MUDr. Lubor Mrzena
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a FN Motol, Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku
Klíčová slova
preventivní a screeningové programy • ORL vyšetření • první příznaky • prekancerózy
Nádory oblasti hlavy a krku tvoří heterogenní skupinu nádorů různého původu a biologických vlastností. Naprostou většinu maligních nádorů oblasti hlavy a krku však tvoří maligní tumory kůže a spinocelulární karcinomy sliznice dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu. Vzácnější jsou nádory nosu a paranazálních dutin, nosohltanu a slinných žláz.
Pro všechny tyto nádory je však společné, že záchyt časných stadií nádorového onemocnění má mimořádný význam pro prognózu a přežití pacienta. Časný nádor umožňuje užití léčebných postupů, které jsou méně náročné pro pacienta a vedou k menším nežádoucím následkům. Současně jsou spojeny s vysokou nadějí na trvalé vyléčení pacienta. Většina nádorů je však diagnostikována až v pokročilém stadiu onemocnění. Proto byly hledány cesty, jak dosáhnout zvýšení podílu pacientů diagnostikovaných v časném stadiu nádorového onemocnění.
Nádory hlavy a krku však nepatří mezi časté nádory. Tvoří asi 5 % všech nádorů. Z celospolečenského hlediska jsou nejzávažnějším problémem nádory plic, prsu, gastrointestinálního a urogenitálního ústrojí. Na tyto nádory bylo také zaměřeno množství screeningových a preventivních zdravotních programů.
Preventivní a screeningové programy
Nádory hlavy a krku vzhledem ke svému výskytu nestojí v centru pozornosti plošných preventivních zdravotních programů. Přesto u pacientů, kteří si přejí docházet na preventivní zdravotní prohlídky, jejichž cílem je i případný časný záchyt nádorového onemocnění, je vhodné v jejich rámci doporučit i ORL vyšetření.
ORL vyšetření je relativně levné, dobře dostupné a nezatěžující vyšetření. Vzhledem k tomu, že většina nádorů hlavy a krku vzniká povrchově na sliznicích ORL oblasti, a vzhledem k tomu, že sliznice ORL oblasti jsou poměrně dobře dostupné pro vyšetření, je možné takto diagnostikovat většinu časných nádorů této oblasti. Základní ORL vyšetření je proto dostatečné jako screeningové a preventivní vyšetření pro nádory hlavy a krku. Zpravidla je doporučováno je opakovat v 6–12měsíčních intervalech.
Zatímco v běžné populaci nemá ORL vyšetření pevné místo v preventivních prohlídkách, tak u mužů nad 40 let, kteří kouří a popřípadě i ve zvýšené míře konzumují alkohol, je rozhodně vhodné pravidelné preventivní ORL vyšetření doporučit. Jde o skupinu obyvatelstva rizikovou právě z hlediska vzniku karcinomu hlavy a krku. Bohužel právě tito pacienti se většinou preventivních prohlídek nechtějí účastnit. Jednoznačně indikovaná jsou pravidelná ORL vyšetření u pacientů po úspěšné léčbě karcinomu ORL oblasti, jícnu a plic, protože u těchto pacientů je vysoké riziko vzniku duplicity právě v těchto oblastech. U těchto pacientů jsou někdy doporučována i endoskopická vyšetření dýchacích a polykacích cest v celkové anestézii v 6–12měsíčních intervalech.
Odlišný postup v provádění a indikaci preventivních ORL vyšetření je nutno volit v endemických oblastech s vysokým výskytem některých nádorů ORL oblasti. Patří mezi ně například jihovýchodní Čína s vysokým výskytem nediferencovaného karcinomu epifaryngu nebo Indie s vysokým výskytem karcinomu dutiny ústní. V těchto oblastech nebo u pacientů pocházejících z těchto oblastí je vhodné doporučit provádění preventivních ORL vyšetření se zaměřením právě na rizikovou lokalitu. Například u pacientů z jihovýchodní Číny je vhodné provádět jako součást preventivního ORL vyšetření vždy i epifaryngoskopické vyšetření rigidní optikou. K vyhledávání časných stadií nediferencovaného nebo nízce diferencovaného karcinomu nosohltanu je možno též užít sérologické vyšetření na EBV. Nejvyšší senzitivitu má stanovení IgA protilátek proti antigenu virové kapsidy (anti-VCA) a největší specificitu má stanovení IgA protilátek proti časnému antigenu (anti-EA) EBV.
U ostatní populace je žádoucí vychovávat lidi prostřednictvím zdravotní osvěty a prostřednictvím praktických lékařů, aby včas navštívili lékaře při nálezu jakékoli chronické progredující kožní léze, při chrapotu, bolesti v krku, pocitu dyskomfortu či cizího tělesa v krku nebo v dutině ústní.
Pravidelné kontroly u praktického lékaře nebo dermatologa zaměřené na časný záchyt nádorů kůže hlavy a krku je možno doporučit u pacientů, kteří jsou profesionálně zvýšeně vystaveni slunečnímu záření.
Přestože ORL oblast je relativně dobře přístupná pro vyšetření a existují tak dobré podmínky pro časnou diagnostiku nádoru, jsou asi 2/3 těchto nádorů diagnostikovány v pozdním stadiu. Je to dáno tím, že pacienti přicházejí k lékařskému vyšetření pozdě v důsledku rychlé progrese tumoru a relativně málo alarmujících příznaků v počátcích nádorového onemocnění, které pacienti zaměňují s pocity dyskomfortu při akutních a chronických zánětech horních cest dýchacích. V této souvislosti má důležitou úlohu v časné diagnostice nádorů hlavy a krku kromě otorinolaryngologa i praktický lékař a stomatolog. Součástí každého stomatologického vyšetření by měla být preventivní onkologická prohlídka dutiny ústní. Úlohou praktického lékaře je odeslat k odbornému vyšetření každého pacienta s chrapotem, bolestmi při polykání nebo pocitem dyskomfortu trvajícím déle než 3 týdny a nereagujícím na běžnou léčbu. Každý pacient přicházející k otorinolaryngologovi by měl absolvovat kompletní ORL vyšetření k vyloučení časného nádoru ORL oblasti.
První příznaky nádorů hlavy a krku
Nádory nosu a paranazálních dutin se zpočátku projevují zpravidla jednostrannou nosní neprůchodností, jednostrannou sekrecí z nosu a jednostrannou recidivující epistaxí. Sekrece bývá hnisavá, páchnoucí, často s příměsí krve. Dalšími příznaky může být deformace obličeje, zejména tváře, deformace tvrdého patra, dislokace a uvolňování zubů horní čelisti, parestézie nebo anestézie v oblasti větví n. trigeminus, deviace bulbu, omezení hybnosti bulbu, diplopie, případně i poruchy vizu. Prvním příznakem karcinomu nosohltanu může být kromě dříve uvedených příznaků také zalehnutí ucha a nedoslýchavost z poruchy funkce Eustachovy trubice. Nejčastěji je však prvním příznakem karcinomu nosohltanu nález metastáz do krčních uzlin. Někdy přivede pacienta s karcinomem nosohltanu až diplopie z poruchy funkce n. abducens nebo porucha senzitivity v oblasti n. trigeminus, které jsou však již známkou pokročilého nádoru šířícího se do báze lební.
U karcinomu rtů nebo dutiny ústní přivádí pacienta k lékaři nález nehojící se ulcerace nebo nádoru na rtu nebo na sliznicích dutiny ústní, které si všimnul v zrcadle nebo kterou si nahmatal jazykem. Karcinomy dutiny ústní a orofaryngu se dále projevují bolestmi při polykání, vystřelováním bolestí při polykání do uší, trizmem, omezenou hybností jazyka, zhoršením výslovnosti, váznutím sousta, pocity pálení, škrábání nebo cizího tělesa v krku, zápachem z úst, uvolňováním zubů, špatně sedící zubní protézou nebo příměsí krve ve slinách.
Karcinomy supraglotické části hrtanu a hypofaryngu se projevují bolestmi při polykání často s vystřelováním do uší, dysfagií. Teprve v pozdějších stadiích se objevuje dysfonie až chrapot nebo i inspirační dušnost. Naopak u karcinomu glotické části hrtanu je prvním příznakem dysfonie a polykací obtíže nebo inspirační dušnost se objevují až u pokročilejšího nádoru. Prvním příznakem karcinomu hrtanu nebo hypofaryngu může být také pocit dyskomfortu – pálení, škrábání, pocit cizího tělesa v krku nebo aspirace tekutin.
Prvním příznakem nádorů slinných žláz je nejčastěji nebolestivé zvětšení žlázy nebo rezistence hmatná v jejím parenchymu. Nádorem bývá ze slinných žláz nejčastěji postižena příušní žláza, avšak 80 % nádorů příušní žlázy je nezhoubných. Nádory submandibulární žlázy jsou méně časté, ale asi v 50 % případů se jedná o maligní tumor. Nádory ostatních slinných žláz a nádory malých slinných žláz jsou vzácné.
Prvním příznakem nádorového onemocnění může být samozřejmě také váhový úbytek, nález metastázy do krčních uzlin nebo neurologické příznaky postižení hlavových nervů.
Vyšetření ORL oblasti
Součástí každého preventivního ORL vyšetření by kromě základního ORL vyšetření zaměřeného zejména na sliznice ORL oblasti měla být i prohlídka kůže oblasti hlavy a krku. Nádory kůže představují vůbec nejčastější lokalizaci nádorů lidského těla. Velká část těchto nádorů se vyskytuje na oblastech vystavených působení slunečního záření, tedy často v oblasti hlavy a krku. Spinocelulární a bazocelulární karcinomy kůže jsou typické pro vyšší věkové skupiny pacientů a jsou spojeny s relativně dobrou prognózou. Přesto je zejména v oblasti hlavy a krku důležité tyto nádory diagnostikovat v době, kdy jsou malé a kdy je jejich chirurgické odstranění spojeno s co nejmenšími kosmetickými následky. Zejména v oblasti hlavy a krku i relativně malý nádor někdy brzy dosahuje do oblasti, kde je chirurgická léčba z kosmetického nebo funkčního hlediska obtížná. Naopak maligní melanom patří k velice zhoubným nádorům, u kterých je nutno klást zcela mimořádný důraz na časnou diagnostiku. Časný záchyt nádorů kůže spadá do působnosti nejen dermatologa a otolaryngologa, ale každého lékaře a zejména praktického lékaře. Každá kožní léze podezřelá z nádorového procesu musí být co nejdříve biopticky vyšetřena. Podezření na nádor musí vzniknout zejména u každé léze, která se zvětšuje plošně a zejména vertikálně, má nepravidelné nebo navalité okraje, u které dochází ke změně pigmentace, která exulceruje, mokvá, pokrývá se krustou. Velký význam pro časnou diagnostiku nádorů kůže má vzhledem k jejich dobré přístupnosti osvěta pacientů.
Nádory dolního a horního rtu jsou rovněž dobře přístupné pro časnou diagnostiku. Pacienti někdy přicházejí k vyšetření pozdě, protože zaměňují nádor s dlouhotrvajícím oparem.
Při vyšetření dutiny ústní je nutno přehlédnou veškerou sliznici dutiny ústní a doplnit vyšetření o palpaci jazyka a spodiny ústní. Při vyšetření orofaryngu věnujeme obzvláštní pozornost tonzilám a kořeni jazyka. Kořen jazyka a valekuly vyšetřujeme nepřímou laryngoskopií. Při vyšetření tonzil a kořene jazyka je opět důležité palpační vyšetření, které umožní někdy diagnostikovat časný endofyticky rostoucí karcinom, který je aspexí patrný až při vzniku ulcerace. U pacientů se zvýšenou dráždivostí je někdy nutné provést vyšetření v lokální anestézii nebo výjimečně dokonce v celkové anestézii. Při patologickém nálezu v dutině ústní a orofaryngu odebíráme ze slizniční nerovnosti nebo ulcerace probatorní excizi k histologické verifikaci původu léze. Hrtan a hypofarynx vyšetřujeme v nepřímé laryngoskopii zrcátkem. Zaměřujeme se na odhalení změn na sliznicích hrtanu a zejména hlasivek, na posouzení hybnosti hlasivek a na to, zda jsou piriformní recesy volné a bez stagnace slin. Při nejasném nebo patologickém nálezu je nutno doplnit vyšetření zvětšovacím laryngoskopem. K odlišení benigních lézí na hlasivkách od časného karcinomu je důležité video stroboskopické vyšetření, které umožňuje posoudit kmitání hlasivek při fonaci, a tím vyloučit časný invazívní karcinom. Při patologickém nálezu je nutno opět provést histologické vyšetření k vyloučení nádoru. Materiál k histologickému vyšetření je možno získat v lokální anestézii, ale častěji se provádí přímá laryngoskopie v celkové anestézii, která umožňuje přesnější, cílený odběr materiálu i z hůře přístupných míst a eventuálně i odstranění léze. U pacientů s patologickým nálezem v oblasti hypofaryngu, při nálezu zašlého piriformního recesu nebo při nálezu stagnace slin v piriformních recesech je indikováno rtg vyšetření polykacího aktu a pasáže jícnem baryem a provedení rigidní hypofaryngoezofagoskopie.
Vyšetření nosohltanu a nosní sliznice v rámci základního ORL vyšetření se provádí pomocí zadní a přední rinoskopie. Při nejasném nebo patologickém nálezu se doplní vyšetření nosní dutiny a nosohltanu rigidním rinoepifaryngoskopem s případným odběrem materiálu k histologickému vyšetření.
Palpační vyšetření krku má být zaměřeno především na oblast lymfatických krčních uzlin, slinné žlázy a štítnou žlázu.
ORL vyšetření je možno v rámci preventivních prohlídek doplnit o sonografické vyšetření, které je rovněž poměrně levné, dobře dostupné, neinvazívní a nezatěžující pro pacienta. Pomocí sonografického vyšetření je možno diagnostikovat časné karcinomy slinných žláz a štítné žlázy. Sonografické vyšetření může dále zjistit zvětšené uzliny nebo uzliny hraničních rozměrů, které vzhledem ke své lokalizaci a velikosti nejsou detekovatelné palpačním vyšetřením. Tím může přispět k časné diagnostice metastáz do krčních uzlin a zejména k časné diagnostice maligního lymfomu nebo hodgkinského lymfomu, které často postihují právě krční a nadklíčkové uzliny. V řadě případů může být zjištěn původ patologického nálezu na slinných žlázách, štítné žláze a na uzlinách využitím cytologického vyšetření materiálu získaného pomocí FNAB pod sonografickou kontrolou.
Naopak vyšetření hlavy a krku CT nebo MR není vhodné k vyhledávání časných karcinomů. Malé povrchově rostoucí karcinomy, které jsou dobře diagnostikovatelné základním ORL vyšetřením, nemusí být na CT nebo MR patrné. Vyšetření CT a MR může být přínosné pouze pro časnou diagnostiku karcinomů vedlejších nosních dutin, ale vzhledem k jejich vzácnosti a ceně vyšetření se jejich užití nejeví jako racionální. Pro časnou diagnostiku karcinomů štítné žlázy a slinných žláz je postačující sonografické vyšetření.
Poměrně malý význam v časné diagnostice nádorů hlavy a krku mají laboratorní vyšetření. Nádorová onemocnění mohou být spojena se zvýšenou sedimentací erytrocytů, ale spíše až v pokročilých stadiích. Změny v krevním obraze bývají nepříznačné a reaktivní. Rovněž nádorové markery nejsou vhodné pro časnou diagnostiku spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. Výsledky vyšetření SCC antigenu a CEA bývají často jak falešně negativní, tak falešně pozitivní. Jsou proto vhodné jen pro monitoraci pacientů s odléčeným karcinomem v rámci dispenzarizace.
Prekancerózy
Důležitou součástí prevence nádorových onemocnění je záchyt, diagnostika, léčba a sledování prekanceróz.
V širším slova smyslu rozumíme prekancerózou každý tzv. přednádorový stav. Jde tedy o všechny stavy, které vývoji maligního nádoru předcházejí nebo které jsou spojeny s následným vyšším výskytem maligních nádorů. Příkladem takové prekancerózy je syfilis, sideropenická dysfagie, orální submukózní fibróza, orální lichen planus.
Prekancerózou v užším slova smyslu nazýváme přednádorové léze. Jde tedy o stav, kde lze morfologickými metodami přechod v maligní nádor demonstrovat. Mezi tyto prekancerózy řadíme např. leukoplakie, erytroplakie a dysplazie.
Při popisu slizničních lézí se často setkáváme s pojmem leukoplakie. Leukoplakie je pouze klinickou jednotkou. V karcinom progreduje asi v 5 % případů. Jedná se většinou o solitární, dobře ohraničené léze, ale může jít i o difúzní nebo mnohočetné léze. Podle definice WHO nazýváme leukoplakií každou bílou skvrnu na sliznici, kterou nelze setřít a kterou nelze klasifikovat jako jiné diagnostikovatelné onemocnění. Leukoplakie se vyskytuje častěji u mužů, a to většinou ve věku 30–70 let. Mezi rizikové faktory vzniku dysplazie patří kouření a konzumace alkoholu. V ORL oblasti jsou leukoplakie nejčastěji lokalizovány v dutině ústní a v hrtanu. V dutině ústní bývají leukoplakie nejčastěji na bukální sliznici, v ústních koutcích, na spodině ústní a na hraně jazyka. Leukoplakie v dutině ústní je nejčastěji diagnostikována náhodně, protože je většinou asymptomatická. Méně často se projevuje pálením nebo pocitem cizího tělesa. V hrtanu se leukoplakie nejčastěji tvoří na hlasivkách a projevuje se dysfonií. Podle makroskopického vzhledu se rozlišují 2 typy leukoplakie: homogenní (plochá) a nehomogenní, u které častěji dochází k maligní transformaci. Mezi nehomogenní leukoplakii řadíme tyto popisné varianty leukoplakie: erozívní, nodulární, verukózní leukoplakii a erytroleukoplakii. Histologickým korelátem leukoplakie může být řada jednotek různého biologického chování od zcela benigních lézí, jako je např. hyperkeratóza bez dysplazie, přes dysplazie různého stupně, které jsou již skutečnými prekancerózami, až po carcinoma in situ nebo dokonce invazívní karcinom. Z toho vyplývá, že leukoplakie je pouze popisná diagnóza, která neříká nic o biologickém chování léze a riziku přechodu v maligní tumor. Proto je u pacientů s leukoplakií vždy nutno provést biopsii, a to zvláště na jazyku, spodině ústní a hlasivkách.
Dalšími popisnými diagnózami jsou erytroplakie a verukózní leukoplakie. Pod pojmem erytroplakie rozumíme červené skvrny na sliznici, které nelze setřít. U těchto lézi je histologické vyšetření naprosto nezbytné, protože zde mnohem častěji než u leukoplakií jde o dysplastické změny nebo karcinom. Verukózní leukoplakie je ireverzibilní léze, která má vzhled vyvýšené leukoplakie. Je považována za časné stadium verukózního karcinomu, ve který přechází u 20 z 68 pacientů. U verukózní leukoplakie je vždy indikována chirurgická léčba.
Dysplazie je, na rozdíl od leukoplakie a erytroplakie, histologickou jednotkou. Jde vždy o prekancerózu v užším slova smyslu, protože jsou pro ní charakteristické kvalitativní odchylné změny epitelu neboli atypie epitelu. Dysplazii tedy považujeme za intraepiteliální neoplazii, která je spojená s rizikem vývoje v maligní nádor. Existuje více než 20 klasifikací, které dysplazie dělí podle stupně cytologických odchylek a architektonických změn. V jednotlivých klasifikacích bývá stupeň dysplazie posuzován zejména podle tloušťky vrstvy keratinizovaných buněk, podle stupně celulárních atypií a podle posouzení epiteliální hyperplazie a stupně celulárních atypií.
Příkladem poměrně rozšířeného a v některých zemích stále užívaného dělení dysplazií je Kambičova-Galeova (Kambičova– –Lenartova) klasifikace, která rozlišuje 4 stupně dysplazie se vzrůstajícím rizikem maligní transformace: prostou hyperplazii s prostým rozšířením stratum spinosum bez atypií, abnormální hyperplazii s rozšířením bazální vrstvy, atypickou (rizikovou) hyperplazii s rozšířením bazální vrstvy s atypiemi a carcinoma in situ s cytologickými změnami typickými pro karcinom, které postihují celou šíři epitelu, ale bez známek invaze bazální membrány.
Nejvíce rozšířena je však WHO klasifikace dysplazií z r. 1991, jejíž snahou bylo zjednodušit a sjednotit klasifikaci dysplazií. Tato klasifikace rozlišuje 3 stupně dysplazie: lehkou, střední a těžkou. Nejdůležitější pro zařazení dysplazie je posouzení šíře dysplastických změn epitelu. U dysplazie I. stupně (lehká dysplazie – LINI, M-7400.6) jsou dysplastické změny (atypie) omezeny na bazální třetinu epitelu. Jde pouze o lehké atypie s anizokaryózou a mírným zmnožením pravidelných mitóz v dolní třetině epitelu. Pro dysplazie II. stupně (střední dysplazie – LIN II, M-7400.7) jsou charakteristické dysplastické změny (atypie) postihující maximálně bazální dvě třetiny epitelu. U této střední dysplazie bývají přítomny změny prostorové orientace buněk, polygonální buňky bez prostorové orientace, anizokaryóza a zmnožené mitózy. U dysplazie III. stupně (těžká dyplazie – LIN III, M-7400.8) dysplastické změny (atypie) postihují více než dvě třetiny epitelu. Zde se již setkáváme kromě anizocytózy a anizokaryózy i s atypickými mitózami a monstrozitami jader. Carcinoma in situ (M-8070/2) je podle klasifikace WHO z r. 1991 zahrnována do těžké dysplazie. Termínu carcinoma in situ dáváme přednost tam, kde je zcela rozrušena architektonika epitelu a kde jsou změny rozloženy rovnoměrně v celé šíři epitelu, ale není porušena bazální membrána.
Mezi dysplazie nepočítáme prostou (reaktivní) nebo atypickou bazální hyperplazii, kde jsou změny výškově ohraničené, a akantózu epitelu bez atypií. V těchto případech tedy nejde ani o prekancerózy.
Riziko progrese dysplazií v karcinom závisí na stupni dysplazie a na tom, zda je dysplazie léčena. U neléčených dysplazií hrtanu je riziko maligní transformace u lehké dysplazie 9,2 %, u střední dysplazie 23,6 % a u těžké dysplazie 57,6 %. U léčených dysplazií hrtanu je riziko progrese v invazívní karcinom u lehké dysplazie 3 %, u střední dysplazie 10 % a u těžké dysplazie 24 %. Výskyt dysplazie je u pacientů spojen s vyšším rizikem výskytu dalšího primárního karcinomu. Podle některých autorů riziko vzniku duplicitního karcinomu dosahuje až 19 %.
Volba typu léčby u dysplazií závisí na výsledku histologického vyšetření a na posouzení stupně dysplazie. U lehkých dysplazií je možností volby konzervativní přístup spočívající v odstranění možných vyvolávajících příčin (zejména kouření) a dlouhodobá dispenzarizace v 3–6měsíčních intervalech. Další možností konzervativní léčby dysplazií je systémové podávání retinoidů, což jsou deriváty vitamínu A se sníženou toxicitou. Léčba retiniody je však finančně náročná a je zatížena i poměrně výraznými nežádoucími účinky. Proto jde zatím o léčbu experimentální, jejíž místo v léčbě dysplazií je nyní ověřováno v klinických studiích. Nejčastější léčbou dysplazií je léčba chirurgická. V dutině ústní se doporučuje nejčastěji lézi exstirpovat klasicky nebo ji snést či ošetřit laserem. U rozsáhlých nebo nepříznivě lokalizovaných lézí, kde je chirurgická léčba obtížná, je někdy doporučována lokální aplikace cytostatik (5-fluorouracil). V hrtanu je u lehké a střední dysplazie doporučováno provést endoskopicky kompletní snesení léze klasicky nebo laserem. U rozsáhlejších lézí se většinou provádí stripping hlasivky (kompletní snesení sliznice hlasivky). U těžké dysplazie a carcinoma in situ je nejčastěji doporučováno provést rovněž stripping hlasivky. Na některých pracovištích je však v těchto případech prováděna endoskopická chordektomie nebo radioterapie jako u invazívního karcinomu o rozsahu T1.
Každý pacient po chirurgickém odstranění dysplazie musí být dispenzarizován vzhledem k riziku recidivy dysplazie a vzhledem k zvýšenému riziku vzniku další dysplazie nebo dokonce invazívního karcinomu jinde na sliznicích ORL oblasti.
BLACKWELL, KE., CALCATERRA, TC., FU, YS. Laryngeal dysplasia: epidemiology and treatment outcome. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1995, 104, no. 8, p. 596–602.
BLACKWELL, KE., FU, YS., CALCATERRA, TC. Laryngeal dysplasia. Cancer, 1995, 15, 75, no. 2, p. 457–463.
COR, A., GALE, N., KAMBIC, V. Quantitative pathology of laryngeal epithelial hyperplastic lesions. Acta Otolaryngol Suppl, 1997, 527, p. 57–61.
FIORELLA, R., DI NICOLA, V., RESTA, L. Epidemiological and clinical relief on hyperplastic lesions of the larynx. Acta Otolaryngol Suppl, 1997, 527, p. 77–81.
HELLQUIST, H., CARDESA, A., GALE, N., et al. Criteria for grading in the Ljubljana classification of epithelial hyperplastic laryngeal lesions. A study by members of the Working Group on Epithelial Hyperplastic Laryngeal Lesions of the European Society of Pathology. Histopathology, 1999, 34, no. 3, p. 226–233.
HELLQUIST, H., LUNDGREN, J., OLOFSSON, J. Hyperplasia, keratosis, dysplasia and carcinoma in situ of the vocal cords – a follow-up study. Clin Otolaryngol, 1982, 7, no. 1, p. 11–27.
KAMBIC, V. Difficulties in management of vocal cord precancerous lesions. J Laryngol Otol,1978, 92, no. 4, p. 305–315.
KAMBIC, V. Epithelial hyperplastic lesions – a challenging topic in laryngology. Acta Otolaryngol Suppl, 1997, 527, p. 7–11.
KUFFER, R., LOMBARDI, T. Premalignant lesions of the oral mucosa. A discussion about the place of oral intraepithelial neoplasia (OIN). Oral Oncol, 2002, 38, no. 2, p. 125–130.
MICHAELS, L. The Kambic-Gale method of assessment of epithelial hyperplastic lesions of the larynx in comparison with the dysplasia grade method. Acta Otolaryngol Suppl, 1997, 527, p. 17–20.
SAMPEDRO, A., ALVAREZ, CA., SUAREZ, C., NISTAL, AM. Quantitative pathology of the intraepithelial laryngeal neoplasia. Otolaryngol Head Neck Surg, 1994, 110, no. 2, p. 185–194.
VEJROSTA, Z., HORNOVÁ, J. Problematika intraepitheliálního karcinomu. Karcinom in situ. Cesk Stomatol, 1976, 76, no. 3, p. 161–168.
VELGOŠ, S., VODRÁŽKA, J., JANY, Z. Užití biomikroskopie v diagnostice prekancerózních stavů ústní sliznice. Česk Stomatol, 1979, 79, no. 3, p. 161–167.
e-mail:lubor.mrzena@fnmotol.cz