Jak posuzovat v těhotenství riziko farmakoterapie

Titulní obrázek

Lék užívaný těhotnou ženou může působit abnormální prenatální růst nebo vývoj plodu, jehož důsledkem může být až odumření plodu nebo vznik vrozených vad. Mezi vrozené vady dnes řadíme nejen strukturální defekty, ale i fyziologické poruchy nebo také behaviorální poruchy…

Obzvláště vztah vzniku poruch chování a mentálních funkcí k léčbě během těhotenství je velmi obtížné zjišťovat, protože tyto poruchy se projevují až později během vývoje dítěte a přibývá mnoho dalších možných etiologických faktorů.

Teratogeny a teratogenita

Léky (společně s jinými chemikáliemi a radiací) tvoří dohromady méně než 1 % všech příčin vzniku vrozených vad. I když léky nejsou příliš často skutečnými teratogeny, informace o nich jsou velmi důležité vzhledem k možné preventabilitě. Riziko teratogenity se mění během období těhotenství. Pokud působí teratogen v preimplantačním období (prvních 14 dní po početí), rýhující se zárodek se buď s poškozením zcela vyrovná bez následku, nebo zanikne a nedojde vůbec k implantaci.

DALŠÍ ČLÁNKY Z AKUÁLNÍCH LÉKAŘSKÝCH LISTŮ ČTĚTE
ZDE

Nejkritičtější je období organogeneze, kdy může dojít ke vzniku větších morfologických defektů – zhruba mezi 15. a 55. dnem těhotenství. Pokud teratogen působí v období fetálního vývoje (2. a 3. trimestr), vznikají spíše menší funkční defekty. Specifický vliv může mít užívání léků na konci těhotenství, kdy může dojít k ovlivnění průběhu porodu nebo stavu novorozence po porodu.

Údaje o riziku teratogenity léků mají své četné limitace. Během vývoje každého léku jsou prováděny zvířecí studie u březích samic několika zvířecích druhů. Údaje zjištěné u zvířat nelze pochopitelně přesně extrapolovat na člověka, ale v podstatě všechny dosud známé lidské lékové teratogeny vyvolávají obdobné poruchy i u zvířecích plodů.

Cennější údaje pocházejí z poregistračního používání léků u těhotných žen – z epidemiologických studií, ze spontánních hlášení, publikovaných kazuistik a z registrů léků podávaných v těhotenství. Takovýchto údajů je pochopitelně tím méně, čím kratší dobu je lék používán v populaci. Proto platí v těhotenství pravidlo, že je lépe užívat starší, více prověřené léky.

Limity pro využívání zjištěných zkušeností vyplývají navíc i ze samotných principů teratogeneze – citlivost k určitému teratogenu může být individuálně specifická. To znamená, že určitá látka nemusí působit teratogenně ve větším měřítku v populaci, ale pouze v ojedinělých případech. Pokud zkušenosti s podáváním látky nepokrývají tzv. kritickou periodu (období, kdy je specifická vnímavost k možnému narušení vývoje), může se určitou dobu zdát, že je látka neškodná. Ze známé thalidomidové aféry v padesátých letech např. víme, že thalidomid vyvolával vrozené vady pouze tehdy, když byl podáván v krátkém kritickém období mezi 21.-36. dnem po početí.

Vycházet z SPC

Podle existujících zkušeností s možným působením léků na plod se stanovuje riziko teratogenity jednotlivých léků. Nejznámější a v literatuře často používaná kategorizace podle americké FDA (Food and Drug Administration) dělí léky do pěti skupin: A, B, C, D, X (tab. 1). Do skupiny A, která zahrnuje léky s nepravděpodobným rizikem, je však řazeno pouze minimum látek – některé vitaminy, a to ještě jen při malých dávkách, nebo levothyroxin a liothyronin.

Nejvíce látek patří v současné době do skupiny C, to znamená mezi léky, u nichž není riziko známé. Neznamená to, že by léky ze skupiny C byly bezpečnější než ze skupiny D. Teprve čas, který přinese další zkušenosti, pomůže tyto léky zařadit mezi více nebo méně bezpečné.

V současnosti je známo jen málo látek, které jsou skutečně prokazatelně teratogenní. Látky, které jsou známými teratogeny v 1. trimestru těhotenství, uvádí tabulka 2. Známé teratogeny v pozdějším období vývoje plodu shrnuje tabulka 3. Lékař, který zvažuje léčbu těhotné ženy, potřebuje posoudit co nejvíce údajů o možném riziku pro plod.

Souhrnem všech základních údajů o správném používání léčivých přípravků je souhrn informací o přípravku (SPC), který ke každému přípravku předkládá držitel rozhodnutí o registraci a schvaluje SÚKL, tento text je průběžně aktualizován. Podle údajů zde obsažených je utvořena i příbalová informace (PIL) pro pacienty.

SPC má standardní strukturu a obsahuje oddíl 4.6 nazvaný Těhotenství a kojení. Zde jsou uvedeny základní známé údaje o riziku teratogenity, výsledky epidemiologických studií a doporučení pro používání v těhotenství. Pokud nejsou dosud žádné zkušenosti s podáváním v těhotenství, jsou zde uvedeny výsledky studií u zvířat. SPC jsou veřejně dostupné v Databázi léčivých přípravků (DLP – dříve AISLP). Lze je najít na internetových stránkách www.sukl.cz – na úvodní stránce zcela dole vlevo je tlačítko Registrované léky a příbalové informace.

Přes ně se lze dostat k nabídce k vyhledávání (podle firemního názvu přípravku – podle začátku nebo jen části názvu nebo podle ATC kódu), po vyhledání se objeví tabulka, která má vpravo rubriku SPC a PIL. Je-li v rubrice červené písmeno A, lze texty otevřít ke čtení nebo k vytištění. Léčivé přípravky, které jsou registrovány centralizovanou procedurou pro všechny členské státy EU, však nemají texty SPC v databázi DLP. Tyto texty můžeme vyhledat na stránkách www.emea.europa.eu/htms/ human/epar/a.htm Po zvolení firemního názvu přípravku lze pod Evropskou veřejnou zprávou o hodnocení (EPAR) otevřít texty Product information v češtině, které obsahují SPC i PIL.

Podrobnější informací o zkušenostech s podáváním jednotlivých léčivých přípravků v těhotenství je publikace Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J.: Drugs in pregnancy and lactation. Tato publikace je zdarma dostupná v angličtině na http://drugsafetysite.com. Vyhledává se v ní podle prvního písmene generického názvu (tedy názvu léčivé látky).

Text přináší klasifikaci rizika v těhotenství podle FDA a výsledky reprodukčních studií u zvířat a všech dostupných klinických zkušeností v těhotenství u lidí. Limitací této publikace je kromě obecného nedostatku zkušeností s novějšími látkami také to, že uvádí jen látky používané v USA, některé v Evropě běžné zde chybějí.

Základní informace z oddílu 4.6 v SPC doplněné podrobnějšími údaji z Briggsovy publikace tvoří zpravidla dostatečný podklad pro rozhodnutí o léčbě v těhotenství, pochopitelně jen na současné úrovni zkušeností. Lék, o kterém nejsou dostupné žádné údaje o používání v těhotenství, podáváme těhotným jen tehdy, když je léčba nezbytná a neexistuje žádná bezpečnější více prozkoumaná alternativa.

Každá žena ve fertilním věku může otěhotnět

Při léčbě všech žen ve fertilním věku je třeba vždy pamatovat na to, že mohou být těhotné. Proto se u těchto žen vyhýbáme lékům, které jsou známými teratogeny, v případě nezbytnosti je můžeme podávat jen při zajištění účinnou antikoncepcí. U žen, které užívají chronickou léčbu, je třeba zejména před plánovaným těhotenstvím tuto léčbu zrevidovat a vybrat takovou, která je pro těhotenství co nejméně riziková. Nicméně chronická léčba nemá být bezdůvodně přerušována. V léčbě těhotné ženy je třeba udělat kompromis mezi dvěma situacemi.

Na jedné straně je nejlépe se podávání léků vyhnout, protože každý lék může být potenciálním teratogenem (i přes příznivé výsledky epidemiologických studií). Na druhé straně existuje mnoho závažných stavů, které bez léčby ohrožují ženu i samo těhotenství více než jejich léčba. Lékař musí zvážit poměr mezi závažností neléčeného stavu a rizikem možné teratogenity léku. Příkladem je nutnost léčby epilepsie, která převáží skutečnost, že všechna antiepileptika mají zvýšené riziko výskytu vrozených vad.

Pro léčbu těhotných žen jsou některá pravidla odlišná od zásad moderní farmakoterapie. Přednostně volíme starší, dlouhodobě prověřené, co nejbezpečnější léky. V léčbě používáme monoterapii raději než moderní doporučované kombinace léků.

Až dosud je známo jen kolem třiceti léčivých látek, které jsou lidskými teratogeny, některé z nich se již v klinické praxi nepoužívají. Kromě možného rizika teratogenity léků může být těhotenství ohroženo také nepodáním indikovaného léku. Zodpovědností ošetřujícího lékaře je posouzení nutnosti léčby v těhotenství, zjištění dostupných údajů o teratogenitě léků a volba co nejbezpečnějšího z nich.

MUDr. Eva Jirsová, oddělení farmakovigilance, Státní ústav pro kontrolu léčiv, Lékařské listy příloha Zdravotnictví a medicína

Ohodnoťte tento článek!