Využití alirokumabu v klinické praxi

Na sympoziu společnosti Sanofi, které se konalo 23. září v rámci XXIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Brně, přednesli prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., a prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc., příspěvky k využití alirokumabu u pacienta s familiární hypercholesterolemií a u pacienta ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku.

Familiární hypercholesterolemie (FH) je geneticky podmíněné onemocnění, způsobené nejčastěji mutací genu pro LDL-receptor nebo genu pro apolipoprotein B. Laboratorně je charakterizováno velmi vysokým LDL-cholesterolem, bez léčby většinou mezi 6 a 10 mmol/l. „Z klinického hlediska dochází k rychlému rozvoji aterosklerózy, která se manifestuje nejčastěji jako předčasná ischemická choroba srdeční, někdy již ve věku kolem 40 let. V České republice je 20 až 40 tisíc pacientů s familiární hypercholesterolemií. Onemocnění je většinou asymptomatické, pacienti nemívají žádné potíže. Prvním příznakem tak bývá akutní koronární syndrom, někdy však i náhlá koronární smrt, bez jakéhokoli předchozího varování,“ uvedl profesor Soška.

Kardiovaskulární riziko pacienta s FH

„Pacient s FH, u kterého bylo toto onemocnění diagnostikováno ve věku do 40 let a který nemá žádné jiné rizikové faktory, spadá do kategorie vysokého rizika. Nemocný, u kterého byla FH diagnostikována a léčena až ve věku vyšším než 40 let, spadá do kategorie velmi vysokého rizika, tedy jako pacient v sekundární prevenci ICHS. Je to proto, že pacienti s FH jsou vystaveni velmi vysoké hladině LDL-cholesterolu již od narození. Cílové hodnoty LDL-cholesterolu: pacient ve vysokém riziku má cílový LDL-cholesterol nižší než 2,5 mmol/l, pacient ve velmi vysokém riziku nižší než 1,8 mmol/l,“ pokračoval odborník.

Léčba

U těchto nemocných by se tedy podle prof. Vladimíra Sošky měl snížit LDL-cholesterol o 70 až 80 % výchozí hodnoty. „To je ovšem v běžné klinické praxi většinou nedosažitelný cíl. Snažíme se tedy alespoň o pokles o 50 procent vůči výchozí hodnotě. Pacienti by měli užívat maximální dávky těch nejúčinnějších statinů, popřípadě v kombinaci s ezetimibem. Toto snížení se nám daří za předpokladu, že pacient takovou léčbu toleruje. Je však skutečností, že až 15 procent nemocných maximální dávky statinů netoleruje, takže léčba není dostatečně účinná. Léčba statiny zásadně zlepšuje prognózu pacientů s familiární hypercholesterolemií,“ řekl prof. Vladimír Soška.

Ve svém sdělení dále uvedl kazuistiku pacientky s FH, která již prodělala srdeční infarkt a jejíž otec a dva bratři zemřeli na infarkt kolem 50. roku života. Její výchozí LDL-cholesterol byl 10,9 mmol/l. „Postupným titrováním statinů v kombinaci se sekvestanty žlučových kyselin, později v kombinaci s ezetimibem, se podařilo LDL-cholesterol snižovat, při kombinaci maximální dávky rosuvastatinu s ezetimibem až na 4 mmol/l. Na této hodnotě zůstával LDL-cholesterol až do roku 2015, kdy byla pacientka v rámci klinické studie zařazena do léčby inhibitory PCSK9 – alirokumabem (Praluent). Přidáním alirokumabu v dávce 75 mg s. c. jednou za dva týdny klesl LDL-cholesterol na 1,8 mmol/l, což byl zcela zásadní obrat v léčbě. Po zvýšení dávky na 150 mg s. c. 1x za 2 týdny jsme se dostali až na hodnotu 1,5 mmol/l. Obdobné výsledky byly dosaženy i v dalších klinických studiích s inhibitory PCSK9. Vyplývá z nich, že až 80 procent pacientů s FH dosahuje cílové hodnoty LDL-cholesterolu, což doposud nebylo možné,“ zdůraznil internista.
Inhibitory PCSK9 podle Vladimíra Sošky snižují i další parametry krevních lipidů, např. lipoprotein(a), což je další krok ke snížení rizika pacientů s FH. „I z hlediska bezpečnosti je alirokumab velmi perspektivní preparát. Co se týče dopadů této léčby na mortalitu a morbiditu, jsou již k dispozici některé předběžné výsledky. Ukazuje se, že léčba alirokumabem zásadně snižuje i riziko kardiovaskulárních příhod, a to téměř o 50 procent. To odpovídá skutečnosti, že lék snižuje LDL-cholesterol až o 60 procent. Věřím, že tyto léky budou brzy k dispozici alespoň pro tuto skupinu extrémně rizikových pacientů,“ uzavřel profesor Soška.

Pacient ve velmi vysokém KV riziku

Prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc., z III. interní kliniky LF UP a Fakultní nemocnice Olomouc ve své přednášce „Pacient ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku“ uvedla, že i přes významný pokles kardiovaskulární (KV) mortality v naší republice v posledních více než 25 letech stále patříme mezi země s vysokým rizikem. „Jak vyplývá z metaanalýzy statinových studií, počet hlavních KV příhod i vaskulárních úmrtí, kterým je možné předejít, závisí na velikosti absolutního rizika a míře snížení LDL-C. Proto je pochopitelné, že nákladná léčba PCSK9 inhibitory bude omezena na pacienty ve velmi vysokém riziku, kteří nejsou schopni dosáhnout potřebného snížení LDL-C dosavadní hypolipidemickou léčbou,“ řekla Helena Vaverková.

2016 European Guidelines pro prevenci KV onemocnění v klinické praxi zařazují do kategorie velmi vysokého rizika osoby s dokumentovaným KVO. A to jak klinicky (AIM, AKS, koronární revaskularizace a jiné arteriální revaskularizační procedury, CMP nebo TIA, aneuryzma aorty a ICHDK), tak pomocí zobrazovacích metod (signifikantní plát na koronární arteriografii nebo karotickém UZ).

„Do velmi vysokého rizika jsou řazeni i diabetici s poškozením cílových orgánů (například u proteinurie) nebo s hlavními rizikovými faktory, jako je kouření, výrazná hypercholesterolemie nebo hypertenze; osoby se závažným chro nickým renálním onemocněním GF < 30 ml/min/1,73 m2 a osoby s celkovým KV rizikem podle tabulek SCORE ? 10 procent,“ pokračovala profesorka Vaverková.
Doporučené cílové hodnoty LDL-C podle nových doporučení jsou: LDL-C < 1,8 mmol/l nebo alespoň ? 50 % ˇ LDL-C při vstupní hodnotě LDL-C 1,8–3,5.

Vysvětlení k doporučení

• U pacientů s velmi vysokým rizikem na statinu s LDL-C

> 1,8 mmol/l: cílem je LDL-C nižší než 1,8 mmol/l.
• U pacientů s velmi vysokým rizikem, bez hypolipidemické léčby, s LDL-C 1,8–3,5 mmol/l: cílem je alespoň 50% snížení LDL-C.
• U pacientů s velmi vysokým rizikem, bez hypolipidemické léčby, s LDL-C vyšším než 3,5 mmol/l: cílem je LDL-C < 1,8.
Nové guidelines též umožňují zvážit u pacientů ve velmi vysokém riziku, tj. s vysokým LDL-C perzistujícím navzdory léčbě maximální tolerovanou dávkou statinu v kombinaci s ezetimibem, nebo u pacientů s intolerancí statinu nasazení PCSK9 inhibitorů (IIb).

Studie ODYSSEY

„Z rozsáhlého klinického programu studií fáze 3 ODYSSEY s PCSK9 inhibitorem alirokumabem jsem vybrala dvě studie, které názorně ukazují, čeho je možné u pacientů s velmi vysokým rizikem dosáhnout,“ pokračovala profesorka Vaverková. Do studie ODYSSEY LONG TERM bylo zařazeno celkem 2341 pacientů s vysokým rizikem KV příhod s hodnotami LDL-C ? 1,8 mmol/l, kteří byli zároveň léčeni statiny v maximálně tolerované dávce, s případnou další hypolipidemickou léčbou. Pacienti byli v poměru 2:1 náhodně zařazeni do 2 větví – buď s aplikací alirokumabu v dávce 150 mg 1x za 2 týdny v podobě subkutánní injekce, nebo placeba po dobu 78 týdnů. Primárním sledovaným parametrem účinnosti byla procentuální změna vypočítané hodnoty LDL-C do 24. týdne. Ve 24. týdnu od vstupu do studie činil rozdíl v poklesu LDL-C mezi skupinami s alirokumabem a s placebem 62 procentních bodů. Tento účinek přetrvával po celou dobu 78 týdnů. Dosažená hodnota LDL-C ve 24. týdnu byla 1,3 mmol/l ve skupině s alirokumabem a 3,1 mmol/l ve skupině s placebem. Většina pacientů na alirokumabu přidaném ke vstupní statinové ± jiné HLL dosáhla cílové hodnoty LDL-C pod 1,8 mmol/l ve 24. týdnu (79 % pacientů na alirokumabu a jen 8 % na placebu).

Hlavní ověřené KV příhody byly nižší ve větvi alirokumabové. Kaplanovy-Meierovy křivky do výskytu první hlavní KV příhody se začínaly odchylovat již ve 12. týdnu (podstatně dříve, než jsme byli zvyklí ve studiích statinových). Hlavní ověřené KV příhody byly nižší ve větvi alirokumabové – HR 0,46. Vzhledem k malým počtům případů nebyly monohočetně adjustovány, a výsledky jsou proto pouze popisné. Výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků byl obdobný v obou větvích, bez signifikantního rozdílu ve výskytu závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků vedoucích k úmrtí a přerušení léčby.

Další studií reprezentující populaci ve velmi vysokém (s přítomným KVO) nebo vysokém riziku (bez přítomnosti KVO) s nedostatečně kontrolovanými hladinami LDL-C na maximální nebo maximálně tolerované léčbě statinem je studie ODYSSEY COMBO II, která porovnávala alirokumab s ezetimibem. Alirokumab signifikantně výrazně snížil LDL-C ve srovnání s ezetimibem, a to o 30 % (50,6 % vs. 20,7 %). Snížení LDL-C po alirokumabu přetrvávalo po dobu 52 týdnů.

Většina vysoce rizikových pacientů na alirokumabu přidaném ke statinové léčbě dosáhla cílové hodnoty LDL-C (77 % vs. 45 %). K dosažení cílového LDL-C ~ 80 % pts nepotřebovali zvýšení dávky alirokumabu na 150 mg ve 12. týdnu. Nežádoucí účinky byly obdobné mezi alirokumabovou a ezetimibovou větví.
„Zda PCSK9 inhibitory budou skutečně představovat převratný mezník v léčbě aterosklerózy a jejích klinických komplikací, ukážou až výsledky dlouhodobých morbiditněmortalitních studií. Jejich výsledky jsou očekávány v roce 2017,“ uzavřela profesorka Vaverková.

Ohodnoťte tento článek!