Primární profylaxe žilního tromboembolismu u onkologicky nemocných

11. 3. 2011 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Žilní tromboembolismus (TEN) se v této době jeví jako jedna z důležitých příčin morbidity a mortality u onkologicky nemocných. K primární profylaxi žilního tromboembolismu se u hospitalizovaných onkologických nemocných a u vysoce rizikových nemocných v ambulantní péči pro převládající přínos v porovnání s rizikem doporučují většinou nízkomolekulární hepariny.

Souhrn

Tyto přípravky se osvědčily jak u nemocných operovaných pro karcinom, tak i u farmakologicky léčených onkologických pacientů. Nyní je z důvodů další redukce pooperačního žilního tromboembolismu doporučováno prodloužit tuto profylaxi na 28 dní. Pro zlepšení identifikace onkologicky nemocných, kteří by měli být z důvodů zvýšeného rizika při protinádorové terapii kandidáty profylaxe žilního tromboembolismu, a to i v ambulantní péči, se nyní aktivně studují nové klinické modely rizika žilního tromboembolismu, včetně vlivu dědičných protrombotických mutací, jako jsou Faktor V Leiden a protrombin G 20210 A, nebo molekulárních biomarkerů.

Summary

Kvasnička, J. Primary prophylaxis of venous thromboembolism in oncologic patients

Venous thromboembolism represents one of the important causes of morbidity and mortality in cancer patients at this time. Low-molecular-weight heparins are recommended commonly for the primary prevention of venous thromboembolism in hospitalized cancer patients and in higher risk ambulatory cancer patients because of their favorable risk-to-benefit profile. These agents have demonstrated effectiveness in the primary prevention of venous thromboembolism in surgical and medical cancer patients. Extended 28 days duration anticoagulant therapy is also recommended to reduce the risk of venous thromboembolism after surgery now. Clinical risk models of venous thromboembolism risk and influence of inherited prothrombotic mutations, such as factor V Leiden and prothrombin G 20210A mutations and new molecular biomarkers are under active investigation in an effort to improve the identification of cancer patients undergoing anti cancer treatment who are at increased risk for venous thromboembolism and may be candidates for thromboprophylaxis in the ambulatory setting too.

V Evropě umírá i v současné době stále asi 500 000 osob ročně na komplikace tromboembolické nemoci (TEN) přesto, že se jedná o onemocnění, kterému již lze v mnoha případech zabránit vhodnou profylaxí. Také incidence tohoto onemocnění je stále vysoká. Během 1 roku zde dochází k výskytu 148 případů žilní trombózy a 95 případů plicní embolie v přepočtu na každých 100 000 obyvatel. Závažné však na tom je, že z tohoto počtu k 83 případům žilní trombózy a k 67 případům plicní embolie dochází u hospitalizovaných nemocných, což je asi 56 % ze všech diagnostikovaných případů TEN.(1) Je známo, že mezi pacienty se zvýšeným rizikem vzniku žilního tromboembolismu patří onkologicky nemocní.(2, 3) Přesto reálně dostává farmakologickou profylaxi TEN jen 4–44 % indikovaných pacientů hospitalizovaných na onkologických nebo hematoonkologických pracovištích.(4–9) Podceňována je také nutnost profylaxe TEN u rizikových nemocných s chronickou lymfatickou leukémií nebo jinými maligními lymfomy.(10)

Epidemiologická data – výskyt žilního tromboembolismu

Žilní tromboembolismus je jednou z hlavních komplikací nádorových onemocnění s výskytem u 4–20 % onkologicky nemocných. Představuje také druhou nejčastější příčinu smrti těchto nemocných. Je známo, že riziko TEN je u onkologicky nemocných až 7krát zvýšeno a pokud k TEN dojde, snižuje nejen u těchto nemocných kvalitu jejich života, ale také jej zkracuje.(11–13) Představuje také druhou nejčastější příčinu smrti onkologických pacientů.(14) Známa jsou již i další epidemiologická data, která se vztahují k riziku vzniku TEN u onkologicky nemocných. Vypočtený poměr šancí (odds ratio, dále zkratka OR) rizika žilní trombózy (ŽT) je u osob s nádorovými onemocněními poměrně vysoký – 4,22, pro srovnání – u nepohyblivých nemocných s ischemickým iktem a hemiplegií je OR ŽT 5,0.(15) Vyšší je i další statistický ukazatel, tzv. „relativní riziko“ ŽT. U onkologicky nemocných zařazených do studie MEDENOX činilo 1,74.(16) Velmi vysoké je u nádorových chorob také tzv. „odpovídající“ riziko (attributable risk) ŽT – 18,0.(17) Výskyt žilního tromboembolismu má tedy zásadní vliv na další prognózu nemocného s nádorovým bujením. Z výsledků Danish Cancer Registry(18) je již také známo, že přežívání nemocných s karcinomem a ŽT je sníženo (12 % po 1 roce) v porovnání s přežíváním kontrolní skupiny nemocných s karcinomem bez ŽT (36 % po 1 roce). Podobné výsledky byly pozorovány i v jiných studiích.(19)

Patofyziologie trombofilního stavu u onkologicky nemocných a molekulární markery trombofilie provázející nádorové bujení

Trousseaův příznak stěhovavé tromboflebitidy u nemocných s karcinomem trávicího ústrojí je klinikům znám již více než 140 let.(20) Trombofilie, často laboratorně prokazatelná (vyšší hladina fibrinogenu, D-dimeru, inhibitorů fibrinolýzy, F1+2, sE- a sP-selektinů a aktivace destiček – stanovení koncentrace PF v trombocytech), se zde aktivně podílí jak na trombogenezi, tak i na tumorigenezi, včetně podpory metastazování nádoru. Je již také poměrně dobře znám patologický proces, který k této získané trombofilii vede. Z pokusů in vitro i na zvířecích modelech bylo jasně pokázáno, že makrofágy uvolňují při svém styku s nádorovými buňkami zánětlivé cytokiny – TNF-a, IL-1b, IL-6 aj., které u nemocných aktivují endotel a zvyšují u nich produkci proteinů akutní fáze (CRP a jiných), včetně prokoagulačních faktorů PAI-1, FVIII a fibrinogenu. Některé nádorové buňky uvolňují také proteázy, které přímo aktivují koagulační faktor FVII.

Při rozpadu nádorové hmoty po ozáření nebo chemoterapii, popřípadě po traumatu při operaci dochází také ke značnému, mnohdy nekompenzovanému úniku velkého množství tkáňového faktoru, který je většinou navázán na tzv. buněčné mikropartikule cirkulující v krvi. To vede až k chronické intravaskulární mitrotrombotizaci spojené s mikroangiopatickou hemolýzou nebo přímo k chirurgy obávanému rozvoji diseminované intravaskulární koagulace v perioperačním období či ke zvýšenému riziku pooperačních žilních trombóz. Trombogenní je také mucin uvolněný z adenokarcinomů, který přímo aktivuje FX.(21–25) Některé z uvedených nálezů laboratorního vyšetření trombofilie, jako jsou zvýšení F1+2, P-selektinu, C-reaktivního proteinu, FVIII, tkáňového faktoru, počtu trombocytů, by mohlo být v budoucnu začleněno i do stávajících skórovacích systémů, hodnotících výši individuálního rizika TEN u sledovaného pacienta s maligním onemocněním.(26) Při kontaktu s nádorovými buňkami dochází také k aktivaci trombocytů, které se pak významně podílejí na angiogenezi a metastazování nádoru. Vyšší koncentrace destičkového faktoru 4 (PF 4) v destičkách (ne volného v plazmě) může sloužit jako jeden z časných biomarkerů nádorového bujení.(27)

Geneticky podmíněné trombofilie a riziko TEN u onkologicky nemocných

U nemocných s nádorovými chorobami může riziko vzniku TEN podporovat i jejich eventuální vrozená dispozice k hyperkoagulaci, daná zejména bodovou mutací FV Leiden (dále FVL) a mutací genu pro protrombin FII G20210A, jejichž prevalence je v české populaci poměrně vysoká. V naší laboratoři jsme při vyšetření reprezentativního souboru 1450 zdravých osob určili výskyt heterozygotů FV Leiden u 8,83 % sledovaných osob a heterozygotů s mutací FII G20210A 2,48 % (nepublikovaná data). Podle výsledků studie MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment of risk factors for venous thrombosis)(28) zvyšuje výskyt mutace FVL u osob s nádorovým onemocněním riziko TEN 12krát, pokud je porovnáváno s výskytem TEN u nosičů mutace FVL, kteří ale nádorové onemocnění nemají (OR 12,1; 95% CI 1,6–88,1). Sama nádorová onemocnění pak u onkologicky nemocných zvyšují riziko TEN proti kontrolnímu souboru osob stejného věku a pohlaví 7krát (OR 6,7; 95% CI 2,0–8,6 ). Riziko ŽT je také asi 2krát vyšší u jedinců s nádorovými chorobami, pokud jsou nosiči FVL, než u nemocných s nádorovými chorobami, kteří tyto mutace nemají (OR bez FVL 5,1; OR s FVL 12,1).

Podobně zvýšené riziko ŽT bylo arbitrárně vypočteno i pro onkologické nemocné s mutací FII. Dalším zajímavým nálezem v této studii MEGA bylo i to, že u nemocných s nádory byl zjištěn vyšší počet nosičů trombofilní mutace FVL (14,8 %) než u kontrolní skupiny zdravých osob (5,2 %).
Sami jsme v pilotní studii provedené ve spolupráci s doc. Tesařovou z Onkologické kliniky 1. LF a VFN Praha nalezli podobný nález. Ve skupině žen s karcinomem mamy (n 71) bylo zjištěno vyšší zastoupení homozygotů FVL (1,41 %). U kontrolní skupiny zdravých žen (n 469) nebyla tato homozygotní mutace FVL zjištěna žádná (nepublikovaná data). Prevalence zastoupení homozygotů FVL se v běžné kavkazské populaci udává 1 : 5000. Vyvstává tedy otázka, zda dědičné trombofilie nejsou i určitou predispozicí ke vzniku nádorového bujení. Současná doporučení zaměřená na prevenci TEN u onkologicky nemocných však zatím potřebu testování dědičných polymorfismů neuvádějí.(29) Další trombofilní mutací vyskytující se u maligních onemocnění je získaná bodová mutace buněčné kinázy JAK-2 V617F v krvetvorných buňkách.

Nachází se u většiny nemocných s onemocněním polycythaemia vera a asi u poloviny nemocných s dalšími myeloproliferativními onemocněními -esenciální trombocytémií a primární myelofibrózou. Výskyt této mutace podporuje hromadění buněčné masy v cirkulaci – erytrocytů, leukocytů nebo trombocytů – a poté trombotizaci. K té většinou dochází v méně obvyklých lokalizacích – ve splanchnickém žilním systému nebo v žilním systému nitrolebních splavů. Výskyt žilní trombózy ve splanchniku tak může být i první známkou počínající myeloproliferativní choroby. U těchto nemocných však může docházet i k arteriálním trombózám (ischemický iktus, koronární syndrom) nebo zde dysfunkční trombocyty a patologická aktivace fibrinolýzy podporují naopak krvácení. U nemocných s myeloproliferativními chorobami proto k primární prevenci trombogeneze na rozdíl od jiných rizikových stavů TEN indikujeme místo LMWH protidestičkové léky, zejména acetylsalicylovou kyselinu 100 mg denně p. o. a při nárůstu buněčné masy v cirkulaci volíme její cytoredukci (cytoferéza nebo anagrelid či alfa-interferon).(30–32)

Riziko TEN po operaci pro nádorová onemocnění

Operovaní pacienti s nádory mají nejméně 2krát vyšší riziko pooperační žilní trombózy a více než 3krát vyšší riziko fatální plicní embolie ve srovnání s pacienty bez malignity, kteří podstupují srovnatelný zákrok. Chirurgický zákrok zde bývá více rozsáhlý a často způsobuje poškození cév. Rizikem je také dlouhodobá imobilizace po operaci u těchto nemocných.(33) I zde se proto prokázalo, že pooperační trombofilní stav trvá u těchto nemocných déle než obvyklých 7–10 dní a proto zde byla v klinickém experimentu prokázána i výhodnost prodloužit dobu profylaxe TEN s LMWH na 28 dní.(33, 34) Pokud byl LMWH enoxaparin podáván po dobu 4 týdnů, klesla incidence pooperační TEN na 4,8 % proti 12 % výskytu TEN u operovaných onkologických pacientů, kteří měli obvyklou jednotýdenní profylaxi. Tento kladný efekt prodloužené profylaxe s vyššími dávkami různých přípravků LMWH byl u operovaných nemocných s nádory prokázán i v dalších studiích.(36 –38)

Doporučené postupy k primární profylaxi TEN u onkologicky nemocných

V mnohých případech lze i u těchto nemocných snížit zvýšenou incidenci TEN vhodně volenou primární profylaxí. Její zásady lze shrnout do několika bodů. Vycházíme zde ze stávajících doporučení 8. ACCP konference,(39) publikací k tématu profylaxe TEN v našem písemnictví,(40–43) doporučení vypracovaných onkologickými společnostmi American Society of Clinical Oncology (ASCO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Italian Association of Medical Oncology (AIOM), French National Federation of the League of Centers Against Cancer (FNCLCC) a European Society of Medical Oncology (ESMO), která jsou shrnuta v review A. A. Khorany a spol.(44) a doporučení NHS National Institute for Health and Clinical Excellence NICE clinical guideline 92: Venous thromboembolism: Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital z ledna 2010, která nahradily dřívější doporučení NICE 46.(45)

1. V každém zdravotnickém zařízení by měla být nařízena aktivní strategie primární profylaxe TEN, přičemž každá lokální strategie by měla mít písemnou formu doporučených postupů (obecně platné).

2. Pro všechna antitrombotika používaná k primární profylaxi TEN je doporučeno respektovat jejich indikace, kontraindikace a dávkování doporučené výrobcem (uvedeno v SPC, http://www.sukl.cz/modules/me­dication/search.php (obecně platné).

3. Při rozhodování o použití a/nebo dávkování LMWH a jiných antitrombotik, která se vylučují ledvinami, je doporučeno brát v úvahu renální funkce, zejména u starších pacientů (obecně platné).

4. Pokud lékař rozhoduje po posouzení rizika TEN o použití farmakologické profylaxe TEN, je vždy nutné vyhodnotit i možná rizika této léčby, zejména sklon ke krvácení, kdy není možné tyto léky použít. Toto vyhodnocování rizika a přínosu profylaxe antitrombotiky je třeba dokumentovat a v pravidelných intervalech opakovat (obecně platné).

5. K primární farmakologické profylaxi TEN volíme tato antikoagulancia:
5. 1. v případech renální insuficience při clearance < 30 ml/min/1,73 m2 nefrakcionovaný heparin, který je indikován v dávce 2–3krát 5000 j. s. c./den;
5. 2. jinak nízkomolekulární hepariny (LMWH) v dávce > 3800 j. anti FXa s. c. 1krát denně nebo fondaparinux v dávce 2,5 mg s. c. 1krát denně.

6. Primární farmakologická profylaxe TEN u nemocných s nádorovými chorobami je indikována:
6 .1. u nepohyblivých nemocných ( > 3 dny na lůžku) s aktivním nádorovým onemocněním nebo s pozitivní rodinnou či osobní anamnézou prodělané TEN nebo pokud se u nich vyskytují i další rizika TEN z důvodů komorbidit. Tato profylaxe je pak prováděna po dobu imobility (většinou v délce 10–14 dní).

K odhadu výše rizika TEN je možné použít skórovací systém pro určení výše rizika TEN u nemocných s akutním interním onemocněním, uvedený v Tab. 1;

Tab. 1 – Výpočet rizika žilní trombózy u nemocných s akutním interním onemocněním pro indikaci profylaxe s LMWH (adaptováno dle(1, 2, 3))

6. 2. obecně po provedené operaci po dobu 10 dnů. V případě operace pro nádor v dutině břišní a v oblasti pánve se doba profylaxe z důvodů zvýšeného rizika pooperační TEN prodlužuje na 28 dní;
6. 3. při prováděné léčbě chemoterapií, hormonálními přípravky, rekombinantními přípravky nebo jinými biologicky aktivními léky se při možné indikaci farmakologické profylaxe lékař řídí údaji v souhrnu o přípravku (SPC). K posouzení výše rizika TEN zde může použít skórovací systém podle A. A. Khorany,(46) uvedený v Tab. 2. Další indikací farmakologické profylaxe je kombinovaná léčba talidomidem/lenalidomidem a dexametazonem či antracykliny při léčbě myelomu. Antitrombotika se používají i k zábraně venookluzívní choroby jaterní u vysokodávkovaných chemoterapeutických režimů před transplantací kostní dřeně nebo při známkách DIC sy u nemocných s promyelocytární leukémií.(47)

Tab. 2 – Prediktivní skórovací systém podle A. A. Khorany,(46) který je použitelný při posuzování individuálního rizika TEN u ambulantních pacientů léčených chemoterapeutiky

7. U každého onkologicky nemocného pacienta je však třeba před zahájením a poté v průběhu profylaxe s LMWH nutno vyhodnocovat i možné riziko krvácení a zvážit přínos profylaxe s antitrombotiky.
8. V případech, kdy je farmakologická profylaxe TEN antitrombotiky kontraindikována, je volena mechanická profylaxe TEN kompresivními punčochami o definovaném svěru nebo jiným způsobem. V případě, kdy nelze použít heparin/LMWH z důvodu rizika heparinem indukované trombocytopenie (HIT), je možné použít fondaparinux.

Co je však třeba ještě řešit při prodlužování profylaxe ŽTE u osob s nádorovými chorobami v budoucnu?

Zatím je profylaxe TEN u onkologických pacientů prováděna většinou jen po dobu hospitalizace. V ambulantní praxi je podle ASCO, NCCN a ESMO doporučována profylaxe TEN pouze při léčbě vysoce trombogenními léky talidomidem či lenalidomidem. Řada onkologicky nemocných má ale zvýšeno riziko TEN i po propuštění z hospitalizace. Je tedy třeba uvažovat o prodloužení primární profylaxe. Efektivita prodloužení profylaxe LMWH na snížení incidence TEN již byla prokázána i zde. Studie PROTECHT(48) přináší jasné důkazy o výhodnosti prodloužené profylaxe s LMWH s nadroparinem v dávce 1krát denně 3800 IU anti Xa s. c. po dobu 4 měsíců u pacientů léčených průběžně chemoterapeutiky pro karcinomy plic, gastrointestinálního traktu, prsu, ovarií aj. U těchto ambulantně léčených nemocných s metastazujícím nebo lokálně progredujícím karcinomem došlo po LMWH v porovnání s placebem ke snížení výskytu TEN (2,0 % oproti 3,9 % výskytu u placeba, p = 0,02), přičemž výskyt krvácivých komplikací v porovnání s placebem nebyl statisticky rozdílný.

Další, již ukončená klinická studie EXCLAIM,(49) sledující vliv prodloužení doby podávání enoxaparinu po dobu 28 dnů u nemocných s akutním interním onemocněním včetně u pacientů s maligními chorobami (do studie jich bylo zařazeno 13,3 %), tento efekt prokázala také, zejména u nemocných starších 75 let nebo u žen. Je však také třeba přiznat, že v některých případech zde léčba vyvolala zvýšený výskyt krvácení (závažná 0,8 % oproti 0,3 % u placeba). Efekt snížení TEN přetrvával ještě dalších 90 dnů sledování. S novými perorálními antitrombotiky – přímým inhibitorem trombinu dabigatranem nebo přímými inhibitory FXa apixabanem nebo rivaroxabanem nejsou s primární profylaxí TEN u onkologicky nemocných zatím větší zkušenosti.(50)

Zveřejnění výsledků klinické studie MAGELLAN, sledující efekt rivaroxabanu při primární profylaxi TEN u interně nemocných (včetně onkologických) pacientů, se očekává v letech 2011–2012. U plánovaných ortopedických operací (totální náhrada kolenního nebo kyčelního kloubu) pro nádor nebo u onkologicky nemocných však již dnes není vyloučeno jejich použití při primární prevenci TEN. Na základě výsledků uvedené studie MEGA(28) by mělo být v případě pozitivní rodinné nebo osobní anamnézy prodělané TEN uvažováno i o selektivním vyšetřování obou dědičných mutací FVL a FIIG20210A, zvlášť při rozhodování o účelnosti indikovat profylaxi TEN po dobu rizikové chemoterapie nebo biologické léčby nádorů novými antiangiogeními léky apod. Cena za tato vyšetření a poté volba vhodné profylaxe bude určitě nižší než léčba komplikací TEN.

Vypracováno za podpory MZOVFN 2005.


O autorovi: Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.
Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, Trombotické centrum

e-mail: kvasnicka.jan@vfn.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?