Neurogeneze, hippocampus a Alzheimerova choroba

V Santa Fe ve Spojených státech amerických se 3. února 2013 konalo Keynote Symposium on Molecular and Cellular Biology s tématem „Neurogenesis“.

Řada lidí může být překvapena sdělením, že počet neuronů, s nimiž se narodíme, nemusí být konečný a že nové neurony vznikají z multipotentních kmenových buněk (neuron progenitor cells, NPC) i v dospělosti jak u různých zvířat, tak u lidí.

P

rvní poznatky

První publikace o neurogenezi v dospělosti, potvrzená autoradiograficky a histologicky u krys, se objevila již v polovině 60. let (Altman J, Das GD. J Comp Neurol 1965; 124: 319–335). Současnými imunohistochemickými metodami (bromodeoxyuridin, BrdU) je možné NPC buňky označit a prokázat, že ty, které vzniknou v dospělosti, jsou včleněny do gyrus dentatus v hippocampu nebo do čichového bulbu (bulbus olfactorius).

Z populace kmenových buněk mohou diferenciací vzniknout všechny tři hlavní buněčné linie nervového systému, jak se ukázalo in vitro. K proliferaci NPC buněk dochází také jinde v centrální nerovové soustavě, zejména v místě zranění, ale neurogeneze je zde omezována místními faktory a tyto buňky nepřežívají. Jsou-li však transplantovány z non-neurogenních oblastí do hippocampu, vzniknou z nich nové neurony.

Role Wnt sítě a DKK-1

Neurogeneze se stala středem zájmu v roce 1990, po zjištění, že na počet nově vzniklých neuronů v dospělosti má vliv stres, stárnutí, prostředí, aktivita a dále také různé léky jako například antidepresiva. Změny v neurogenezi byly zjištěny na experimentálních modelech Alzheimerovy choroby, zatím však není jisté, zda je narušená neurogeneze příčinou nebo symptomem.

Dysfunkční neurogeneze v hippocampu přispívá k poruše paměti, ale zvýšená neurogeneze by mohla být endogenním kompenzačním mechanismem. Postupně se však objevují důkazy, že porucha neurogeneze v hippocampu je důležitou kritickou událostí v počátečním stadiu Alzheimerovy choroby a byly identifikovány klíčové molekuly, které pozitivně či negativně ovlivňují tvorbu nových neuronů. Pro vývoj nervového systému je nezbytná biologická signální síť zvaná Wnt.

Výzkum z roku 2005 ukázal, že Wnt signalizace působí také na neurogenezi. Dalším důležitým aktivním elementem, objeveným na Univerzitě Johnse Hopkinse, je tzv. secreted frizzled-related protein neboli SFRP3, který existuje v gyrus dentatus, může se navázat na Wnt a tím zablokovat signální dráhu. U geneticV Santa ky modifikovaných myší, které SFRP3 nemají, je neurogeneze zvýšená.

Další protein, zvaný Dickkopf-1 (DKK-1) a objevený v Německu v roce 1998 Christofem Niehrsem, má podobný efekt jako SFRP3 a rovněž může brzdit neurogenezi. V nedávné práci Niehrs se svými spolupracovníky dále zjistil, že exprese DKK-1 stoupá u myší s věkem a vede ke snížení neurogeneze, což může mít v budoucnu značný klinický význam.

Geneticky modifikované myši, které DKK-1 v neurálních kmenových buňkách nemají, se i ve velmi pokročilém věku 18 měsíců chovají jako mladé, mají dobrou paměť a netrpí úzkostí. Dalo by se předpokládat, že látky blokující DKK-1 by teoreticky byly použitelné pro léčbu demence, která je výsledkem stárnutí, ale zatím nebyla nalezena taková, která by se dostala přes mozkovou bariéru.

Neurogeneze a Alzheimerova choroba

Ve vývoji Alzheimerovy choroby je hippocampus oblastí, která je postižena charakteristickými morfologickými změnami jako první – zde se hromadí neurofibrilární uzlíky, extracelulárně se ukládá ß-amyloid, tvoří se senilní plaky a dochází k masivní ztrátě neuronů v gyrus dentatus. Změny v neurogenezi nastávají u tohoto onemocnění ve velmi raném stadiu, daleko dříve, než dojde ke ztrátě neuronů, depozici amyloidu a zánětlivé reakci.

Klinické studie mnohokrát potvrdily, že hippocampus hraje klíčovou roli v procesu získávání znalostí a paměti, a objev de novo tvorby neuronů v hippocampu u dospělých proto poskytuje novou teoretickou možnost jak zlepšit funkční plasticitu v mozku a zachovat nebo zlepšit dysfunkční prostorovou paměť. Přibývá důkazů, že upadající neurogeneze je důležitým faktorem ve vývoji kognitivní poruchy během stárnutí a integrální součástí patologického procesu postupující Alzheimerovy choroby.

I když je nově zrozených NPC buněk (ve srovnání s počtem degenerujících neuronů u Alzheimerovy choroby) málo na to, aby mohly dosáhnout celkové globální opravy v mozku, je možné, že zpomalí nebo v budoucnosti možná i zabrání těžkému kognitivnímu úpadku tím, že eliminují počáteční škodlivý element. Vývoj specifických markerů a neinvazivní metody na detekci neurogeneze v dospělosti by také umožnil včasnou diagnózu Alzheimerovy choroby.

MUDr. Milena Lesná

Ohodnoťte tento článek!