Trendy v léčbě chronického kašle

Chronický kašel je spojen s velkým množstvím různých zánětlivých změn dechových cest, spojených především s astmatem, chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), povirovými infekcemi, plicní fibrózou, bronchiektáziemi, chronickou rinosinusitidou nebo gastroezofageálním refluxem…

Potřebujeme selektivnější léky s minimálními vedlejšími účinky.

Chronický kašel je spojen s velkým množstvím různých zánětlivých změn dechových cest, spojených především s astmatem, chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), povirovými infekcemi, plicní fibrózou, bronchiektáziemi, chronickou rinosinusitidou nebo gastroezofageálním refluxem. Je prvním a ve většině případů přetrvávajícím příznakem astmatu a CHOPN. Je také nejběžnějším respiračním projevem. Přestože jsou roční výdaje za léky proti kašli vysoké, účinek terapie je značně omezený. Poslední studie zaměřené na léčbu akutního kašle nedoporučují volně dostupná antitusika vzhledem k tomu, že vykazují minimální prospěch, a mají tedy pochybný klinický význam. Pátrání po nových farmakologických prostředcích proti kašli má evidentně význam a v případě úspěchu by mělo značný vliv na zlepšení kvality života mnoha nemocných.

Současná léčba

Opiáty – většina účinných antitusik jsou opioidy, jako je morfin, diamorfin a kodein, které s největší pravděpodobností působí jak centrálně na opioidní receptory mozkového kmene, tak i na periferní receptory senzorických nervových zakončení umístěných v dechových cestách. Při dosažení účinných dávek však způsobují fyzickou závislost, útlum dechu a gastrointestinální komplikace. Morfin a diamorfin jsou sice velmi návykové, ale užitečné v léčbě těžkého kašle poškozujícího pacienta v terminální fázi choroby, například u bronchogenního karcinomu. Několik chráněných směsí obsahujících opiáty obsahuje malou dávku slabších opioidů, jako je kodein. Tyto směsi však nejsou účinnější než sedativa.

Nenarkotická antitusika -dextrometorfan je dextroizomer opiátu levometorfan a nemá analgetické nebo sedativní účinky. Dextrometorfan je běžně užívaným antitusikem i v USA. Perorální forma dextrometorfanu je v potlačení kašle stejně účinná jako kodein a je přítomna v mnoha kombinovaných preparátech (Coldrex nite, Rhinotussal, Humex). Poslední zprávy u pacientů nereagujících na opiátové léky hovoří také o symptomatickém zlepšení periferně působícího neopioidního léku benzonatanu. Levodropropizin (Levopront), oxalamin a prenoxdiazin jsou dostupné jako antitusika v Evropě. U kašle vyvolaného nádorovým onemocněním se z nich nejvíce osvědčil levodropropizin.

Lokální anestetika -jsou aplikovány lokálně do dechových cest a tlumí kapsaicinem navozený kašel (jde například o lignocain). Jejich efekt je však přechodný a je doprovázen orofaryngeální anestezií, která vede ke zvýšenému riziku aspirace sekretů a potravy. Těchto léků bychom se měli vyvarovat u pacientů s astmatem, mohou totiž způsobit těžký bronchospazmus. Je zajímavé, že řada komerčních kombinovaných pastilkových antitusik pro léčbu akutního kašle u respiračního infektu obsahuje lokální anestetickou složku.

Mentol – považuje se za lék proti kašli a u zdravých dobrovolníků potlačuje kašel navozený kyselinou citrónovou. Má menší efekt než lignocain. Proti lignocainu má však tu výhodu, že nezpůsobuje orofaryngeální anestezii, a je proto více selektivní. Někteří autoři (například Ziment) považují mentol stejně jako jiná herbální léčiva (acetylcystein, hřebíčkový olej) za ne-účinné látky.

Nová léčiva

Nová farmakologická léčba kašle se zaměřuje na různé značně heterogenní cíle. Hlavním rozdílem je z tohoto pohledu schopnost některých léků potlačit probíhající zánětlivý proces, který za určitých podmínek způsobuje kašel (například protizánětlivé léky v léčbě astmatu a CHOPN nebo blokátory protonové pumpy u gastroezofageálního refluxu), jiné léky jsou zase zaměřeny na přímou inhibici aktivity senzorických nervů, které by teoreticky měly potlačit kašel jakékoli etiologie. Zaměříme se tedy na látky, které jsou klasifikovány jako symptomatická antitusika. Jsou zaměřeny na iontové kanálky, buněčné receptory, molekuly exprimované v periferii na senzorických nervových zakončeních nebo na inhibici centrálních mechanismů kašle.

Ligandy ovlivňující G-proteinové receptory

n Nové opiátové preparáty – nové objevené opioidní peptidy působí na dechové cesty, nociceptin/orfanin FQ (endogenní opioid) a endomorfin 1 a endomorfin 2. Nociceptin a endomorfiny jsou strukturně vzájemně odlišné a liší se i od klasických opioidů. Farmakologicky byly izolovány tři kla-sické opioidní receptory: OP1 (delta opioidní receptor), OP2 (kappa opioidní receptor) a OP3 (mý opioidní receptor). Běžně užívaná antitusika se zejména váží na OP3 receptor, a mají proto charakteristické vedlejší účinky. Nové opioidní peptidy (například endomorfiny) také aktivují OP3 receptor. Naproti tomu nociceptin/orfanin FQ má určitou homologii s dynorfinovou rodinou, ale chybí mu N-terminální tyrozinový konec, který je nutný pro vazbu na klasické opioidní receptory. Nociceptin se tedy váže na ORL1 (OP1 podobný receptor). Na zvířecím modelu inhibuje funkce senzorického neuronu (inhibicí uvolňování tachykininu, kterým brání i bronchokonstrikci). J- Antagonisté neurokininových receptorů – tachykininy, jako je substance P a neurokinin A, potlačují kašel. Antagonisté neurokininových receptorů navíc u zvířecího modelu také potvrdily antitusický efekt. Na tomto procesu se podílí zejména receptor NK2, a pravděpodobně i NK1. Na zvířecím modelu se potvrdil antitusický efekt SR 48968 (antagonisty NK2 receptoru) po provokaci kyselinou citrónovou. Podle posledních informací je účinný i selektivní antagonista NK1 receptorůNKP608, který má u zvířecího modelu (po provokaci kyselinou citrónovou) větší účinek než výše uvedený blokátor NK2 receptoru. Byl identifikován ještě další tusigenní receptor NK3, u kterého byl jeho vysoce selektivní kompetitivní reverzibilní antagonista SB 235375 (na zvířecím modelu po provokaci kyselinou citrónovou) také účinný. Má malý průnik do CNS, proto se předpokládá účinek na periferii, ačkoli nebyl potvrzen antagonistický efekt na NK3 receptor lidské plíce.

Antagonisté bradykininových receptorů – bradykinin u člověka vyvolává kašel. Na zvířecím modelu aerosol kyseliny citrónové (roztoku s nízkým pH) nebo kapsaicin způsobuje reprodukovatelný kašel iniciovaný převážně aktivací C vláken. Aplikace bradykininu nebo ACE-inhibitoru (například enalaprilu) zvyšuje dráždivý účinek kyseliny citrónové ke kašli. V obou případech lze této potenciaci zabránit antagonistou bradykininového receptoru B2. Bradykinin indukující senzitizaci C vláken je pravděpodobně mechanismus, jakým dochází ke kašli při léčbě ACE-inhibitory (a který zvyšuje citlivost ke kašli při provokaci kyselinou citrónovou nebo kapsaicinem). ACE (angiotenzin konvertující enzym) je enzym, který se podílí na odstranění bradykininu. Při léčbě ACE-inhibitory je tedy účinek ACE menší, čímž se pravděpodobně zvyšuje koncentrace dráždivého bradykininu a tak i citlivost C vláken, což vede ke zvýšení kašlavého reflexu. Teoreticky by měl být tento kašel léčitelný antagonisty B2 receptorů. Podobná farmakologická data komplikují situaci zjištěním genového polymorfismu, který je spojen s kašlem po ACE-inhibitorech.

Inhibitory syntézy nebo aktivity prostanoidů – vysoce tusigenní potenciál prostaglandinů u člověka dokládá jejich značný význam na vzniku kašle při různých respiračních patofyziologických dějích, které doprovází uvolňování podobných látek v oblasti dechových cest. U pacientů s astmatem se například zvyšuje práh pro vznik kašle při léčbě indometacinem nebo OKY-046 (inhibitor tromboxanové syntázy). Je to dokladem hypotézy, že tromboxan A2 se podílí (stejně jako další cyklooxygenázové produkty) na zesílení tusigenní citlivosti u astmatu. Zdá se, že prostaglandiny mají také podíl na vzniku kašle indukovaného ACE-inhibitory, protože inhibicí syntézy prostaglandinů indometacinem nebo antagonistou tromboxanu dochází ke snížení až úplnému potlačení kašle při léčbě ACE-inhibitory. Nesteroidní antirevmatika však snižují kašel nejen způsobený ACE-inhibitory, ale i idiopatický suchý neproduktivní kašel (u pacientů neléčených ACE-inhibitory).

Modulátory iontových kanálů

n Kanály s měnícím se receptorovým potenciálem (TRP) – na senzorických nervech byly zjištěny receptory aktivované teplotními stimuly. Chlad a mentol senzitivní receptory (CMR1) jsou součástí receptorové rodiny TRP. Je pozoruhodné, že mentol se považuje za antitusikum a inhibuje kašel navozený kyselinou citrónovou. Aktivátory těchto jednotlivých kanálů by mohly být účinnými léčebnými látkami. Na teplotu citlivé kanály VR1 a VRL-1 jsou TRP kanály, které detekují teplotu širokého rozmezí. VR1 kanály jsou aktivované kapsaicinem (který je hlavní ostrou ingrediencí v pálivých papričkách). VRL-1 naopak ne-reaguje na kapsaicin, ale je aktivován teplotou > 50 °C. Blokáda receptoru VR1 by tedy mohla být další možností v léčbě kašle.

Aktivátory kaliových kanálů -NS1619, který otevírá vedením kalcia aktivované kaliové kanály, inhibuje na zvířecím modelu propustnost A delta a C vlákna, která inervují stěnu dechových cest. Kašel provokovaný kyselinou citrónovou u zvířecího modelu byl také inhibován působením NS1619, což podporuje užitečnost této látky pro léčbu kašle v budoucnosti. Také ATP senzitivní kaliové kanály by mohly být dobrým výzkumným cílem pro léčbu kašle. Aktivátory těchto kanálů pinacidil, moguistein a cromakalim) totiž snižují kyselinou citrónovou indukovaný kašel u zvířecího modelu.

Chloridové kanály – furosemid tlumí zesilující účinky kap-saicinu u kašle navozeného prostaglandinem F2-alfa. Furosemid nemá žádný vliv na kašel indukovaný pouze kapsaicinem. To znamená, že změny v koncentraci iontů navozených furosemidem, zejména chloridové ionty v okolí epiteliálních receptorů kašle, jsou pravděpodobně zodpovědné za tento inhibiční efekt.

Léčba příčiny kašle může být často účinná, například inhalační steroidy u astmatem navozeného kašle. V určitém momentu zde však neexistuje dostatečně účinná léčba bránící kašli jako takovému. Vyvstává zde proto potřeba selektivnějších léků s minimálními vedlejšími účinky, než které jsou přítomny u dosavadních léků. Vzhledem k pokrokům ve zjišťování mechanismů kašle vypadá budoucnost léčby kašle slibně. Byly identifikovány nové účinné látky, které snižují (nebo blokují) citlivost senzorických vláken k progresi kašlavého reflexu u některých z uvedených látek dokonce několika mechanismy najednou.

MUDr. Petr Plaček

 

Ohodnoťte tento článek!