Cytostatika u dětí a kardiovaskulární systém

Cytostatika jsou léky, které mají schopnost navodit apoptózu nádorové buňky. Mají ale nežádoucí účinky. Antracykliny patří k často užívaným cytostatikům u dětí se zhoubnými nádory, mají výrazný kardiotoxický účinek, kde je známá celková kumulativní dávka. Kardiotoxický účinek vedle účinku akutního může být často pozdní, za 5-10 i více let po skončené léčbě zhoubného nádoru. Důležité je monitorování pozdní kardiotoxicity neinvazívními metodami, kam patří i hodnocení funkce levé komory klidovou echokardiografií, hodnocení diastolické funkce levé komory a zátěžové testy. Těmito testy je možné odhalit i latentní, subklinické postižení.

Klíčová slova

nádory * antracykliny * kardiotoxicita * prevence * vyšetřovací metody

Díky komplexní léčbě dětských zhoubných nádorů ve specializovaných centrech se výrazně zlepšila prognóza těchto nemocných dětí. V rámci komplexní léčby zaujímají klíčovou roli cytostatika. Právě zavedení antracyklinů do léčebných protokolů výrazně zlepšilo výsledky onkologické léčby. V 60. letech minulého století dosáhlo 5letého přežití asi 30 % léčených dětí, v současnosti se jedná asi o 80 % dětí podle typu nádoru. Tyto úspěchy s sebou přinesly problémy. Právě dlouhodobé přežívání nemocných odhalilo nežádoucí vedlejší účinky onkologické léčby.

Vznikl tak závažný klinicky problém, který dnes řeší všechna onkologická centra ve světě: maximalizovat benefit z protinádorové terapie a zároveň eliminovat její pozdní následky. Mezi nejčastější vedlejší nežádoucí účinky patří kardiotoxicita, sekundární malignita, poškození endokrinního systému, porucha kognitivních funkcí, neurotoxicita, poškození muskuloskeletálního systému, chronický únavový syndrom. Tyto komplikace mohou být přítomny až u dvou třetin nemocných, často progredují a mohou ohrozit život pacienta. Kardiotoxicita je typickým příkladem.

Cytostatika jsou léky s protinádorovým účinkem, které mají schopnost navodit apoptózu nádorové buňky. Nevýhodou je, že cytostatika nejsou obvykle selektivní pouze na nádorové buňky, a proto poškozují i buňky nenádorové. To je hlavní důvod, proč je léčba cytostatiky provázena řadou nežádoucích vedlejších účinků, které mohou být okamžité, časné, ale i pozdní. Pacient v akutní fázi léčby a krátce po terapii je ohrožen okamžitými (akutními a subakutními) vedlejšími účinky. Vyléčený onkologický pacient je ohrožen pozdními následky.(1) Cytostatika mohou poškozovat prakticky všechny orgánové systémy. Nápadná a viditelná je např. alopecie, která provází intenzívní cytostatickou léčbu. Vnitřní orgány nejsou viditelné, ale postiženy mohou být prakticky všechny. Mezi tato postižení právě patří i postižení srdce.

Postižení srdce může být způsobeno řadou cytostatik, nejznámější je ale postižení po antracyklinech. Antracyklinová kardiotoxicita je známa již více než 30 let, kdy byla popsána Von Hoffem.(2) Toxický účinek na srdce se může objevit ihned při aplikaci cytostatik, může ale být i subakutní, chronický a pozdní. Pozdní kardiotoxicita se projevuje za 5-20 let po skončené léčbě antracykliny. Toto pozdní poškození je velmi závažné, protože v tomto období vyléčený onkologický pacient dosáhl dospělosti a dochází tak k ovlivnění řady životních rozhodnutí, jakými jsou volba povolání, vhodná pohybová aktivita, sportovní zátěž. Pacient si též zakládá vlastní rodinu, dívky se ptají na možné komplikace v souvislosti s těhotenstvím.

Jaký je vlastně mechanismus účinku antracyklinů na nádorovou buňku?

1. Interkalace: jedná se o vazbu cytostatika na DNA. Mezi dvojitou spirálu DNA se zasune molekula cytostatika, zde se naváže vodíkovými můstky a inhibuje replikaci a transkripci. Tím dochází k zastavení syntézy RNA.

2. Inhibice topoizomerázy II: antracykliny topoizomerázu II blokují. Při blokádě topoizomerázy II (ale také topoizomerázy I) nedojde k opětovnému spojení rozštěpených řetězců DNA, a tím dojde k zániku buněk.

3. Tvorba volných kyslíkových radikálů: redukcí chininového kruhu vznikají semichinony. Semichinonový radikál reaguje s kyslíkem za vzniku superoxidu 02 nebo s peroxidem vodíku za vzniku hydroxylových radikálů OH. Další možností je vazba ADP na ionty železa. Vzniká perfenylový komplex, který se rozpadá za vzniku H2O2. Kyslíkové radikály, které vznikají, vedou k peroxidaci lipidů. Důležité v tvorbě toxických kyslíkových radikálů jsou ionty železa, které elektrony přijímají, ale i uvolňují, a tím vznik radikálů potencují.

Proč jsou tedy antracykliny kardiotoxické?

Působením antracyklinů na srdeční sval dochází k poškození myocytů. Detoxikační možnosti myocytů jsou oslabené, proto se toxický efekt antracyklinů projeví právě zde. Navíc nemají mitotickou aktivitu a jejich poškození je nevratné. Po opakovaném podávání antracyklinů pak postupně dochází až k takové destrukci, která vede k těžkému poškození funkce srdce, tedy levé komory srdeční. Pro pozdní poškození je typický histologický obraz degenerace myocytů s následnou vazivovou přeměnou. Zánětlivé změny nepatří do obrazu toxicity antracyklinů.

Co je pro kardiotoxicitu typické?

Jedná se o toxicitu cílenou na srdeční sval. Tato toxicita je závislá na kumulativní dávce. Dnes je známa celková kumulativní dávka jednotlivých antracyklinů, která by se neměla v léčebných protokolech překročit. Jsou známy a definovány rizikové faktory, jejichž přítomnost zvyšuje pravděpodobnost vzniku kardiotoxicity. Kardiotoxicita antracyklinů má poměrně typický a nezaměnitelný histologický obraz. Pozdní kardiotoxicita je charakterizována ireverzibilním poškozením myokardu. Časné změny funkce myokardu mohou být reverzibilní. Zde se nabízí otázka, zda se na funkčních změnách, které jsou považovány za akutní či subakutní, nepodílí i jiné faktory, jako např. anémie, malnutrice, poruchy vnitřního prostředí, toxický vliv sympatiku, septické stavy apod.

Mezi rizikové faktory u dětí a adolescentů patří: 1. kumulativní dávka, 2. věk pod 3 roky při aplikaci antracyklinů, 3. radioterapie na oblast mediastina, 4. aplikace dalších potenciálně kardiotoxických cytostatik (cyklofosfamid, bleomycin, mitoxantron, vinkristin, amsakrin), 5. ženské pohlaví, 6. trisomie 21. chromosomu, 7. černá rasa, 8. bolusový způsob podání antracyklinů.

I když je známá „bezpečná“ kumulativní dávka antracyklinů, dnes již víme, že kardiotoxicita se může projevit i po podání velmi nízkých dávek. Je totiž známa výrazná interindividuální variabilita.(3) Mezi nejčastěji používaná antracyklinová antibiotika u dětských zhoubných nádorů patří: * doxorubicin – Adriablastina, Doxolem, * daunorubicin – Daunoblastin (není v současné době v ČR registrován), * epirubicin – Farmorubicin, * idarubicin – Zavedos, * doxorubicin v pegylované liposomální formě – Aelyx, * doxorubicin liposomální – Myocet.

Celkové kumulativní dávky antracyklinů v léčebných protokolech u dětských nádorů nejsou vysoké a pohybují se od 120450 mg/m2 tělesného povrchu, podle jednotlivých typů léčebných protokolů. Dávkování antracyklinů v léčebných protokolech se uvádí v mg/m2 povrchu těla, stejně je uváděna i celková kumulativní dávka. Kardiotoxický účinek jednotlivých antracyklinů se liší. Doxorubicin má vyšší kardiotoxický účinek oproti daunorubicinu. Jeden mg/m2 povrchu těla doxorubicinu je v rámci kardiotoxicity ekvivalentní 1,5 mg/m2 povrchu těla daunorubicinu.

U malých dětí do 2.-3. roku života, resp. s povrchem těla pod 0,6 m2, je výhodnější podávat antracykliny v mg/kg tělesné hmotnosti podle přepočtu: mg/m2 = mg/kg x 30 kg/m2.(4) Kromě antracyklinů(5) mohou mít kardiotoxický účinek i další cytostatika, např. cyklofosfamid,(6) který je velmi často s antracykliny kombinován v rámci léčebného protokolu. Plicní fibróza může též zhoršovat srdeční funkci, a proto se bleomycin, který může způsobovat plicní řbrózu, řadí do této skupiny cytostatik s negativním působením na srdce.(7)

Taktéž radioterapie cílená na oblast mediastina může působit jednak sama kardiotoxicky nebo působit synergicky s účinkem antracyklinů na srdce. U radioterapie vždy záleží na celkové dávce radioterapie, na velikosti ozařovaného pole a na časovém odstupu od provedené radioterapie. Postižení srdce po radioterapii se vyskytuje ve formě akutní, která vzniká bezprostředně po radioterapii, a pozdní, která se vyskytuje za měsíce až léta po skončené radioterapii.(8) V současné době je velkým problémem pozdní toxicita radioterapie u vyléčených nemocných s Hodgkinovou nemocí, kteří byli v minulosti léčeni vysokými dávkami ozáření a starší méně bezpečnou technikou ozařování.

Klinické dělení kardiotoxicity

Akutní kardiotoxicita se projevuje bezprostředně po aplikaci chemoterapie a jejím nejčastějším projevem jsou dysrytmie. Zjišťuje se především supraventrikulární tachykardie, na EKG snížení voltáže, oploštění T vlny.

Subakutní kardiotoxicita se projevuje za několik dnů až týdnů po aplikaci antracyklinů a jejím nejčastějším projevem je vývoj perikarditidy a myokarditidy.

Chronická a pozdní kardiotoxicita se objevuje za měsíce a roky (5-10 let) a projevuje se kardiomyopatií, která ústí do srdečního selhání.(9)

Přesná podstata kardiotoxicity není přesně známa. Nejpravděpodobnějším mechanismem vzniku chronické kardiotoxicity je tvorba volných kyslíkových radikálů, které poškozují buněčnou stěnu a DNK, a tak způsobují poškození myokardu. Tkáň myokardu je totiž poměrně chudá na antioxidační enzymy, a proto se zde projevuje účinek volných kyslíkových radikálů. Kyslíkové radikály vznikají při redukci chininového kruhu na semichinonový radikál nebo vytvořením komplexu antracyklin-železo.

Funkce myokardu je totiž zachována do určitého kritického stupně strukturálního postižení. Toto postižení je závislé na celkové kumulativní dávce antracyklinů.(5, 10) Při hodnocení kardiotoxicity ale byla zjištěna i velmi výrazná individuální citlivost. Bylo zjištěno, že u dětí záleží na věku, kdy se antracykliny podávají. Čím je dítě léčené antracykliny mladší, tím jsou patologické nálezy častější. Tyto změny jsou nejvýraznější u dětí, které se léčí antracykliny ve věku do 3 let, později se postupně pravděpodobnost kardiotoxicity snižuje. Stále je ale vyšší vzhledem k dětem a adolescentům léčeným ve věku nad 18 let. Více patologických nálezů bylo nalezeno u dívek. Není však zcela jasné, čím je toto způsobeno.(11) Následkem těžkého postižení srdce může být vývoj toxické kardiomyopatie.

Bývá označována jako antracyklinová kardiomyopatie. Je nejčastěji diagnostikována pod obrazem dilatační kardiomyopatie, vzácněji jako restrikční typ kardiomyopatie. Prognóza dilatační kardiomyopatie je vždy závažná a je doprovázena poměrně velkou mortalitou. Nejčastější příčinou úmrtí pacientů bývá náhlá srdeční smrt. Léčba této kardiomyopatie je obtížná, neboť nelze ovlivnit substrát. Tam, kde je neúčinná standardní léčba srdečního selhání a nemocný je v dlouhodobé remisi onkologického onemocnění s dobrou prognózou, je možné provést transplantaci srdce.

(12) Výskyt patologických nálezů na srdci souvisí s výší podané kumulativní dávky antracyklinů. K poruše funkce myokardu může dojít i při relativně nízkých dávkách, někdy i u 100 mg/m2 povrchu těla. Po podání celkové kumulativní dávky antracyklinů je srdeční dysfunkce diagnostikována při dávce 200 mg/m2 v 10 %, při dávce 300 mg/m2 v 18 % případů a při 400-500 mg/m2 ve 20 %. Při vyšších dávkách antracyklinů se výskyt postižení výrazně exponenciálně zvyšuje a při dávce 600 mg/m2 se objevuje asi u 52 % pacientů, při dávce 700 mg/m2 je u 60 % případů a u dávky 800 mg/m2 se vyskytuje až ve 100 % případů.(5)

To je důvod, proč děti do 3 let mají v některých léčebných protokolech doporučenou redukci dávek antracyklinů. To je v pediatrické onkologii velmi důležité. Nádory se totiž velmi často diagnostikují u malých dětí. Nejčastější dětský nádor, tedy akutní lymfoblastická leukémie, se diagnostikuje nejčastěji mezi 2.5. rokem života, tedy ve vysoce rizikovém věku pro kardiotoxicitu antracyklinů.

Onkologové často dříve užívali vysoké dávky antracyklinů, čímž se dosáhlo dobrých terapeutických výsledků na jedné straně, ale i poměrně vysokého procenta srdečních komplikací, nevyjímaje úmrtí na srdeční selhání na straně druhé. V současné době se již tak velkých kumulativních dávek neužívá a důsledně se monitoruje vznik kardiotoxicity. Na jedné straně došlo k poklesu výskytu klinické kardiotoxicity, na druhé straně narůstá procento nemocných se subklinickým poškozením myokardu. Proto je před zahájením léčby velmi důležitá identifikace pacientů se zvýšeným rizikem kardiotoxicity a její monitorování. K monitorování se užívají neinvazívní i invazívní metody, u dětí preferujeme metody neinvazívní.(13)

Diagnostika kardiotoxicity

Metodiky, které se užívají k diagnostice a monitorování kardiotoxicity u dětí: 1. Nutné je komplexní klinické vyšetření, změření TK, váhy, výšky, BMI. 2. EKG klidové je nezbytnou součástí základního klinického vyšetření, nicméně neprokazuje obvykle významné změny. 3. Ambulantní 24hodinové monitorování EKG může zachytit významné dysrytmie nejen časné, ale i pozdní, stejně jako vysokorozlišovací EKG (HRECG). 4. ECHO klidové slouží k hodnocení systolické funkce levé komory. Nejdůležitější je stanovení EF (ejekční frakce). Je ale známé, že tento ukazatel může být často ovlivněn určitými faktory.

Jsou to např. horečky, sepse, těžká anémie, dehydratace, hyperviskózní syndrom a další. Proto u dětí při dlouhodobém sledování zásadně pacienty vyšetřujeme v období, kdy jsou klinicky v dobrém stavu. Nevýhoda je pouze při porovnávání nálezů pacientů při dlouhodobém sledování, protože iniciální vyšetření k odhalení akutních komplikací bylo prováděno v období intenzívní cytostatické léčby. V tomto období ale pacient může mít, a často má, právě např. horečky, sepsi, těžkou anémii a další.

Kromě stanovení EF se u dětí užívá i stanovení FS (frakční zkrácení). Doporučuje se dávat tyto hodnoty do vztahu s echokardiografickými ukazateli dotížení (afterload). Normální hodnoty EF jsou u dětí nad 60 %, FS nad 29 %. U malých dětí se hodnoty výrazněji mění s věkem. Vzhledem k tomu, že s narůstajícím věkem se hodnoty EF a FS snižují, je nutno tento fakt brát v úvahu při dlouhodobém, někdy i celoživotním monitorování pacienta. Progredující asymptomatický pokles obou ukazatelů je též brán jako známka pozdní kardiotoxicity. Dodnes neexistuje jednotný názor, jaký pokles vůči vstupní hodnotě má již být patologický, používá se rozmezí mezi 10-20 %.

Hodnocení diastolické funkce levé komory. Toto hodnocení považujeme za velmi důležité, protože obvykle předchází poruše funkce systolické. Také porušená diastolická funkce může být často jedinou příčinou srdečního selhání.

Zátěžové testy po onkologické léčbě slouží k posouzení funkce levé komory srdeční, k diagnostice latentní subklinické kardiotoxicity, posouzení kardiopulmonální výkonnosti a k posudkové činnosti.

Provádí se jednak zátěžová echokardiografie (ECHO) s využitím dynamické zátěže, nejčastěji na ergometru. Tato metoda je omezena výškou dítěte (nad 125 cm) a nutností dobré spolupráce s dítětem.

K přesnějšímu posouzení poškození myokardu se také používají farmakologické testy, např. dobutaminová zátěžová echokardiografie malými dávkami dobutaminu (5-10-20 mikrog/kg/min). Za normálního stavu vede zátěž ke zvýšení stažlivosti srdečního svalu a dochází ke zvýšení EF nebo FS. Jako fyziologický nález hodnotíme zvýšení minimálně o 5 %.

Spiroergometrie poskytne globální pohled na kardiopulmonální výkonnost pacienta. Má podobná omezení jako dynamická zátěžová echokardiografie.

Radionuklidové testy a invazívní vyšetření, jakým je biopsie srdečního svalu, se u dětí dnes rutinně neprovádějí. Z dalších testů je možné užít spektrální analýzu variability srdeční frekvence, kde hodnotíme variabilitu RR intervalů. Hodnocení krátkodobé regulace krevního tlaku je možné provádět citlivostí baroreflexu na podkladě neinvazívního snímání tlaku krve z prstové artérie přístrojem Finapres. Tyto metody velmi citlivě odhalí autonomní dysfunkci navozenou kardiotoxickou chemoterapií, která velmi často předchází poruše funkce levé komory. Z biochemických ukazatelů je slibné hodnocení hladin natriuretického peptidu (BNP, NT-proBNP), sledování srdečních troponinů či endotelinu-1.

Jak zabránit kardiotoxicitě antracyklinů?

S diagnostikou kardiotoxicity souvisí i snaha o její prevenci. Je to velmi složitý problém, neboť ideální kardioprotektivní látka by neměla mít vlastní jinou toxicitu, neměla by eliminovat účinek cytostatické léčby. Za účelem kardioprotekce byla v experimentu i klinické praxi použita celá řada látek. Látky, které se užívaly ke snížení kardiotoxicity u dětí: antagonisté kalcia, alfa-tokoferol – vitamín E, antihistaminika a betablokátory, cromoglicans dinatrii, koenzym Q10, kardiotonika.

Užívání těchto látek ale nezamezilo vývoji antracyklinové kardiomyopatie. Taktéž preventivně podávaný inhibitor ACE enalapril se neosvědčil. Jediným účinným kardioprotektivem je dnes dexrazoxan (ICRF-187, Cardioxane). Dexrazoxan je strukturálně podobný EDTA. Předpokládá se, že dexrazoxan zasahuje do nitrobuněčného metabolismu ionizovaného železa. Dvojmocné železo tvoří spolu s antracykliny reaktivní semichinonové struktury, které uvolňují volné kyslíkové radikály. Dexrazoxan vyvázáním železa zamezí tvorbě volných kyslíkových radikálů, a tím zabrání poškození nitrobuněčných struktur.(3)

Další možnosti omezení kardiotoxicity antracyklinů

Je známo, že důležitým faktorem je jednak celková kumulativní dávka antracyklinů a také způsob jejich podávání. Při podávání antracyklinů v poměrně vysoké dávce, např. po 3 týdnech, jsou známky vyšší kardiotoxicity než při podávání dávek nižších, např. v týdenních intervalech. Tento způsob podávání se užívá u dětí. U dětské akutní lymfoblastické leukémie se podává doxorubicin v dávce 30 mg/m2 jedenkrát týdně.

Bylo zjištěno, že podávání cytostatika dlouhodobou infúzí po dobu 24, 48 až 96 h má stejný protinádorový účinek, ale menší účinek kardiotoxický. U dětí bylo zjištěno, že celková kumulativní dávka doxorubicinu 450 mg/m2 při rychlém podání odpovídá dávce 770 mg/m2 při podání infúzí 48-96 hodin. Takto snížíme jen výskyt akutních či subakutních toxicit, ale neovlivníme pozdní následky.(14) Liposomální lékové formy antracyklinů jsou velkou nadějí: tyto lékové formy mají dobrý protinádorový účinek, nemají tolik vedlejších nežádoucích účinků, hlavně kardiotoxických.

Používá se liposomální doxorubicin a pegylovaný liposomální doxorubicin. Antracykliny enkapsulované v liposomech mají odlišnou tkáňovou distribuci a farmakokinetiku. Tím je zajištěn jejich lepší terapeutický index. K užití je též nepegylovaná liposomální forma. Liposomální doxorubicin má výrazně nižší kardiotoxicitu při stejném protinádorovém působení. Nevýhodou je jejich vysoká cena.(15) Nejúčinnější je stále podávání nízkých dávek antracyklinů. V současné době jsou léčebné protokoly u dětí obvykle takto koncipovány. Dětští pacienti po terapii zhoubného nádoru mají v dětství, ale zejména v dospělosti významná rizika: – nebezpečí relapsu původního nádoru, – vznik sekundárního nádoru, – časný vývin aterosklerózy, náhlé srdeční smrti a srdečního infarktu.(16, 17)

Již dlouhou dobu je známá genetická dispozice k nádorům a je známé, že děti s některými vrozenými vývojovými vadami a genetickými syndromy mají vyšší riziko nádorového onemocnění. U těchto dětí je nutné trvalé sledování vzniku nádoru. Jestliže pacient onemocní zhoubným nádorem, je pak nutná trvalá monitorace možných pozdních následků, tedy i kardiotoxicity.(18) V dětství je důsledná prevence kardiotoxicity nezbytná. Dítě je v růstu a vývoji.

Negativní působení cytostatik na rostoucí orgány, tedy i srdce, je vždy vyšší. Díky moderní terapii předpokládáme přežití pacientů mnoho desetiletí až do stáří. Výskyt sekundárních nádorů u pacientů léčených pro primární nádor je mnohonásobně vyšší oproti normální populaci. Vznik sekundárního nádoru opět indikuje další terapii cytostatiky, obvykle i antracykliny. Při známkách již přítomných změn na srdci by pak nebylo možné pacienta adekvátně léčit, přičemž s nebezpečím relapsu onemocnění musíme počítat i po 10 a více letech. Další terapie by opět zahrnovala cytostatika, obvykle i antracykliny.

Vlastní výsledky

Naše dosavadní zkušenosti poukazují na poměrně nízký výskyt klinické kardiotoxicity u dětí a adolescentů, ale na druhé straně na vysoké procento subklinického poškození, a to v 60-80 % případů. Tyto změny významně narůstají v druhé dekádě po ukončení léčby. Vedle subklinické dysfunkce levé komory srdeční nacházíme u pacientů nižší zátěžovou toleranci a snížení ukazatelů kardiopulmonální výkonnosti. Závěrem lze konstatovat: antracykliny představují stále nedílnou součást léčby dětských nádorů. Pokud budou používány, je nezbytné dlouhodobé monitorování jejich kardiotoxického účinku.

1Prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc., 2prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, I. dětská interní klinika 2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní – hematoonkologická klinika


Literatura

1. MEADOWS, AT., KREJMAS, NL., BELASCO, JB. The medical cost of cure: Sequelae in survivors of childhood cancer. In Van EYS, J., SULLIVAN, MP. (Eds), Status of the curability of childhood cancers. New York : Raven Press, 1980, p. 263-276.

2. Von HOFF, DD., ROZENCWEIG, M., LAZARE, M., et al. Daunomycin-induced cardiotoxicity in children and adults. Amer J Med, 1977, 62, p. 200-208

3. ELBL, L., et al. Poškození srdce protinádorovou léčbou. 1. vydání, Praha : Grada Publishing, 2002, 149 s.

4. SCHWARTZ, CL., TRUESDELL, SS., CLARK, EB. The use of the corrected QT interval in screening for anthracycline-related cardiotoxicity. In BRICKER, JT. (Eds), Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. Wiley-Liss Inc., 1993, p. 103108.

5. STEINHERZ, LJ., STEINHERZ, PG., HELLER, G. Anthracykline-related cardiac damage. In BRICKER, JT. (Eds), Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer, Wiley-Liss Inc., 1993, p. 63-72.

6. LANG, D., HOILGER, F., BINSWANGER J., et al. Late effects of anthracykline therapy in childhood in relation to the function. Eur J Pediatr, 1995, 154, p. 340-345.

7. FRYER, ChH., ROGERS, PC. Hodgkin’s Disease II. Treatment and Complications. In POCHEDLY, C. (Eds), Neoplastic Disease of Childhood. Vol. I., Harwood Academic Publishers GmbH, 1994, p. 673-690.

8. FAJARDO, LF. Pathology of Radiation-Induced Heart Disease. In BRICKER, JT. (Eds), Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. Wiley-Liss Inc., 1993, p. 7-15.

9. KLENER, P. Protinádorová chemoterapie. Praha : Galén, 1996, 581 s.

10. YEUNG, ST., YOOBG, C., SPINK, J., et al. Functional myocardial impairment in children treated with anthracyklines for cancer. Lancet, 1991, 6, p. 816-818.

11. SILBER, JH., JAKACKI, RI., LARSEN, RL., et al. Cardiac function after anthracylines in childhood: the role of dose, age and gender. In BRICKER, JT. (Eds), Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. Wiley-Liss Inc., 1993, p. 95-102.

12. TOMEK, V. Kardiomyopatie. In CHALOUPECKÝ, V. (Eds.), Dětská kardiologie. Praha : Galén, 2006, 444 s.

13. RITCHřE, JL., SINGER, JW., THORNING, D., et al. Anthracykline cardiotoxicity: Clinical and pathologic outcomes assessed by radionuclide ejection fraction. Cancer, 1980, 46, p. 1109-1116.

14. EWER, MS., BENJAMIN, RS. prevention of cardiac damage due to adriamycin: modification of method of administration. In BRICKER, JT. (Eds), Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. Wiley-Liss Inc., 1993, p. 109-114.

15. PETRUŽELKA, L. Lipozomální doxorubicin. Lékové formy. Remedia, 2007, 2.

16. GOORIN, AM., CHAUVENET, AR., PEREZ-ATAYDE, AR., et al. Initial congestive heart failure six to ten years after doxorubicin chemotherapy for childhood cancer. J Pediatr, 1990, 116, p. 144-147.

17. HAWKINS, MM., KINGSTON, JE., KINNIER WILSON, LM. Late deaths after treatment for childhood cancer. Arch Dis Child, 1990, 65, p. 1356-1363.

18. GABER, JE. The role of genetic counseling in the management of long-term survivors of childhood cancer. In BRICKER, JT. (Eds), Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. 1993, p. 121-129.

Ohodnoťte tento článek!