Somatické mutace u autoimunitního onemocnění

Čas od času se v některém z prestižních lékařských časopisů, jako je Lancet, British Medical Journal, JAMA, nebo New England Journal of Medicine, objeví mezi autory české jméno. V jednom z posledních čísel New England Journal of Medicine publikoval český autor – Eliška Holzelová z 2. lékařské fakulty UK v Praze…

V jednom z posledních čísel New England Journal of Medicine publikoval český autor – Eliška Holzelová z 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze

Čas od času se v některém z prestižních lékařských časopisů, jako je Lancet, British Medical Journal, JAMA, nebo New England Journal of Medicine, objeví mezi autory české jméno.

V naprosté většině případů však jde o vědce, kteří dlouhodobě, nebo trvale působí na zahraničních institucích.

V posledně jmenovaném časopise se však nedávno objevil článek, kde je jako první autor uvedena MUDr. Eliška Holzelová z 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze, a mezi dalšími převážně francouzskými autory se vyskytuje také její kolegyně MUDr. Jiřina Bartůňková.

Při procesu rozmnožování vzniká velký počet příležitostí ke genetickým chybám, takže se někdy můžeme divit, že se vůbec někdo narodí zdravý.

Ačkoli mnoho z těchto chyb nemá žádné zjevné následky a některé mohou být dokonce přínosem pro zvýšení lidské biodiverzity, představují tyto zárodečné mutace riziko pro tisíce různých onemocnění.

Genetická onemocnění však nemusí být získaná pouze cestou zárodečných linií. I v časném embryonálním věku, nebo během postnatálního života vznikají v jednotlivých buněčných liniích takzvané somatické mutace.

Význam somatických mutací je velmi dobře znám onkologům. Podle Weinbergovy teorie, formulované už před 20 lety a potvrzené v posledních letech zejména na příkladu kolorektálního karcinomu, vzniká mnoho nádorů z jediné buňky postupným získáváním (akrecí) somatických mutací, které ji zvýhodňují a zajišťují její nekontrolované množení a přežívání.

V posledních měsících však byly publikovány články, které význam somatických mutací posouvají z onkologie také do oblasti nemaligních onemocnění.

V New England Journal of Medicine byl například publikován článek, který se zabýval mutacemi vznikajícími v hematopoetických buňkách při paroxyzmální nokturnální hematurii a v jednom z posledních čísel Holzelová a kol. ukázali, že somatické mutace mohou vést také k autoimunitnímu onemocnění.

Autoimunitní lympfoproliferativní syndrom

V roce 1967 byly poprvé popsány děti, které trpěly chronickým nemaligním hypersplenismem, lymfadenopatií a poruchou autoimunity.

Klíčem k patogenezi tohoto onemocnění, které je nyní nazýváno autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS), bylo zjištění, že dva pacienti se syndromem měli zvýšené počty lymfocytů, které měly přítomny / T-buněčné receptory, ale chyběly jim CD4, nebo CD8 povrchovými antigeny. Tyto lymfocyty byly proto nazvány double-negative T buňky.

Tento nález u ALPS připomínal fenotyp myšího kmene MRL lpr/lpr, jehož T buňky mimo jiné nemají na svém povrchu receptor Fas, který je zprostředkovatelem programované buněčné smrti – apoptózy.

V roce 1995 pak bylo dvěma skupinami vědců popsáno celkem osm pacientů s ALPS, u nichž byly lymfoproliferace, porucha autoimunity a nadměrný počet double-negative T buněk asociovány se zárodečnou mutací genu kódujícího Fas.

Do dnešní doby bylo popsáno více než 200 rodin s hereditárním ALPS. Na rozdíl od homozygotních recesivních myších mutací lpr, které vedou ke ztrátě exprese Fas, má většina lidí s ALPS heterozygotní mutace, které kódují abnormální Fas protein, jenž interferuje s normálními molekulami Fas.

Protože apoptóza zprostředkovaná Fas je základním mechanismem eliminace lymfocytů, které jsou aktivovány antigenem, lymfocyty s defektem Fas se akumulují a vedou k lymfadenopatii a splenomegalii.

Má se za to, že některé z těchto přebytečných stárnoucích lymfocytů ztrácejí své CD4 a CD8 antigeny a stávají se double-negative T buňkami, zatímco jiné se mohou vázat na hostitelské antigeny a vést k autoimunní hemolytické anémii, neutropenii, trombocytopenii a dalším poruchám autoimunity.

Diagnostická kritéria ALPS zahrnují chronickou nemaligní splenomegalii nebo lymfadenopatii, expanzi /+ double-negative T buněk a defektní apoptózu lymfocytů demonstrovatelnou in vitro. Vrozený defekt Fas také významně zvyšuje riziko lymfomů různých histologický typů.

Pozdější studie ukázaly, že diagnostická kritéria ALPS jsou splněna pouze asi u poloviny osob s lymfoproliferací a poruchou autoimunity.

Naproti tomu u osob splňujících diagnostická kritéria se u jedné čtvrtiny neprokázala mutace Fas v DNA izolované z plné krve. ALPS je sice velmi vzácně asociován s mutací ligandu pro Fas (typ Ib), nebo s mutací kaspáz 8 (typ IIb) nebo 10 (typ IIa), které přenášejí apoptotický signál zahájený Fas, tyto vzácné formy však mohou vysvětlit pouze několik procent případů bez identifikované mutace Fas.

Ostatní případy (přibližně 24 procent všech případů) byly klasifikovány jako ALPS typu III bez známého defektního genu.

Holzelová a kol. nyní ukázali, že některé z těchto případů mohou být způsobeny právě somatickou mutací Fas.

Autoři vyšli z hypotézy, že double-negative T-buňky se u pacientů s ALPS akumulují, protože vzdorují apoptóze, a hledali proto somatické mutace Fas v izolovaných double-negative T-buňkách s pacientů s ALPS typu III.

Mutace Fas byly detekovány v těchto buněčných populacích u všech šesti studovaných dětí s ALPS, avšak chyběly v epiteliálních buňkách ústní sliznice a kůže, což svědčí proto, že se jedná o somatické a nikoli zárodečné mutace.

Práce Helzelové a kol. tak ukazuje, že somatické mutace mohou vést nejen ke vzniku nádorových onemocnění, ale i sporadických forem autoimunitních onemocnění, konkrétně autoimunitního lymfoproliferativního syndromu (ALPS).

ZDROJ::
Holzelova E, Vonarbourg C, Stolzenberg MC, et al. Autoimmune lymphoproliferative syndome with somatic Fas mutations. N Engl J Med 2004;351:1409-18.
Puck JM, Straus SE. Somatic mutations – not just for cancer anymore. N Engl J Med 2004;351:1388-91.

Tomáš Větrovský, Lékařské listy

Ohodnoťte tento článek!