Význam gap junctions u pravostranných a levostranných karcinomů kolorekta

V klinické praxi se ukazuje, že karcinomy lokalizované v pravé části tlustého střeva bývají hůře léčitelné než karcinomy v jeho levé části. Nabízí se tedy otázka, jaká je podstata tohoto jevu. Pokud se ji podaří objasnit, mohly by tyto poznatky sloužit k optimalizaci léčebné strategie. Podstatnou roli možná hrají mechanismy vedoucí k nefunkčnosti mezibuněčné komunikace.

Pravostranné karcinomy se nacházejí v proximálních dvou třetinách colon transversum, v colon ascendens a v céku. Levostranné karcinomy se nacházejí ve zbytku colon transversum, v colon descendens, v colon sigmoideum a v rektu. Jisté odlišnosti lze vypozorovat i mezi pacienty s levostrannými a pravostrannými tumory. Liší se mikrobiomem, klinickými charakteristikami, molekulárními charakteristikami, klinickými výsledky a odpovědí na léčbu. Levostranné karcinomy bývají více chromozomálně nestabilní a oproti tomu ty pravostranné mají ve větším procentu zastoupenou mikrosatelitovou nestabilitu (MSI) a mutace v KRAS a BRAF, což může vysvětlovat obvykle horší prognózu těchto pacientů.

Odlišnosti pravostranné a levostranné karcinogeneze

Již od 60. let minulého století je známo, že většina nádorových buněk postrádá funkční mezibuněčnou komunikaci prostřednictvím gap junctions. Jejich proliferaci tedy neomezuje kontaktní inhibice. Tuto komunikaci nevykazují ani dospělé (orgánové) kmenové buňky a ty neprodukují ani základní strukturní protein gap junctions, konexin. U řady nádorových buněk k produkci proteinu dochází, ale může být posttranslačně

modifikován, a neplnit tak správně svou funkci. Rozdílná citlivost pravostranných a levostranných kolorektálních karcinomů může být vysvětlována právě působením faktorů, které ovlivňují schopnost kmenových buněk ve fázi iniciace tumoru na pravé straně kolon dělit se symetricky a vytvořit plochý typ léze nebo léze svým vzhledem podobné embryonálním tkáním, které sice exprimují geny Oct4A a ABCG2, ale neexprimují konexiny. Pokud jsou iniciované kmenové buňky na levé straně kolon stimulovány k tomu, aby se dělily asymetricky, vzniknou částečně diferencované léze nebo léze vzhledu polypu, které pravděpodobně neexprimují geny Oct4A či ABCG2, ale naopak exprimují některý gen pro konexin. Navíc genetické a epigenetické změny nalezené v pravostranných a levostranných karcinomech se podstatně liší (mikrosatelitová nestabilita, metylační status a mutace např. RAS nebo RAF). To naznačuje, že etiologie pravostranné a levostranné karcinogeneze se může lišit a možná i kmenové buňky mohou být iniciovány různě.

Možnosti léčebných strategií

Aby bylo možné nádorovou buňku v pravém kolon, která neexprimuje konexin, a má tak nefunkční mezibuněčnou komunikaci, přeměnit v kontaktně inhibovanou a diferencovanou buňku podléhající apoptóze, je třeba transkripčně aktivovat gen pro konexin. Inhibitory histon-deacetyláz by takové aktivátory transkripce mohly představovat a mohly by být vhodným doplněním léčebné strategie u méně diferencovaných kolorektálních karcinomů lokalizovaných napravo. Naopak v léčbě nádoru exprimujícího konexiny, ale s nefunkční mezibuněčnou komunikací z důvodu posttranslačních modifikací konexinu, by se mohly uplatňovat nejrůznější inhibitory onkogenů nebo látky přímo zlepšující funkci gap junctions. www.prolekare.cz

Zdroj: Trosko J. E., Lenz H. J. What roles do colon stem cells and gap junctions play in the left and right location of origin of colorectal cancers? J Cell Commun Signal 2017 Feb 20, doi: 10.1007/s12079017-0381-y (Epub ahead of print].

Ohodnoťte tento článek!