Antimikrobiální terapie v průběhu gravidity

S nutností farmakoterapie v průběhu gravidity se setkáváme stále častěji. Je to ovlivněno celou řadou faktorů, mezi které řadíme především zvyšující se věk rodiček a stále se snižující fertilitu našich žen (počet těhotenství připadajících na jednu ženu). Stoupá tak absolutně počet těhotenství, která jsou z nějakého ohledu riziková…

Je nepřípustné těhotným ženám v indikovaných případech odepřít léčbu antibiotiky

S nutností farmakoterapie v průběhu gravidity se setkáváme stále častěji. Je to ovlivněno celou řadou faktorů, mezi které řadíme především zvyšující se věk rodiček a stále se snižující fertilitu našich žen (počet těhotenství připadajících na jednu ženu). Stoupá tak absolutně počet těhotenství, která jsou z nějakého ohledu riziková. Zvyšuje se počet gravidních žen z tzv. programu asistované reprodukce a s tím souvisí stoupající počet vícečetných těhotenství. Neustále se rozšiřují možnosti fetální diagnostiky a snaha léčit plod in utero. Všechny tyto faktory se přímo i nepřímo odrážejí v potřebě farmakoterapie k zajištění úspěšného průběhu gravidity. Farmakoterapie však nesmí představovat zvýšené riziko pro vývoj plodu in utero. S ohledem na plod proto stále u většiny léků platí co nejvyšší obezřetnost a zdrženlivost při jejich podávání v průběhu gravidity.

Těhotné ženy pochopitelně nejsou imunní vůči infekcím, a tak antibiotika (ATB) patří mezi léky často podávané v průběhu gravidity. Indikaci k jejich podání a výběru by tedy s ohledem na plod měla být věnována patřičná pozornost.

Specifika těhotenství

Pro vývoj plodu a jeho možné ohrožení léky nejsou jednotlivá období těhotenství rovnocenná. V období početí a v prvních zhruba 14 dnech platí pravidlo „všechno, anebo nic“, což znamená, že dojde-li k poškození rýhujícího se vajíčka, buď zanikne, nebo se dále vyvíjí nerušeně. Jen málokterá žena plánuje těhotenství natolik, aby se vyvarovala všech škodlivin v době početí. Z hlediska možného výskytu vrozených vývojových vad je rozhodující období organogeneze, tj. doba od poloviny prvního do ukončení třetího měsíce intrauterinního života. Z hlediska farmakoterapie je pro plod „nejbezpečnější“ druhý trimestr a třetí trimestr zhruba do tří až čtyř týdnů před termínem porodu. Funkční placenta do značné míry umožňuje vyloučit metabolity léků, a zabránit tak jejich hromadění v tkáních plodu a amniální tekutině. Poslední týdny před porodem je už třeba zvýšené opatrnosti, zvláště u dlouhodobě působících léků. Po porodu v období laktace musíme mít na mysli, že léky přecházejí do mateřského mléka a mohou ovlivnit zdraví novorozence.

Obecná pravidla podávání antibiotik v průběhu gravidity

První trimestr

Řada žen otěhotní neplánovaně, a tak se často stane, že některé z nich, než se těhotenství potvrdí, užívají nejrůznější léky, včetně antibiotik. Naštěstí v tomto koncepčním období platí, že oplodněné vajíčko zanikne, nebo se dále vyvíjí zcela nerušeně. Stupeň rizika podle délky expozice, dávky a typu antibiotika musí určit klinický genetik. Definitivní rozhodnutí o přerušení nebo pokračování gravidity je však na těhotné ženě. Genetik většinou doporučí častější a podrobnější ultrazvukové (UZ) vyšetření plodu. Tento tzv. genetický ultrazvuk odhalí hrubé morfologické odchylky vývoje plodu. Odběr plodové vody a stanovení karyotypu plodu není v těchto případech indikované.

V období organogeneze (do ukončeného 12. gestačního týdne) je lidský zárodek na exogenní noxy nejcitlivější, a proto s podáváním ATB musíme být obezřetní. Jelikož datum koncepce bývá jen orientační podle data posledních menses, prodloužíme toto období empiricky cca o dva týdny, nebo stáří plodu korigujeme UZ vyšetřením. Bezpečná z hlediska plodu jsou i v tomto období antibiotika penicilinové řady. U nich je teratogenní účinek na plod vyloučen. Obdobně nebyl teratogenní účinek na plod prokázán u oxacilinů, cefalosporinů a linkosamidových ATB. Naopak podávání antibiotik tetracyklinové řady je v průběhu těhotenství kontraindikované, protože prokazatelně způsobují poruchy tvorby zubní a kostní hmoty.

Druhý a třetí trimestr

Pokud nehrozí nebezpečí z prodlení, podáváme ATB podle citlivosti na vyvolávající agens. Jsme-li nuceni je nasadit ihned, řídíme se empirií. Lékem první volby zůstávají antibiotika penicilinové řady. Alternativně, stejně jako v průběhu prvního trimestru, můžeme použít oxaciliny, cefalosporiny a linkosamidová ATB. Od druhého trimestru můžeme podávat makrolidy, pokud možno vyšších generací, které jsou těhotnou lépe tolerovány (absence nežádoucích gastrointestinálních příznaků). Glykosamidová ATB (gentamycin) podáváme jen v kombinaci u závažných stavů. Metronidazol v průběhu gravidity podáváme jen vaginálně. Sulfonamidová chemoterapeutika můžeme bezpečně podávat v průběhu druhého a do poloviny třetího trimestru.

Vybrané indikace podávání antibiotik v průběhu gravidity

Onemocnění ledvin

Zatížení ledvin matky je v průběhu těhotenství pochopitelně zvýšené. Anatomie ženského uropoetického ústrojí, tlak rostoucí dělohy a vliv placentárního hormonu progesteronu způsobují, že infekce močových vývodných cest jsou v těhotenství poměrně časté. Záněty uropoetického aparátu vedou ke zvýšenému riziku předčasného porodu, proto je nezbytné jim věnovat patřičnou pozornost a adekvátně je léčit. Nejčastější diagnózou je cystopyelitida, méně často pyelonefritida. Onemocnění je provázeno vysokými horečkami a vyžaduje vždy hospitalizaci. Lékem první volby je ampicilin. Většina agens je na toto ATB poměrně dobře citlivá. Alternativně je možné použít augmentin. Terapii korigujeme následně podle kultivace a citlivosti. Léčbu zahajujeme vždy parenterálním podáváním ATB v dostatečné dávce (ampicilin 4 x l g i.v.), a to i v případech tzv. asymptomatické bakteriurie (více než 105). Zde nehrozí nebezpečí z prodlení, a proto vyčkáme výsledku kultivace a citlivosti.

Intraovulární infekce

Cesty infekce k plodovému vejci jsou nejčastěji hematogenní cestou transplacentárně a ascendentním šířením z pochvy a hrdla děložního. Možné jsou i další cesty jako per continuitatem nebo lymfogenně. Infekce může postihnout plodové obaly, placentu i samotný plod nebo je omezena na hrdlo děložní, případně na samotnou dělohu. Rovněž infekční proces v okolí (infekce močových cest, appendicitida) může zásadním způsobem ovlivnit osud těhotenství. Velmi důležité je, ve které fázi těhotenství, tedy i vývoje plodu k infekci došlo. Plod se může nakazit i během samotného porodu při průchodu měkkými porodními cestami.

Hrozící předčasný porod

Klinicky se zánět může projevit příznaky hrozícího předčasného porodu, jako jsou předčasné děložní kontrakce a progrese vaginálního nálezu (zkracováním a otevíráním děložního hrdla). Vyvolávajícím impulsem je většinou ascendentní infekce, kdy infekční agens z horních partií pochvy nebo přímo z děložního hrdla přestoupí na dolní pól plodového vejce a napadne plodové obaly. Výsledkem je chorioamnionitida, jejíž komplikací může být předčasný odtok plodové vody. Vyvolávajícím agens jsou nejčastěji kmeny Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum, které mohou způsobovat do té doby klinicky němou infekci. Závažná může být v době těhotenství bakteriální vaginóza. Tato dysmikrobie, jejímž typickým reprezentantem je Gardnerella vaginalis, hraje významnou roli v etiologii předčasného porodu. Právě v absenci klinických projevů poševního zánětu ve formě fluoru spočívá jejich zákeřnost. Promořenost těmito mikroorganismy v populaci je značná a dosahuje až 70 procent. Není tedy možné, ani ekonomicky únosné preventivně léčit všechny těhotné. Léčbu zahajujeme jen u těhotných s příznaky hrozícího předčasného porodu nebo u žen se zatíženou porodnickou anamnézou, ale celosvětový konsensus v přístupu k těhotným ženám s pozitivní kultivací na výše popsaná agens není. V léčbě se uplatní makrolidy, klindamycin a ampicilin.

U většiny nositelek proběhne těhotenství bez komplikací až do termínu porodu. Intraovulární infekci pochopitelně mohou způsobit všechny ostatní známé patogeny. U projevů předčasného porodu způsobeného zánětem selhává tokolytická léčba. ATB tak v některých případech eradikací infekčního agens působí nepřímo tokolyticky. Velmi důležitá je lokální ATB léčba, která se zdá stejně úspěšná jako léčba celková. Z jednotlivých preparátů se osvědčilo podávání furantoinu (vag. tabl), framykoinu (vag. glob.) a hlavně klindamycinu ve formě vaginálního krému (Dalacin). V těhotenství velmi častá kvasinková vulvovaginita je jistě velmi nepříjemné onemocnění obtěžující svými projevy těhotnou, a tudíž je nezbytné ji léčit (lokální antimykotika), ale na průběh a délku těhotenství nemá vliv.

Předčasný odtok plodové vody (PROM)

Mnozí autoři považují odtok plodové vody za začátek porodu. V řadě případů předčasného odtoku plodové vody však nenásleduje nástup děložní činnosti, která vede k vypuzení plodu. Svědčí to o lokálním postižení dolního pólu plodového vejce, kdy samotný plod nemusí být infekcí zasažen. Diagnostické možnosti postižení plodu infekcí jsou v současnosti dosti omezené. Řídíme se jen nepřímými laboratorními známkami zánětu ze séra matky (vzestup CRP a počtu leukocytů). Tyto markery infekce vyhodnocujeme u matky denně. Při jejich posuzování musíme vzít v úvahu, že podání kortikoidů k urychlení maturace plicní tkáně nezralého plodu vede k přechodné elevaci počtu leukocytů. ATB aplikujeme ihned po prokázaném odtoku plodové vody. Podáváme kombinaci ampicilinu a makrolidových ATB. V některých schématech se makrolidy nahrazují krátkodobým (pět dnů) podáváním gentamycinu. Průnik ATB placentou je značně ovlivněn a řada autorů je velmi skeptických v posuzování prospěšnosti celkově podávaných ATB, co se týče možného profitu plodu. V současné době se doporučuje ATB léčbu po sedmi dnech ukončit, dále pokračovat v monitorování laboratorních i klinických projevů zánětu. Při vzestupu markerů nebo celkových projevech infekce matky je nutné těhotenství ihned ukončit. Dlouhodobá antibiotická léčba ve většině případů nezabrání infekci plodu a po porodu může u novorozence častěji vést k rezistenci na další antibiotickou léčbu.

Pro ovlivnění plodu a novorozence jsou důležité:

– dávka léku,

– délka expozice,

– placentární průnik,

– vylučování léku samotným plodem,

– koncentrace léku v plodové vodě, stejně jako průnik do mateřského mléka.

Existuje řada schémat, která kategorizují léky z hlediska jejich bezpečnosti, mezi nejuznávanější patří kategorizace amerického Food and Drug Administration (FDA).

Kategorizace léků podle FDA:

A – kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození plodu

B – studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie na těhotných nebyly provedeny

C – prokazatelně teratogenní nebo embryocidní efekt u zvířat, studie na těhotných nebyly provedeny nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u těhotných

D – existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodů nenahraditelnosti v kritických situacích může být lék podán

X – riziko podání léku jednoznačně převažuje nad prospěchem

Většina běžně používaných léků, a to platí i pro antibiotika, je možné zařadit do kategorie B. Za všech okolností platí, že profit léčby musí mnohonásobně převyšovat možná rizika.

MUDr. Tomáš Binder, CSc.,

vedoucí lékař porodnického úseku, gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol

Ohodnoťte tento článek!