Klíčová slova
hormonální substituční terapie • menopauza • estrogen • gestagen
Jednou ze známek vyspělého zdravotnictví je skutečnost, že vydává prostředky na takovou zdravotní péči (léčbu či prevenci), která sice není nezbytná, ale která by měla zlepšovat zdravotní stav obyvatelstva.
Tak je tomu i s hormonální substituční terapií (HST), která je u žen v období menopauzy stále častěji používána. V poslední době se ale objevují otázky, zda je její použití rizikem, nebo výhodou.
Definice pojmů
Pod pojmem HST rozumíme kauzální terapii všech stavů spojených s deficitem estrogenů. Je to skupina léků, které mají nahradit funkci vaječníků. Estrogenní substituční terapie (ERT) obsahuje pouze estrogen - převážně 17ß -estradiol nebo konjugované ekvinní estrogeny (CEE).
Výraz HST je pak rezervován pro estrogengestagenní kombinace, kde je estrogen doplňován gestagenem sekvenčně nebo kontinuálně(1). Další možností je substituce tibolonem, látkou, která může nahradit přirozené pohlavní hormony v období po přechodu.
Výraz menopauza je odvozen z řeckých slov „men“ (měsíc) a „pausis“ (ukončení). Pojem pochází z řeckého slova „klimakter“ (stupeň, obtížně zvládnutelná životní etapa).
Klasifikace klimakteria prošla během posledních 25 let výraznými změnami - od rozlišování postreprodukčního období života ženy na klimakterium a menopauzu až po rok 1981, kdy byla skupinou odborníků WHO doporučena další klasifikace klimakteria, označovaná jako klasifikace WHO.
Podle ní je menopauza definována jako poslední menstruace -trvalé vymizení menstruace v důsledku ztráty folikulární aktivity. Období předcházející menopauze se označuje jako premenopauza.
Období „bezprostředně“ před menopauzou a do jednoho roku po menopauze je zváno perimenopauza (klimakterium). Fyziologicky se vyskytuje mezi 45. a 60. rokem věku, nástup tohoto procesu před 40. rokem označujeme jako předčasné ovariální selhání.
Období vyhaslé ovariální funkce začínající 1 rok po menopauze (tj. navazující na perimenopauzu) se označuje jako postmenopauza. Je charakterizována trvale zvýšenými hladinami folikulostimulačního hormonu (FSH) a minimální produkcí estradiolu v ovariu.
Klasifikace WHO by měla být dodnes celosvětově užívána, nicméně ani tato klasifikace není přesná, a to především proto, že k definování jednotlivých období neužívá objektivní kritéria hormonálního stavu: ztrátu cyklicity hormonální sekrece, hladiny estradiolu, progesteronu a gonadotropinů. Společnost pro otázky menopauzy ČLS J. E. Purkyně proto doporučila upřesnění klasifikace WHO, jak je uvedeno v Tab. 1(2).
Průměrný věk v době menopauzy je 51,3 roku. Dojde-li k menopauze před 45. rokem věku u ženy bez chirurgického zásahu na vaječnících, hovoří se o menopauze předčasné. Menopauza následující po ovarektomii se označuje jako arteficiální.
U žen po hysterektomii (např. pro myom) je možné určit dobu menopauzy na základě přítomnosti ostatních klinických a laboratorních symptomů estrogen-deficitního syndromu (EDS).
Jako EDS se označuje soubor příznaků nastupujících po přirozené nebo arteficiální menopauze. Je způsoben nedostatkem estrogenů, přičemž se uplatňuje řada faktorů genetických i zevních (civilizační rizikové faktory).
Klinicky se EDS projevuje zejména vazomotorickou labilitou, atrofizací sliznic genitouretrálního systému (ale též spojivky, rohovky, nosu, hltanu, hrtanu a gastrointestinálního ústrojí), ztrátou elasticity kůže, atrofizací kožních adnex, psychickými změnami, osteoporózou a metabolickými změnami (zásah do lipidového i sacharidového metabolismu) vedoucími ve svém důsledku k akceleraci kardiovaskulárních chorob.
Projevy EDS se dotýkají řady lékařských oborů, takže se v současnosti často hovoří o tzv. klimakterické medicíně. Jejím předmětem je prevence, diagnostika a léčba subjektivních i objektivních obtíží ve vztahu k menopauze.
Hormonální substituční léčba menopauzy
HST v postmenopauzálním období zlepšuje kvalitu života, nicméně není schopna ovlivnit jeho délku. Využívá se celé řady léčivých přípravků, které jsou dostupné v různých aplikačních formách (např. jako vaginální krémy, suspenze, kroužky, perkutánní gely, náplasťové systémy, subkutánní implantační systémy, perorální tablety) a několik terapeutických režimů.
Monoterapie estrogeny je indikována pouze u žen, kterým byla odstraněna děloha. Pokud je přítomno endometrium, musí být doporučena kombinace estrogenu s gestagenem. Na rozdíl od hormonální kontracepce jsou nejčastěji využívány přirozené estrogeny.
Estrogeny
Estrogeny používané v dnešních přípravcích HST lze rozdělit do dvou velkých skupin. Mezi tzv. přirozené estrogeny patří estradiol, estron, estriol, jejich konjugované deriváty a konjugované ekvinní estrogeny (CEE - conjugated equine estrogens).
Estradiol a estron jsou lépe absorbovány po podání konjugovaných či mikronizovaných forem. Konjugované ekvinní estrogeny jsou získávány z moči březích klisen. Obsahují řadu přirozených estrogenů (estron, estradiol, estron sulfát) i estrogeny nehumánní (ekvilin sulfát, ekvilinin).
Hlavními zástupci syntetických estrogenů jsou mestranol a etinylestradiol. Jsou využívány výjimečně a podání etinylestradiolu výrazně zvyšuje aktivitu jaterních enzymů a produkci proteinů v játrech ve srovnání s mikronizovaným estradiolem.
Gestageny (progestiny)
Pro kombinovanou substituční léčbu se využívá řada gestagenů. Jediným přirozeným gestagenem je progesteron, využívá se jeho mikronizované formy. Všechny ostatní užívané gestageny -noretisteron, lynesterol, levonorgestrel, desogestrel, gestoden, norgestimat, dienogest jsou látky syntetické.
HST může být podávána cyklicky (po 21 dnech léčby následuje sedmidenní pauza) nebo kontinuálně. Při cyklickém schématu může být gestagen podáván po celou dobu užívání estrogenu. Druhou možností je sekvenční léčba, kdy jsou gestageny přidávány pouze ve druhé fázi cyklu, buď v konstantní, nebo ve stupňující se dávce.
Při kontinuálním schématu je většinou podáván estrogen i gestagen ve stejné denní dávce bez přerušení. Zvláštní formou kontinuálního režimu je cyklofázické schéma, kdy jsou pravidelně střídány tři dny užívání samotného estrogenu a tři dny kombinace estrogenu s gestagenem. Při cyklickém či sekvenčním schématu dochází většinou ke krvácení ze spádu v periodě vysazení léčby nebo během snížení dávky hormonů(3).
Účinky a kontraindikace
HRT dobře působí na potlačení subjektivních potíží spojených s přechodem. Má mnoho příznivých účinků: * potlačení vazomotorických příznaků, * prevence a léčba vulvovaginální atrofie,* prevence a léčba atrofických změn kůže a urogenitálního systému, * příznivý vliv na metabolismus kostí.
Ovlivnění akutních příznaků: * návaly horka, * nespavost, nesoustředěnost, mrzutost.
Ovlivnění chronických změn (sliznice, močový měchýř): * stresová a urgentní inkontinence, * osteoporóza.
HST bychom měli indikovat až po pečlivém komplexním vyšetření pacientky a po zvážení všech zdravotních rizik, která pacientku ohrožují. Především je třeba zvážit nečetné kontraindikace.
Postoj ke kontraindikacím HST prošel během posledních měsíců podstatným vývojem a současný pohled na tento problém byl formulován v podobě evropského konsenzu Evropskou konferencí o menopauze.
Konsenzus vytyčuje pouze pět hlavních kontraindikací:
1. karcinom endometria, 2. karcinom prsu, 3. akutní zánět jater, 4. akutní tromboflebitida, 5. krvácení z dělohy nejasného původu.
Konsenzus nepřevzal dřívější dělení na četné kontraindikace relativní a absolutní (otoskleróza, porfyrie, tromboembolické příhody, hypertenze, diabetes mellitus, renální insuficience, migrenózní cefalea, kuřáctví, těhotenství, koronární insuficience).
Nové údaje o riziku HST
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie - Women's Health Initiative study (WHI)(4) a epidemiologické studie včetně Million Women Study (MWS)(5) (Tab. 2, Obr.) uvádějí zvýšené riziko výskytu karcinomu prsu u žen užívajících po dobu několika let estrogeny, kombinaci estrogenu a gestagenu nebo užívajících tibolon.
Tibolon (Livial) je používán jako náhrada přirozených pohlavních hormonů lidského těla, jejichž množství se po menopauze snižuje. Může zmírnit potíže, jako jsou noční pocení, návaly, příznivě působí na sliznici pochvy a může také zabránit ztrátě kostní hmoty.
U všech hormonálních substitučních přípravků začíná být zvýšení rizika zřejmé po několika letech užívání. Riziko se zvyšuje s délkou trvání léčby, ale po několika (nejvýše pěti) letech od ukončení léčby se vrací k výchozím hodnotám.
Odhady relativního rizika (RR) u přípravků hormonální substituční léčby obsahujících pouze estrogeny pocházejí jednak z reanalýzy původních údajů z 51 epidemiologických studií (ve kterých bylo > 80 % substituční hormonální léčby pouze s estrogeny), jednak z Million Women Study (MWS). Oba odhady jsou podobné: 1,35 (95 % CI: 1,21-1,49), resp. 1,30 (95 % CI: 1,21-1,40).
U hormonální substituční léčby kombinující estrogen a gestagen uvádí několik epidemiologických studií celkově vyšší riziko výskytu karcinomu prsu než při substituci pouze estrogeny.
MWS zjistila, že ve srovnání se ženami, které substituci nikdy neužívaly, bylo užití různých typů kombinované hormonální substituční léčby estrogen-gestagen spojeno s vyšším rizikem výskytu karcinomu prsu (RR = 2,00, 95 % CI: 1,88-2,12) než užití samotných estrogenů (RR = 1,30, 95 % CI: 1,21-1,40) nebo užití tibolonu (RR = 1,45; 95 % CI: 1,251,68).
WHI studie uvádí odhad rizika 1,24 (95 % CI: 1,01-1,54) po 5,6 roku užívání kombinované hormonální substituční léčby estrogen-gestagen (CEE + MPA) u všech pacientek ve srovnání s placebem.
Absolutní riziko vypočítané ze studií MWS a WHI je uvedeno níže. Na základě známé střední incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích MWS odhaduje, že:
- u žen neužívajících hormonální substituční léčbu lze očekávat, že karcinom prsu bude diagnostikován ve věkovém rozmezí 50 až 64 let přibližně u 32 z 1000 žen;
- odhaduje se, že v případě žen, které užívají nebo užívaly hormonální substituční léčbu, bude počet žen s touto diagnózou v odpovídajícím období navýšen o tento počet na 1000 žen:
U žen užívajících substituci pouze s estrogeny
*0-3 (nejlepší odhad = 1,5) při užívání po dobu 5 let *3-7 (nejlepší odhad = 5) při užívání po dobu 10 let
U žen užívajících substituci kombinující estrogen a gestagen
*5-7 (nejlepší odhad = 6) při užívání po dobu 5 let *18-20 (nejlepší odhad = 19) při užívání po dobu 10 let
Počet případů výskytu karcinomu prsu u žen užívajících hormonální substituční léčbu je v zásadě podobný jako u žen, které zahájily hormonální substituční léčbu bez ohledu na věk, kdy léčbu zahájily (ve věkovém rozmezí 45-65 let).
Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) byl informován o nejnovějších výsledcích Million Women Study (MWS) z Velké Británie. Výsledky potvrzují zvýšené riziko karcinomu endometria u žen, které užívaly přípravky HST pouze s obsahem estrogenu (relativní riziko (RR = 1,45, 95 % CI: 1,02-2,06), pokud je porovnáme s ženami, které neužívaly žádnou HST.
Údaje dále potvrzují, že tento negativní účinek je odstraněn přidáním gestagenů na dobu 10 a více dnů každý měsíc (RR = 1,05, 95 % CI: 0,91-1,22). Pokud byly gestageny podávány každý den (tj. kontinuální kombinovaná HST), riziko karcinomu endometria bylo nižší než u žen, které nikdy HST neužívaly (RR = 0,71, 95 % CI: 0,56-0,90).
Uživatelky tibolonu (Livial) vykazovaly vyšší riziko (RR = 1,79, 95 % CI: 1,43-2,25) v porovnání s těmi, které nikdy HST neužívaly. Tento účinek byl závislý na délce užívání. Do tří let podávání nárůst rizika nebyl patrný (RR = 1,15, 95 % CI: 0,79-1,69), při užívání nad tři roky však byl významný (RR = 2,03, 95 % CI: 1,512,72).
Přehodnocení údajů ze studií
Po podrobnějším přehodnocení publikovaných studií zaobírajících se relativním rizikem HST, zejména již zmíněných studií WHI, WHIMS a MWS, požádaly některé státy Evropské unie Evropskou lékovou agenturu (EMEA) a její vědecký výbor (CPMP) o přehodnocení těchto údajů a posouzení vztahu bezpečnosti a účinnosti HST.
CPMP považuje na základě dostupných důkazů HST za účinnou v odstraňování klimakterických (vazomotorických) symptomů, které se typicky vyskytují v menopauze. Dále HST zabraňuje ztrátám kostní hmoty (které se můžou v budoucnosti projevit jako osteoporóza) nebo zvyšuje kostní hustotu.
CPMP ale upozorňuje, že existuje více rizik spojených s užíváním HST. Zvýšené riziko rakoviny prsu a endometria v závislosti na prodlužující se terapii bylo potvrzeno nejnovějšími studiemi. Jsou důkazy o zvýšeném riziku srážení krve (venózní tromboembolie) především v prvním roce užívání HST.
Na rozdíl od předchozích údajů současné důkazy ukazují, že kombinovaná HST nesnižuje riziko onemocnění srdce. V současnosti existují důkazy o zvýšeném riziku akutního infarktu myokardu, zejména během prvního roku užívání kombinované HST.
Nejnovější údaje poukazují na to, že neexistuje důkaz o pozitivním vlivu HST na kognitivní funkce a v současnosti existují důkazy o zvýšeném riziku demence po užívání kombinované HST. Na základě celoevropského přehodnocení bezpečnosti HST při dlouhodobém užívání CPMP odsouhlasila tyto závěry:
* Poměr rizika a přínosů HST je příznivý při krátkodobé léčbě klimakterických symptomů, které negativně ovlivňují kvalitu života. Je potřebné používat minimální účinnou dávku, a to co nejkratší dobu, která je potřebná pro terapeutické zvládnutí menopauzálních problémů.
* Poměr rizika a přínosů HST při dlouhodobém užívaní na prevenci osteoporózy nebo osteoporotických fraktur je nepříznivý. HST není proto vhodná jako lék první volby pro prevenci a léčbu osteoporózy.
Ženy v klimakteriu starší 50 let, které mají zvýšené riziko zlomenin, mohou být z této indikace preventivně léčeny HST pouze tehdy, pokud netolerují nebo mají kontraindikovánu jinou prevenci/terapii osteoporózy.
* Poměr rizika a přínosů HST je u zdravých žen bez klimakterických symptomů obecně negativní.
Z toho důvodu Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) zahájil administrativní postup, výsledkem kterého budou změny v indikacích a v informacích o nežádoucích účincích léčby.
Klimakteriem přírodní cestou
Své místo v terapii klimakteria si našly také přírodní látky a bylinné směsi. Tyto substance se v trávicím ústrojí mění na látky s estrogenními účinky. Mezi ně patří i výtažek z rostliny Cimicifuga racemosa (Menofem - jediný přípravek registrovaný SÚKL jako lék, GS Merilin, Klimafem, Sarapis Soja). Účinek lze očekávat přibližně po 2-4 týdnech užívání a je vhodné je užívat dlouhodobě.
Přírodní preparáty přinášejí velkou naději, při jejich užívání je ale nutné udržovat ideální váhu, přestat kouřit nebo kouření omezit, omezit pití kávy a konzumaci alkoholu, zajistit pravidelný pohyb a dostatečný přísun vápníku.
Závěr
Na základě údajů z jednotlivých studií je tedy zřejmé, že užívání HST způsobuje riziko vzniku karcinomu prsu a karcinomu endometria a toto riziko se zvyšuje s délkou trvání léčby.
Byl tak zpochybněn dosud zažitý názor, že při dodržování všech pravidel terapie jednoznačně převažuje profit pacientky z léčby nad případnými vedlejšími účinky. Důležité je tedy zvážení rizik a výhod při indikování HST, a pokud to není nezbytné pro zdraví pacientky, využít jiných možností, které současná moderní doba poskytuje.
Mgr. Viktória Agová
e-mail: viktoria.agova@lf3.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie
*
Literatura
1. FAIT, T. Individualizace hormonální substituční terapie. Postgraduální medicína, 2003, 5, s. 144-149.
2. STÁRKA, L. Endokrinologie. Praha : Maxdorf, 1. vydání, 2000, s. 225-237.
3. CIBULA, D. Hormonální substituční léčba. Remedia, 2001, 5, s. 321-334.
4. CHLEBOWSKI, RT., HENDRIX, SL., LANGER, RD., et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Brest Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women - The Women's Health Initiative Randomized Trial. Jama, 2003, 289, p. 3243-3253.
5. MILLION WOMEN STUDY COLLABORATORS. Brest Cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. The Lancet, 2003, 362, p. 419-427.
6. SHUMAKER, SA., LEGAULT, C., RAPP, SR., et al. Estrogen Plus Progestin and the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women: the Women's Health Initiative Memory Study: a Randomized Controlled Trial. Jama, 2003, 289, p. 2651-2662.
7. RAPP, SR., ESPELAND, MA., SHUMAKER, SA., et al. Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women: the Women's Health Initiative Memory Study: a Randomized Controlled Trial. Jama, 2003, 289, p. 2663-2672.
8. SCHAIRER, C., LUBIN, J., TROISI, R., et al. Menopausal Estrogen and Estrogen-Progestin Replacement Therapy and Breast Cancer Risk. Jama, 2000, 283, p. 485-491.
9. CHEN, CHL., WEISS, NS., NEWCOMB, P., et al. Hormone Replacement Therapy in Relation to Breast Cancer. Jama, 2002, 287, p. 734-741.
10. GROUP FOR THE WOMEN'S HEALTH INITIATIVE INVESTIGATORS. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Jama, 2002, 288, p. 321-333.
11. LACEY, JV., MINK, PJ., LUBIN, JH., et al. Menopausal Hormone Replacement Therapy and Risk of Ovarian Cancer. Jama, 2002, 288, p. 334-341.
13. FLETCHER, SW., COLDITZ, GA. Failure of Estrogen Plus Progestin Therapy for Prevention. Jama, 2002, 288, p. 366-367.
**