Novinky a perspektivy v oblasti neuropsychofarmakologie

Titulní obrázek

20. ročník kongresu ECNP (European College of Neuropsychopharmacology) proběhl v polovině října ve Vídni. Akce zaměřená na novinky ve výzkumu mozku a léčbě duševních nemocí představuje největší světové setkání odborníků z řad psychiatrů, neurologů, psychologů a neurovědců…

Duševní nemoci jsou jednou z nejčastějších příčin pracovní neschopnosti a zaujímají první místo v oblasti přímých a nepřímých nákladů na zdravotní péči. U deprese je například snížení kvality života srovnatelné s anginou pectoris, astmatem nebo diabetem. Současné studie ukazují, že ačkoli 30 % populace ročně onemocní některou z duševních nemocí, téměř dvě třetiny z nich nejsou léčeny (u diabetu je to 8 %). Je nezbytné zlepšit osud lidí s duševním onemocněním a posílit postavení psychiatrie a přidružených disciplín, vyzývají zástupci ECNP. Přinášíme některé z příspěvků, které zazněly na letošním setkání.

VLIV GENETIKY NA MORFOLOGII MOZKU A INTELIGENCI

Hilleke E. Hulshoff Pol, Ph. D., Psychiatrické oddělení Univerzity v Utrechtu, Nizozemsko

Rapidní prenatální růst mozku nekončí narozením. Pokračuje v dětství a v rámci adaptace na vlivy prostředí v něm dochází celý život k dynamickým změnám. Začátkem puberty se začne objem šedé hmoty zmenšovat, zatímco bílé hmoty přibývá. V posledních letech se začaly množit důkazy, že struktura mozku a variace v celkovém objemu šedé a bílé hmoty jsou geneticky předurčeny. Studiem na dvojčatech se ukázalo, že nejvíce podléhá genetickým vlivům velikost frontálních laloků, poněkud méně hippocampus a že vliv prostředí se nejčastěji projevuje na určitých oblastech mediální části mozku.

MRI nám dovoluje studovat strukturu mozku, provádět měření a sledovat dynamické změny. Zjistilo se, že úroveň intelektuálních funkcí je úměrná velikosti mozku a objemu jak šedé, tak bílé hmoty a že změny v tloušťce mozkové kůry, ke kterým dojde v dospělosti, se odrážejí ve změnách inteligence. Mechanismus interakce mezi vlivy prostředí a genetickými faktory však zůstává zatím neznámý.

Je možné, že stejná skupina genů ovlivňuje strukturu mozku i kognitivní funkce. To by mohlo znamenat, že díky své vyšší kognitivní schopnosti si určitá osoba vybere takové prostředí, které povede k dalšímu zvětšení jejího mozku, a tak by se dalo říci, že genetický vliv na velikost mozku se projevil prostřednictvím genetického vlivu na kognitivní schopnosti.

Zaměřeno i na bílou hmotu

Až donedávna se výzkum koncentroval na šedou kůru mozkovou. Nevědělo se, že určité okrsky bílé hmoty také podléhají vlivu dědičnosti, a nebylo jisté, zdali genetický vliv na strukturu šedé i bílé hmoty ovlivňuje inteligenci. Studie 54 párů jednovaječných a 58 párů dvojvaječných dvojčat s jejich 34 sourozenci-nedvojčaty ukázaly, že jejich vystupování a slovní inteligence závisí na stejných genetických faktorech jako anatomická struktura jejich nervové sítě ve frontální, okcipitální a parahipokampální šedé kůře a ve spojovacích drahách bílé hmoty frontookcipitálního svazku a corpus callosum.

Ze srovnání hustoty určitých oblastí šedé a bílé hmoty s výsledky psychomotorických testů u obou dvojčat vyplynulo, že značný genetický vliv se projevuje jak v hustotě bílé hmoty v corpus callosum, chiasma, ve fronto-okcipitálním svazku a v kortikospinálním traktu, tak v hustotě šedé kůry mediálního a horního frontálního laloku, horního temporálního a okcipitálního laloku, gyrus cinguli a parahipokampu a že stejné genetické vlivy působí na inteligenci.

Zdá se, že morfologické změny a variace v oblastech zapojených do procesů mluvy, pozornosti, vidění, emocí a vyhodnocování senzomotorických dat jsou silně geneticky ovlivněny. Také se zjistilo, že vliv prostředí sám o sobě, bez přispění genů, působí na rozsáhlé oblasti šedé i bílé hmoty kolem laterálních komor a na jejich kapacitu.

Společná akce několika genů

Poznatky o vlivu dědičnosti na objem celého mozku, na hustotu určitých okrsků a na variace v jejich funkci se dají použít i v interpretaci morfologických změn, které nacházíme u určitých psychiatrických onemocnění, např. schizofrenie. U některých známých vrozených chorob, jako je Huntingtonova chorea, Downův syndrom, Williamsův syndrom a velokardiofaciální syndrom, se kromě změn specifických pro tyto choroby nachází také menší celkový objem mozku, bílé hmoty a menší hippocampus a je pravděpodobné, že jde o výsledek společné akce několika genů.

V budoucnosti bude třeba pokračovat s dlouhodobými srovnávacími studiemi na dvojčatech, aby se prokázalo, do jaké míry jsou změny v nervové síti způsobené genetickými faktory a vlivy prostředí stabilní, protože objem mozku podléhá i v dospělosti dynamickým změnám. Nové zobrazovací metody, jako DTI-fibre tracking a MRI v klidovém stavu, spolu s novými metodami genetiky nám pomohou vyřešit otázky interakce mezi geny a vlivem prostředí a objasnit, jak tyto faktory v průběhu života působí na strukturu lidského mozku.

OPIÁTOVÝ SYSTÉM ŘÍDÍ VNÍMÁNÍ BOLESTI, USPOKOJENÍ A NÁVYK

prof. Brigitte L. Keiffer, Institut genetiky a molekulární biologie Illkirch, Francie

Opiáty jako morfin nebo jeho syntetický derivát heroin působí prostřednictvím geneticky zakódovaných receptorů µ, ? a ?, které mohou být aktivovány endogenními peptidy, jako je endorfin, uvolňovanými z neuronů, nebo exogenně – např. morfinem. V dnešní době je možné studovat následky ztráty jednoho nebo více receptorů na cíleně geneticky modifikovaných myších in vivo.

Zjistilo se, že bez µ-opiátového receptoru podávání morfinu nemá žádný analgetický účinek, nevzniká návyk a je také podstatně snížen synergický účinek alkoholu, kanabinoidů a nikotinu. Tento receptor totiž zprostředkovává nejen analgetický účinek morfinu, ale také nežádoucí vývoj návyku, což znamená, že jakékoli nové deriváty morfinu budou mít návykový efekt.

Pocit uspokojení i vývoj vztahů

Vazba endogenních opioidů s µ-receptorem umožňuje vznik pocitu uspokojení, vývoj vztahů a chování u kojenců. Jeho nepřítomnost vede k poruchám chování, k autismu, nedochází k pocitu uspokojení po užití návykových drog ani k závislosti, což je důležitý poznatek pro příští strategii léčby návyku na drogy. Ukázalo se, že receptory µ a ? nemají podobný biologický efekt, jak se věřilo dříve, ale právě naopak, jsou zapojeny do protikladných reakcí.

Lidé s návykem na heroin často trpí depresivními chorobami, což dále prohlubuje návykový stav, a právě v těchto situacích, stejně jako v případech chronické bolesti, je léčba ?-agonisty užitečná. Kombinace fluorescentních geneticky zakódovaných proteinů (green fluorescent protein, GFP) s genetickou manipulací u myší umožňuje neinvazivní, vysoce kontrastní použití molekulárních markerů, zobrazujících funkci opioidních receptorů in vivo.

Scherrer et al. zavedli zdokonalený fluorescentní protein EGFP do genu pro ?-receptor a genetickou manipulací tak získali myši, které mají funkční fluorescentní verzi EGFP. Je to první G-protein spojený s receptorem přímo viditelný in vivo. Membránové receptory µ, ? a ? jsou nyní středem zájmu a cílem vývoje nejméně poloviny nových léčiv zaměřených na léčbu poruch nervového systému.

ENDOKANABINOIDY, JEJICH FUNKCE A TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ

prof. Raphael Mechoulam, Hebrejská univerzita v Jeruzalémě, Izrael

Užívání konopí (marihuany) se od roku 1960 zvýšilo ve všech evropských zemích, zejména mezi mládeží a mladými dospělými ve věku 15–24 let. Vzrůstají obavy, že jeho intenzivní užívání je spojeno s mentálními problémy. Toto riziko i nebezpečí návyku je vyšší u velmi mladých uživatelů, jasné důkazy však chybějí.

Během posledních deseti let se zvýšilo úsilí o zjištění psychoaktivních látek v marihuaně. Byl objeven endokanabinoidní systém, který ovlivňuje fyziologii téměř všech tělesných systémů. Jeho nejdůležitější rolí je ochrana nervového systému, ale za posledních deset let se ukázalo, že se podílí na dalších procesech, např. depresi, stavech úzkosti, vývoji rakoviny či vazodilataci.

Nové terapeutické možnosti

V 60. letech se zjistilo, že aktivní látkou v marihuaně je tetrahydrocannabinol neboli THC, objevila se spousta publikací o jeho terapeutickém využití a dodnes se THC používá v léčbě nauzey a zlepšení chuti k jídlu u kachektických pacientů. Nestal se zakázanou látkou, možná proto, že narkomani dávají přednost rostlinné marihuaně nebo hašiši. O dvacet let později byly objeveny specifické receptory v mozku i v periferii, na které se THC naváže a spustí kaskádu biologických procesů, vedoucích k dobře známému efektu marihuany.

Nikdo by nepředpokládal, že kanabinoidní receptory existují jen pro uspokojování potřeb uživatelů marihuany, ale že jsou pravděpodobně součástí biochemického systému, který má v lidském těle svůj účel. V 90. letech byly identifikovány dva endogenní „kanabinoidní“ komponenty – jeden v mozku, zvaný anandamid, a druhý ve střevě – 2-arachidonoylglycerol (2-AG).

Podobně jako se během evoluce vyvinul imunní systém na obranu proti mikrobům, vznikl i méně známý endokanabinoidní systém za účelem ochrany: omezuje poškození po mozkovém traumatu, redukuje rozsah mozkového edému, hraje důležitou ochrannou roli ve vývoji jaterní encefalopatie, mnohočetné sklerózy, Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby a jiných neurologických chorob, což otevírá cestu k novým terapeutickým příležitostem.

SLIBNÁ LÉČEBNÁ STRATEGIE S POUŽITÍM POČÍTAČOVÉHO TRÉNINKU U ADHD

prof. Torkel Klingberg, Neuropediatrické oddělení, Karolinska Institute, Stockholm, Švédsko

Hyperkinetický syndrom s poruchou pozornosti (ADHD) je jednou z nejčastěji vyšetřovaných závažných poruch postihujících schopnost učit se a zapojovat se do normálních společenských aktivit. Podle různých odhadů se vyskytuje u 3– 17 % dětí školního věku. Koncem 90. let až 20 % chlapců v některých školách dostávalo z tohoto důvodu psychostimulující léky.

Etiologické faktory zahrnují nejen genetické variace a mutace, ale také morfologické mozkové poruchy, vliv deprivace v útlém mládí, nepříznivé rodinné a sociální podmínky, kouření matky v těhotenství a interakce mezi genetickými příčinami a vlivem prostředí. V diagnostice se nejčastěji používají kritéria publikovaná Americkou psychiatrickou společností v roce 1994, čtvrté vydání (DSM-IV).

Deficit v pracovní paměti

Výzkum na poli ADHD byl až dosud čistě popisný. Používaná terminologie zahrnuje: Attention-Deficit Disorder (ADD), hyperaktivitu, hyperkinézi, hyperkinetický syndrom, minimální mozkovou dysfunkci a minimální mozkové poškození. Bude třeba vypracovat měřitelná kritéria, založená na vědecké bázi, tzv. endofenotypy, aby bylo možné rozvinout spolupráci v úsilí o objasnění příčin ADHD.

Jedním z takových endofenotypů je deficit v pracovní paměti (Working Memory –WM), což je schopnost podržet si a manipulovat informace v krátkém časovém rozpětí. Ta je podkladem pro další komplexní zdůvodňování a uvažování a u každé osoby je trvalou charakteristikou. WM deficit se obvykle připisuje poruše ve frontálním laloku.

Nedávné studie (Klingberg et al. 2002, 2005) ukázaly, že tréninkem lze dosáhnout zlepšení pracovní paměti, řídících funkcí a logického uvažování. V počítačovém modelu takového tréninku, použitém u 53 dětí s ADHD, bylo možné automaticky a průběžně adaptovat stupeň obtížnosti podle výkonu dítěte, aby se dosáhlo optimálního výsledku.

Došlo také ke zlepšení ve vizuálně-prostorových úkonech, ve verbální WM a ve složitém zdůvodňování a snížila se inhibice jejich reakcí. Také rodiče zaznamenali viditelné zlepšení příznaků ADHD, hlavně co se týká nedostatku pozornosti, a všimli si, že došlo ke znatelnému snížení hyperaktivního a impulzivního chování.

Tato metoda léčby může být prospěšná hlavně těm jednotlivcům, u nichž deficit řídících funkcí a problémy pramenící z nedostatku pozornosti a soustředění jsou překážkou v obvyklých denních aktivitách a vzdělávání. Je také pravděpodobné, že trénování pracovní paměti pomůže v případech poranění mozku nebo mozkové příhody postihující frontální lalok.

HROMADĚNÍ BETA AMYLOIDU (Ab) VYVOLÁVÁ ZTRÁTU NEURONŮ

prof. Thomas Bayer, Psychiatrické oddělení, Divize molekulární psychiatrie, Univerzita v Göttingenu, Německo

Alzheimerova choroba je progresivní neurodegenerativní proces charakteristický rozsáhlou ztrátou neuronů, tvorbou amyloidových plaků a neurofibrilárních uzlíků. Ztráta neuronů a změny na synapsích jsou v souladu se stupněm demence a dochází k nim ve specifických oblastech řídících paměť. Již dlouho je známo, že ukládání Ab hraje důležitou roli v patogenezi Alzheimerovy choroby.

Výzkum otevírá cestu nové léčbě

Podobné změny byly studovány experimentálně na transgenním myším modelu APP/PS1KI. Intraneuronální Ab a pyroglutamát se u myší objevily ve věku dvou měsíců a v šesti měsících byly signifikantní. Ve věku 10 měsíců došlo ke značné ztrátě neuronů v hippocampu a vznikla těžká neuronová dysfunkce s deficitem v pracovní paměti a s úplnou ztrátou synaptické plasticity.

Ztráta neuronů byla spojena s intraneuronálním nahromaděním amyloidu ve stejných oblastech mozku. Nejrychleji se hromadí jeho varianta pyroglutamát Ab42, která je stabilní a má tendenci vytvářet agregáty. Autoři proto považují tento peptid za hlavní neurotoxický faktor v etiologii Alzheimerovy choroby a podle jejich názoru prevence tvorby agregátů pyroglutamátu Ab představuje důležitý terapeutický cíl.

MUDr. Milena Lesná, MUDr. Andrea Skálová, Lékařské listy

Ohodnoťte tento článek!