocením, bolestí na hrudi, občas i hemoptýzou. V některých případech dochází k rychlému a výraznému váhovému úbytku. Zlatým standardem v diagnostice Tbc je bakteriální vyšetření. Nejjednodušší je opakované vyšetření ranního sputa.
Provádí se jednak mikroskopicky s cílem prokázat přítomnost acidorezistentních tyček, jednak kultivačně nárůstem bakteriální kultury. Pro M. tuberculosis je typický velmi pomalý růst a konečný odečet výsledku kultivace se provádí za 7 týdnů. Pro úplnou a správnou diagnózu Tbc je nutná ještě identifikace mykobakteriálního kmene a následně i stanovení citlivosti kmene na základní antituberkulotika 1. řady. K rychlému průkazu M. tuberculosis se stále více užívají vysoce citlivé molekulárněgenetické metody založené na průkazu nukleových kyselin, kdy je identifikace možná během několika hodin.
Obdobně diagnosticky přínosné je histologické ověření onemocnění s průkazem specifického granulomatózního procesu s buňkami Langhansova typu a kazeózní nekrózou. V těchto případech je nutné odeslat resekovanou tkáň též k bakteriologickému vyšetření a průkazu M. tuberculosis.(2) Mezi nepřímé diagnostické testy Tbc patří tuberkulinový kožní test nazývaný též jako test podle Mantoux. Jeho princip spočívá v intradermálním vpichu čištěného proteinového derivátu z tuberkulózních bacilů. Obvykle se aplikují 2 jednotky tuberkulinu na dorzální stranu předloktí a za 72 hodin se provádí odečet indurace. Za pozitivní hodnotu je považován průměr 5 mm a více.
S vyšším věkem či s imunodeficitním stavem organismu se tuberkulinový kožní test může stát negativním i v případě tuberkulózního onemocnění. QuantiFERON-TB Gold (QFT-TB Gold) je nepřímý test pro diagnostiku infekce i onemocnění M. tuberculosis, pro diagnostiku latentní a aktivní tuberkulózy. Je založen na principu reakce lymfocytů jedince inřkovaného M. tuberculosis po stimulaci specifickými mykobakteriálními antigeny ESAT-6,CFP-10,TB7.7 secernovat cytokin interferon- (IFN- ). Jeho detekce a následná kvantiřkace je pak základem tohoto testu. Tyto antigeny nejsou obsaženy v mykobaktériích užívaných pro výrobu vakcíny BCG a nejsou obsaženy ani ve většině kmenů netuberkulózních mykobaktérií.
Lze je prokázat pouze u kmenů M. kansasii, M. szulgai a M. marinum. Jeho nespornou výhodou v porovnání s tuberkulinovým kožním testem, který je užíván více než 100 let, je vyšší senzitivita a specificita při správném provedení a interpretaci testu. Tuberkulinový test nerozliší mezi aktuální a prodělanou infekcí, pozitivita může být ovlivněna vakcinací, kontaktem s netuberkulózními mykobaktériemi, technikou intradermální aplikace a subjektivní interpretací výsledků.(3) Pozitivní výsledek testu QFT-TB Gold nelze považovat za jediné a rozhodující kritérium pro diagnostiku Tbc. Nerozliší aktivní a latentní infekci. Jedná se o citlivý pomocný prostředek ke stanovení diagnózy Tbc, další diagnostická kritéria jsou ale nezbytná.
Léčba
Léčba Tbc je postavena na principech kombinované, jednorázové, plně kontrolované dvoufázové léčby antituberkulotiky (AT). Právě plně kontrolované léčebné režimy označované DOTS (Directly Observed Treatment Short-Course) jsou hodnoceny jako nejúčinnější. Tyto základní principy léčby vycházejí ze znalosti o metabolicky heterogenní populaci mykobaktérií a jejich odlišné růstové aktivitě. Již řadu let je pro léčbu Tbc k dispozici pouze 5 účinných preparátů s antituberkulózním efektem. Jedná se o AT tzv. 1. řady. Mezi tyto přípravky patří baktericidně působící izoniazid, rifampicin, pyrazinamid, streptomycin a bakteriostatický etambutol.
Léčba je rozdělena na fázi úvodní a pokračovací. V první fázi je podávána tří-, čtyřaž pětikombinace léků podle kategorie onemocnění a trvá 2 až 3 měsíce. Během ní dochází k likvidaci značné části mykobakteriální populace. Nejčastěji probíhá za hospitalizace, kdy je pacient postupně debacilizován a pro své okolí se stává neinfekčním. Ve druhé fázi pokračovací dostává pacient 2 až 3 AT preparáty a léčba trvá 4 až 5 měsíců. Probíhá zpravidla již ambulantně a jejím cílem je usmrcení zbývajících mykobaktérií a sterilizace tuberkulózních lézí. Všechny léky se podávají vždy v jedné denní dávce a za důsledné kontroly zdravotnického personálu.
Všechna tato doporučení mají za úkol zabránit neefektivní terapii a vytvoření podmínek pro pomnožení rezistentních mykobakteriálních kmenů.(2) Tato dlouhodobá, několik měsíců trvající kombinační léčba má samozřejmě i své nežádoucí účinky. Nejzávažnější je hepatotoxicita izoniazidu a rifampicinu. Mezi další účinky patří u streptomycinu nefrotoxicita a ototoxicita charakterizovaná často poruchou sluchu a závratěmi. U etambutolu může dojít k neuritidě n. optici. Projevy hyperurikémie a hepatotoxicity lze očekávat u pyrazinamidu. Terapie Tbc se řídí podle léčebných režimů uvedených u jednotlivých tzv. kategorií onemocnění shrnutých v Tab.
Tuberkulóza a rezistence
Vzhledem k tomu, že AT léčba je časově i zdravotně náročná, má řadu úskalí při zajištění plně kontrolované aplikace léků, výskytu nežádoucích účinků, občasné nespolupráci pacientů. Jestliže nejsou dodržena doporučení týkající se léčebného režimu a délky léčby, vzniká riziko pomnožení rezistentních mutant. Tento stav se nazývá získaná rezistence. Pokud se tímto kmenem infikuje a onemocní osoba, která dříve nikdy nebyla pro Tbc léčena, označuje se tato situace jako rezistence primární.
Když je kmen M. tuberculosis rezistentní jen na jeden preparát AT, jde o monorezistenci, pokud je kmen rezistentní na 2 a více AT vyjma izoniazidu a rifampicinu, hovoříme o polyrezistenci. Tbc s rezistencí na 2 nejúčinnější AT přípravky - izoniazid a rifampicin - se nazývá multirezistentní.(4) Alarmujícím momentem se stává rozšiřující se rezistence na antituberkulotika (AT) 1. a 2. řady. Proto je kromě mikroskopického a kultivačního vyšetření nutností a základním laboratorním požadavkem identiřkace M. tuberculosis s provedením testů citlivosti na základní AT.
Příčin vzniku rezistence kmene je celá řada. Jednu skupinu tvoří tzv. „man made“ příčiny, mezi které patří neadekvátní léčebný režim a dávky AT, nekontrolovaná léčba, intolerance preparátů, přerušovaná a předčasně ukončená AT terapie při špatné spolupráci pacienta. Důsledkem těchto okolností pak vlastní rezistence mykobaktérií vzniká genetickou mutací a následným pomnožením těchto rezistentních mutant. Takto dochází k získané/sekundární rezistenci.
Pokud se pacient infikuje tímto kmenem, aniž by se kdykoliv dříve pro Tbc léčil po dobu delší než 1 měsíc, jedná se o iniciální/primární rezistenci.(5) Vznik rezistence se datuje do r. 1943, kdy byl do léčby Tbc zaveden s velkým nadšením streptomycin; po 2 měsících však dochází k rozčarování při poklesu terapeutické účinnosti právě vznikem rezistence kmene. Výskyt multirezistentní Tbc (MDR-TB) je zaznamenán v r. 1970 po zavedení rifampicinu do léčebného režimu. Mezi státy s vysokou incidencí a prevalencí MDR-TB se řadí především bývalé země SSSR a asijské státy. Předpokládá se, že počet pacientů s MDR-TB ve světě dosáhl jednoho miliónu.(6)
V r. 2006 byl zaznamenán další výskyt mimořádně závažné a rozsáhlé rezistence, která dostala označení XDR-TB - extenzívní léková rezistence. Podle poslední verze SZO z října 2006 je dnes XDR-TB označena jako onemocnění, kdy vyvolavatel M. tuberculosis je kromě multirezistence na izoniazid a rifampicin necitlivý na jakékoliv fluorochinolonové antibiotikum a současně minimálně na jedno ze tří parenterálních antibiotik - kapreomycin, kanamycin a amikacin. Jde vlastně o ještě více terapeuticky a epidemiologicky komplikovanější formu MDR-TB, kdy se léčebné možnosti stávají velmi omezenými. Udává se, že XDR-TB tvoří 4-19 % všech onemocnění MDR-TB.
V kombinaci s HIV/ AIDS se jedná o smrtelné onemocnění a podle zprávy z Jižní Afriky je medián přežití jeden měsíc.(7) Tato nová a alarmující situace klade podle doporučení SZO důraz na optimální strategii léčby Tbc, správné používání léčebných režimů, zkušenosti s používáním AT druhé řady a zajištění přímo kontrolované léčby nejlépe po celou dobu terapie. Pro volbu léčebných režimů u rezistentních pacientů s použitím AT druhé řady jsou 2 možnosti. Lze použít standardní doporučené režimy, kdy všichni pacienti v dané kategorii dostávají stejnou léčebnou kombinaci.
Jako druhou variantu lze aplikovat individuálně sestavené režimy podle výsledků zachované citlivosti kmene na AT pro konkrétního pacienta. Jde o náročnější způsob léčby, ale pro pacienta výhodnější, protože je zaručena tolerance a úplná citlivost podávané kombinace. Z antituberkulotických preparátů 2. řady lze pro léčbu rezistentních forem považovat za prioritní fluorochinolony, amikacin, kanamycin, kapreomycin, ethionamid, prothionamid, cykloserin a kyselinu paraaminosalicylovou. Na tyto preparáty je třeba provádět testy citlivosti.
Je doporučováno používat minimálně 4 léky se zjištěnou citlivostí. Iniciální fáze léčby včetně parenterální aplikace antibiotik je doporučena po dobu 6 měsíců, z toho je lze po prvních 3 měsících podávat intermitentně. Celková doporučená doba se nezměnila a měla by trvat minimálně 18 měsíců po dosažení bakteriologické konverze sputa, u rozsáhlých nálezů až 24 měsíců. Je třeba si uvědomit, že zjištěný stav rezistence M. tuberculosis odpovídá bakteriologické populaci v době odběru materiálu. Při trvalé pozitivitě sputa během prvních měsíců léčby či při opakovaném zjištění po období kultivační negativity je třeba opakováním testů vyloučit, že nedošlo k dalšímu rozšíření rezistence na ostatní preparáty.(5)
V ČR se incidence MDR-TB dlouhodobě nemění. Představuje 2 % z celkového počtu tuberkulózních onemocnění a jedná se o 20 pacientů ročně. S ohledem na celkovou situaci Tbc ve světě je i v této skupině multirezistentních pacientů vyšší zastoupení cizinců z výše zmíněných zemí, kteří tvoří přibližně jednu třetinu souboru.(8) Tak, jak se rozšiřuje spektrum rezistentních AT 2. řady, lze předpokládat, že při provádění detailních testů rozšířené citlivosti na výše uvedené preparáty druhé řady dojde ke zjištění XDR-TB i v našich podmínkách.
Chemoprofylaxe
U osob inřkovaných M. tbc je riziko rozvoje onemocnění přibližně 10%. Za určitých okolností toto riziko stoupá a chemoprofylaxe má za úkol nebezpečí snížit. Podává se izoniazid v dávce 5 mg/kg denně po dobu 6-9 měsíců v těchto situacích: - u osob při prokázaném úzkém kontaktu s plicní Tbc (nejčastěji se jedná o rodinné kontakty), - u pacientů s pozitivním kožním tuberkulinovým testem a rizikem exacerbace onemocnění (při dlouhodobé imunosupresi, dialýze, maligním onemocnění s onkologickou léčbou, HIV infekci).
Prevence Tbc
K očkování proti Tbc se v současnosti užívá živá vakcína z bakteriálního kmene Mycobacterium bovis. Tato vakcína nezajišťuje 100% ochranu proti onemocnění, ale zabraňuje rozvoji život ohrožujícím generalizovaným formám - především miliární Tbc a bacilární Tbc meningitidě. Tato živá vakcína si ponechává zbytkovou virulenci, která bývá příčinou různých vedlejších reakcí. Mezi nejzávažnější patří komplikace kostní a kloubní, které se vyskytují u dětí očkovaných v novorozeneckém období.
Pokud se u dítěte ve věku 11 let zjistí negativní tuberkulinový kožní test, provádí se v ČR revakcinace. Sekundární účinná prevence Tbc spočívá na 2 hlavních bodech. Jako epidemiologicky nejzávažnější zdroje TB infekce jsou označováni ti pacienti, kteří vylučují tuberkulózní bacily ve sputu v takovém množství, že jsou již zjistitelné při mikroskopickém vyšetření. Jedná se o důležitou cílovou skupinu osob a tito nemocní představují závažné infekční zdroje Tbc a jejich onemocnění je označováno jako „otevřená forma tuberkulózy“.
Aby mohlo dojít ke snížení rizika tuberkulózní infekce v ČR, je třeba se zaměřit na vyhledávání nepoznaných a neléčených zdrojů Tbc, které jsou pro své okolí značně rizikové. Jde o rychlé, spolehlivé a kvalitní stanovení diagnózy vycházející ze znalosti klinického, rentgenového a laboratorního nálezu. Zde má nezastupitelné místo akreditované laboratorní zázemí využívající mimo jiné kvalitní molekulárně genetické diagnostické testy. Druhým bodem je pak účinná AT léčba podle doporučení SZO. Jedině tímto způsobem lze pacienta vyléčit a také zabránit šíření infekčního onemocnění v populaci.
Tento postup je zakotven v Zákonu o ochraně veřejného zdraví a ve vyhlášce Ministerstva zdravotnictví ČR. Tbc patří mezi infekční onemocnění, při nichž se nařizuje izolace na lůžkových odděleních nemocnic a léčení je povinné. Tbc a MDR-TB je závažný epidemiologický celosvětový problém, který s otevřením hranic a celkovou globalizací populace představuje značné riziko. Česká republika reprezentuje „pojítko - přechod“ mezi východní a západní Evropou. Včasná detekce, analýza a adekvátní léčebné zajištění všech legálních a ilegálních osob a zdrojů Tbc výrazně napomůže snížení dalšího šíření této choroby.
Dispenzarizace
U pacienta se zjištěným tuberkulózním onemocněním je třeba podat povinné hlášení. Osoby, které byly v blízkém a častém kontaktu s osobou s bakteriologicky ověřenou Tbc, jsou vyšetřeny jako tzv. kontakty. Provádí se u nich opakovaně skiagrafické a bakteriologické vyšetření a tuberkulinový kožní test. Jedná se o rizikovou skupinu osob; jejich dispenzarizace trvá rok od posledního nálezu mykobaktérií u nemocného, s nímž byly v kontaktu. Pacienti s plicní i mimoplicní formou Tbc jsou po dobu medikamentózní terapie a 6 měsíců po jejím ukončení vedeni ve skupině aktivní Tbc.
V pravidelných intervalech je vyšetřováno sputum či jiný biologický materiál. Pak jsou převedeni do skupiny inaktivní Tbc, kde jsou sledováni po dobu 3 let. I zde probíhá bakteriologické vyšetření vždy po půl roce. Rentgenové vyšetření se provádí 1krát ročně a pak vždy, když to vyžaduje aktuální klinický stav. Po této době mohou být z dalšího sledování vyřazeni. Pokud jsou však u nich přítomny rizikové faktory typické pro Tbc, jsou převedeni do rizikové skupiny. Zde jsou minimálně 1krát ročně vyšetřeni po dobu 5 let, případně i déle.(9)
Závěr
I když žijeme v 21. století, nepodařilo se dosud Tbc eradikovat a další generace se budou s touto nemocí setkávat. Abychom ji mohli nadále relativně úspěšně léčit, je třeba respektovat výše uvedená doporučení a terapeutické postupy. Tak, jak se rozšiřuje spektrum rezistentních AT 2. řady, lze předpokládat, že při provádění detailních testů rozšířené citlivosti na výše uvedené preparáty druhé řady dojde ke zjištění XDR-TB i v našich podmínkách. Jednotka pro MDR-TB se spádem pro celou ČR je na tuto situaci připravena vybudováním a otevřením tohoto pracoviště na Pneumologické klinice 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice, které splňuje nejvyšší hygienická a technologická kritéria pro izolaci a léčbu těchto pacientů.
MUDr. Václava Bártů Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Fakultní Thomayerova nemocnice, Pneumologická klinika e-mail: vaclava.bartu@ftn.cz
Literatura
1. FALZON, D., INFUSO, A., BELGHITI, F. In the European Union,TB patiens from the former Soviet countries have a high risk of multidrug resistence. Int J Tuberc Lung Dis, 2006, 10, p. 954-958.
2. World Health Organization (2004). Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes, 3rd ed, Geneva, : WHO, Publication of WHO/CDS/TB/ 2003.313.
3. BROCK, I., WELDINGH, K., LILLEBAEK, T., et al. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170, p. 65-69.
4. BÁRTŇ, V. Tuberkulóza a její rezistentní formy. Interní medicína pro praxi, 2007, 9, s. 372-373.
5. World Health Organization (2006). Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva : WHO, Publication of WHO/HTM/ 2006,361.
6. MIGLIORI, GB., HOPEWELL, PC., BLASI, F., et al. Improving the TB case management: the International standards for tuberculosis care. Eur Respir J, 2007, 29, p. 423-427.
7. KAPP, C. XDR tuberculosis spreads across South Africa. Lancet, 2007, 369, p. 729.
8. BARTU, V. Multidrug-resistant tuberculosis in the Czech Republic: strategy and therapeutic outcomes. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2007, 26, p. 603-605.
9. KOS, S. Tuberkulóza dýchacího ústrojí. Postgraduální medicína, 2006, 8, s. 639-642.