Moderní fototerapie v dermatologii – minimalizace rizik

Fototerapie představuje působení neionizujícího elektromagnetického záření na kůži za účelem dosažení určitých léčebných účinků. Nejčastější typ záření, který se v léčbě kožních chorob uplatňuje, je záření ultrafialové. Do praxe se také stále více prosazuje viditelné světlo. Jeho hlavní využití je nyní ve fotodynamické terapii. Tato léčebná metoda je určena zejména k terapii kožních nádorů.

Summary

Fialová, P., Vašků, V. Modern fototherapy in dermatology. Risk minimization

Phototherapy introduces the influence of non-ionizing electromagnetic radiation on the skin, so that certain treatment effects are reached. The ultraviolet is the most frequently used type of radiation in skin treatment. Recently, the visible light is more and more being implemented into practice. Its main use lies in the photodynamic therapy nowadays. This treatment method is aimed especially on skin tumors treatment.

Léčebný účinek záření stejně jako jeho negativní působení je známý již od začátku existence vyspělých starověkých kultur v Egyptě, Číně, Indii aj. před 3000 lety. Počátky moderní světloléčby spadají do roku 1895, kdy Niels Finsen poprvé použil záření z obloukové uhlíkové lampy, imitující sluneční spektrum, k terapii lupus vulgaris. Za tento počin byl v roce 1903 oceněn Nobelovou cenou.
Fototerapie (světloléčba) představuje působení neionizujícího elektromagnetického záření na kůži za účelem dosažení určitých léčebných účinků. Elektromagnetické záření se podle vlnových délek dělí na spektra – ultrafialové (100-400 nm), viditelné (400-760 nm) a infračervené (760-3000 nm).

Předpokladem účinku světla v kůži je hloubka jeho průniku do kůže, která závisí na vlnové délce světla. Biologicky nejaktivnější je záření ultrafialové, které je taky v dermatologii využíváno nejvíce. Do popředí se ale v současné době dostává také viditelné světlo, zejména pro jeho použití při fotodynamické terapii. Také mnoho laserů pracuje s vlnovými délkami, jež spadají do této oblasti záření. Výsledný efekt léčby závisí na použitém zdroji záření, na jeho vzdálenosti od ozařované kůže, na individuálních vlastnostech ozařované kůže, druhu jejího postižení a způsobu dávkování léčebného světla. Cílem fototerapie je dosáhnout účinné expozice bezpečně a prakticky.

Světlem navozené reakce kůže

Přirozeným zdrojem světla je slunce. Ze slunce získáváme energii, fotochemické reakce jsou základem potravního řetězce, slunce je hlavním zdrojem tepla. Viditelné světlo zabezpečuje v retině vznik optické mapy – obrazu našeho prostředí. Dlouhodobé, ale i krátkodobé intenzívní expozice slunečnímu záření poškozují buňky, vyvolávají zánět, při déletrvajícím zatížení se projevují především mutagenní a teratogenní účinky, stejně tak i degenerace pojivové tkáně.

Účinky světla na kůži můžeme rozdělit na fyziologické (erytém, pigmentace, tvorba vitamínu D3) a na patologické. Erytém může být spojen s dalšími projevy zánětu – bolestí a otokem, v dermatologii tento stav označujeme jako dermatitis solaris (spálení sluncem). Jedná se o normální reakci kůže na erytemogenní dávku UVB, kdy dochází k přímému poškození keratinocytů UVB zářením s uvolněním cytokinů a prostaglandinů. Erytém se na kůži objevuje asi za 6-8 hodin po vystavení se záření a maxima dosahuje za 12-18 hodin. Vzhledem k tomu, že erytém je snadno zjistitelnou a neinvazívní známkou zánětu, je používán jako tzv. klinické měřítko. Informuje nás o individuální citlivosti kůže k účinkům UV záření.

Tu zjišťujeme před zahájením světloléčby jednak stanovením fototypu – geneticky podmíněná ochranná kapacita kůže podmíněná především tloušťkou rohové vrstvy a pigmentací, jednak určením tzv. minimální erytedávky (MED) pro použitý světelný zdroj. Definována je jako minimum UV radiace, která působí ohraničený erytém na ozářeném místě po jedné expozici. Na oblast kůže, která většinou bývá chráněna oděvem před chronickou expozicí světlu, např. hýždě, se přiloží šablona s 5-6 okénky, která se ve stoupajících dávkách ozáří. Výsledná reakce se odečítá po 24 hodinách a vyjadřuje se v mJ/cm2. Hodnota průměrné MED pro naši populaci v UVB oblasti se pohybuje v rozmezí 15-70 mJ/cm2, pro UVA 15-60 J/cm2.

Pigmentace je další reakcí kůže na záření. Dělíme ji na časnou – immediate pigment darkening (IPD) – a opožděnou. Časná pigmentace je rychlé ztmavnutí kůže, které začíná během UV ozáření a dosahuje maxima hned po jeho ukončení. Je to dáno působením světla na melanin již přítomný v kůži. Je tedy nejvíce vyjádřeno tam, kde je v kůži dostatečné množství pigmentu. K časnému ztmavnutí dochází v důsledku expozice UVA, UVB a viditelnému světlu. Při nízkých expozicích může časné ztmavnutí přetrvávat několik minut, po větších dávkách až několik dní. V tomto případě může dojít ke spojení s opožděnou pigmentací. Změny u IPD zahrnují oxidaci již stávajícího melaninu v kůži a redistribuci melanosomů.

Opožděná pigmentace vzniká v důsledku působení UVB. Zřejmá je až za 72 hodin po expozici UV záření a projeví se díky zářením vyprovokované novotvorbě epidermálního melaninu.
Jediný jednoznačně užitečný účinek (kromě tepelného) záření na kůži je fotochemický děj, který vede k vytvoření vitamínu D3. Stačí k tomu expozice malému množství UVB záření. Mezi patologické kožní reakce řadíme fotokarcinogenezi. Mezi kožní nádory, na jejichž vzniku má podíl UV záření, patří bazaliom, spinaliom, melanom; opomenuty nesmějí zůstat aktinické keratózy, považované za prekancerózy, či karcinomy in situ, protože na jejich podkladě může vzniknout spinocelulární karcinom. Karcinogeneze navozená UVB zářením je založena zejména na mutaci tumor-supresorového genu p53.

Pokud se v keratinocytu objeví jediná mutace p53, je tato buňka stále ještě schopna apoptózy, čímž je zajištěno, že se takto postižená buňka již nebude dál dělit. Ale opakované expozice UVB záření způsobí, že v keratinocytech dochází k mnohočetným mutacím tohoto genu. Buňky poté již schopnost apoptózy ztrácí, dále se dělí a tato klonální expanze se klinicky manifestuje jako aktinická keratóza. Nekontrolovaná nepřetržitá proliferace těchto abnormálních buněk vede ke vzniku karcinomu in situ a následně až k invazívnímu karcinomu typu spinaliomu. UVB je dále schopno přímo poškozovat DNA tím, že navozuje tvorbu kovalentních vazeb mezi sousedními pyrimidinovými bázemi v DNA řetězcích.

Existuje však enzymový komplex (DNA endonukleáza), který dokáže tyto chyby opravit. Jedinci, kterým tento opravný mechanismus schází – např. pacienti s xeroderma pigmentosum, mají výrazně zvýšené riziko vzniku všech typů kožních nádorů. UVA záření poškozuje přímo molekuly DNA pouze omezeně. Hlavním mechanismem karcinogeneze navozené UVA zářením je vznik volných kyslíkových radikálů. Po expozici UVA záření dochází k excitaci endogenních fotosenzibilizátorů v kůži, jako jsou melanin nebo porfyriny. Při návratu jejich molekul do rovnovážného stavu se uvolňuje singletový kyslík, který pak způsobuje zlomy, mutace a oxidace DNA bází.

Dalším důležitým faktorem, jenž přispívá ke kožní karcinogenezi, je imunosupresivní účinek obou typů záření UVA i UVB. Poškozené imunitní mechanismy v kůži pak nemohou důsledně likvidovat abnormální buňky. Důležitou roli funkčního imunitního kožního systému lze demonstrovat na pacientech po orgánových transplantacích, kteří užívají vysoké dávky imunosupresiv. U těchto pacientů je značně zvýšený výskyt nonmelanomových kožních nádorů (aktinická keratóza, bazaliom, spinaliom).

Další nežádoucí účinek záření na kůži je provokace fotodermatóz (abnormální kožní reakce navozená UV zářením či viditelným světlem) a photoaging – aktinické stárnutí kůže, zahrnující elastoidní degeneraci kůže (zežloutnutí, zbytnění, zvrásnění, komedony) podmíněnou narušením kolagenních vláken UVA zářením. Projevem stárnutí kůže je také tvorba keratóz, poruchy pigmentace, suchost pokožky. UV záření urychluje rozvoj šedého zákalu oční čočky – katarakty.

Účinky světla využívané k terapii kožních chorob

Nejčastější typ záření, který se v léčbě kožních chorob uplatňuje, je záření ultrafialové. Dělí se podle vlnové délky na 3 pásma. UVC = krátkovlnné záření (100-290 nm) – je pohlcováno v ozónové vrstvě, takže za normálních okolností na lidskou kůži vůbec nedopadá. Kvůli svým krátkým vlnovým délkám by pronikalo pouze do nejpovrchnějších vrstev kůže a působilo by výrazný erytém a v oku silné podráždění rohovky a spojivky. Může být ale přítomno v umělých zdrojích záření – solária, horská slunce. Dále je emitují nízkotlaké rtuťové výbojky – germicidní lampy, využívající jeho letální účinek na mikroorganismy při sterilizaci velkých ploch v operačních sálech.

UVB = středněvlnné záření (290-320 nm) – v současné době je nejvíce užívané. Prochází přes epidermis až do papilární dermis. Má silné erytemogenní účinky a navozuje pozdní pigmentaci.
UVA = dlouhovlnné záření (320-400 nm). Samotné UVA záření se dále ještě rozlišuje na UVA2 (320-340 nm) a UVA1 (340-400 nm). UVA záření proniká až do koria, zde je schopno ovlivňovat imunitní děje, reakce cév i pojiva. Navozuje časnou pigmentaci.

Léčebně se při fototerapii využívají účinky: imunomodulační (zejména ve smyslu mírné imunosuprese) – UV záření indukuje apoptózu keratinocytů, T-lymfocytů, dentritických buněk a makrofágů, ovlivňuje tvorbu cytokinů. Mechanismus působení UVA a UVB se liší. Tzv. UVB mediovaná smrt buňky je způsobena jednak fotoprodukty, jednak vlastní apoptózou a i působením volných kyslíkových radikálů. UVB záření dále výrazně snižuje počet antigen prezentujících buněk – zvláště Langerhansových buněk. Úzkospektré UVB je navíc schopno indukovat proliferaci T-regulačních lymfocytů s tvorbou protizánětlivých cytokinů, jako jsou interleukin 10 (IL10) či transformující růstový faktor beta (TGF-beta – transforming growth factor beta), snižuje tak imunitní odpověď 1. typu.

UVA spektrum indukuje apoptózu T-pomocných lymfocytů (Th – T-helper lymphocytes) přes singletový kyslík a snižuje tak jejich imunitní odpověď jednak přes snížení počtu T-pomocných lymfocytů typu 1 (Th 1), jednak poklesem počtu receptorů pro interleukin 2 (IL2) a interferon gama (IFN-gama). Dále má účinky antiproliferativní – UV záření snižuje syntézu DNA i proteosyntézu. Významný je také účinek cytotoxický a antimikrobiální – UVB záření stimuluje složky nespecifické imunity. Po UVB ozáření dochází ke zvýšení obsahu antibakteriálních peptidů (defenzíny, katelicidiny) v keratinocytech, což pak může snížit impetiginizaci léčených ložisek. Při terapii vitiliga se využívá schopnosti podporovat dělení, migraci a aktivaci melanocytů.

Umělé zdroje světla

Mezi moderní umělé zdroje světla, jež se nyní v dermatologii používají, patří fluorescenční trubice s plynovou náplní nebo bodové výbojky naplněné kovovými parami (např. rtuťové). Konstrukce fluorescenčních trubic (zejména filtr v její skleněmogenní stěně) umožňuje provedení s ozařovacím spektrem UVA či UVA1, širokospektrým UVB nebo úzkospektrým UVB 311 nm. Některé zářiče zajišťují i kombinaci 2 typů trubic v osazení – nejčastěji UVA a UVB 311 nm. Výbojky se za pomocí odpovídajících filtrů používají jak pro UVB, tak pro UVA fototerapii. Zářiče se vyrábí pro celotělové i lokální ozařování. Ozařovací kabiny jsou konstruovány pro celotělovou fototerapii u stojícího pacienta ze všech stran. Lokální zářiče ve formě boxů či hřebenů jsou určeny pro cílenou fototerapii nejvíce postižených lokalit na rukou, nohou či ve kštici.

K diagnostickým účelům se používá Woodova lampa – pracuje na principu střednětlaké rtuťové výbojky. Je vybavena filtrem z křemíkového skla obsahujícím oxid nikelnatochromitý, který propouští radiaci pouze v pruhu 320-420 nm. Využívá se k detekci rozsahu absorpce fotosenzibilizátoru nádorovými buňkami při fotodynamické terapii či např. k diagnostice Malassezia furfur – kvasinkové houby, původce pityriasis versicolor. Postižená ložiska kůže po osvícení Woodovou lampou v zatemněné místnosti oranžově fluoreskují.

UVB – fototerapie

Jako zdroj pro UVB záření se dříve využívala tzv. horská slunce. Vzhledem k tomu, že emitovala i část UVC spektra, jež je silně erytemogenní a způsobuje těžkou keratokonjunktivitidu, od jejich užívání se upustilo. Začaly se využívat výbojky emitující širokospektré UVB ( broad band UVB – BB UVB) záření či lampy SUP (selective ultraviolet phototherapy – selektivní ultrafialová fototerapie). Spektrum SUP přesahuje až do UVA oblasti, s maximem okolo 311 nm. Nejmodernějším zdrojem UVB záření jsou nízkotlaké výbojky vybavené filtrem emitující UVB 311 nm. Zjistilo se, že tento typ záření je u ložiskové psoriázy účinnější než BB UVB nebo SUP. Přístroje již dnes obsahují vnitřní dozimetry, což umožňuje přesné dávkování léčby.

Před zahájením fototerapie je vždy třeba určit fototyp pacienta, stanovit minimální erytemogenní dávku (MED) a na základě tohoto stanovit iniciální dávku a následně i celé léčebné schéma. Nejčastěji se začíná s iniciální dávkou 50 % MED. Optimální frekvence jednotlivých ozáření je 3-5krát týdně při iniciální fototerapii – trvající obvykle 3-6 týdnů. Pokud během této doby nedošlo ke kompletnímu vyhojení, přistupuje se k udržovací fototerapii. Při ní se frekvence ozáření obvykle snižuje na 2krát, posléze 1krát týdně. Po celou dobu fototerapie se sčítá kumulativní dávka. Pacient dochází na kontroly k lékaři v pravidelných intervalech a léčebné schéma se přizpůsobuje aktuálnímu stavu kožního onemocnění či reakci kůže na záření.

Kombinovaná terapie s UVB

UVB fototerapii lze užívat v monoterapii, ale častěji se kombinuje ještě s jinými léčebnými metodami. V rámci UVB fototerapie se pacienti mohou lokálně ošetřovat steroidy nebo deriváty vitamínu D3 (kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol). Deriváty vitamínu D3 je nutné aplikovat až po ozáření, protože působí mírně fotoprotektivně. S výhodou je také využívána kombinovaná terapie všech 3 metod – UVB + deriváty vitamínu D3 ve všední dny + lokální steroidy o víkendu. Snižuje se tak množství lokálně aplikovaných látek, a tím i jejich nežádoucí účinky. Mezi starší kombinace patří Goeckermanova a Ingramova metoda. U Goeckermanovy metody pacient aplikuje na noc 3-5% dehtovou mast či pastu, ráno rozetře olejem, ozáří se a vykoupe. Ingramova metoda spočívá v lokální aplikaci cignolinu s následnou UVB fototerapií. UVB fototerapii lze také kombinovat s celkovou léčbou retinoiSoučasné podávání acitretinu v nižším dávkování zaručuje vyšší účinnost, lepší toleranci i dlouhodobou bezpečnost než samotná fototerapie. Kombinace fototerapie UVB a metotrexátu se používá pouze ojediněle.

Indikace UVB fototerapie

Mezi nejčastější indikace UVB fototerapie (UVB 311 nm, SUP) patří všechny typy psoriázy, parapsoriáza, mycosis fungoides (zejména v premykotickém stadiu), vitiligo, pruritus (hlavně uremický), urticaria pigmentosa, lichen ruber.

UVA fototerapie a fotochemoterapie

Jako zdroj UVA záření se v současné době také používají nízkotlaké rtuťové výbojky s luminiferem na vnitřním krytu lampy. Trubice, jež je emitují, jsou v kabinách často osázeny společně s trubicemi emitujícími UVB záření, což zaručuje širší terapeutické uplatnění zářiče. UVA záření lze využívat samostatně, zejména jeho část UVA1. Ale mnohem častěji se jeho účinky zvyšují pomocí fotosenzibilizátoru – fotochemoterapie PUVA. V ČR je jako jediný fotosenzibilizátor pro PUVA terapii registrován 8-metoxypsoralen (8-MOP), Oxsoralen cps. Podáván je celkově v dávce 0,6 mg/kg/den obvykle 1-2 hodiny před ozářením UVA. Psoraleny se aditivně váží na jadernou DNA – vstupují do vazeb mezi pyrimidinovými bázemi. Po ozáření se tato vazba stává pevnou – kovalentní. Dochází tak k zablokování mitózy.

Účinek PUVA je tedy antiproliferativní, ale PUVA má také účinky imunomodulační a supresivní. Stejně jako u UVB je i u PUVA terapie nutné na počátku stanovit iniciální dávku a vypracovat léčebný protokol. U PUVA se pomocí fototestu stanoví tzv. minimální fototoxická dávka (MPD). Na oblast zad se přiloží šablona se 6 okénky, které se za 1 hodinu po požití příslušné dávky 8-MOP ozáří ve stoupajících dávkách UVA zářením. Výsledek se odečítá za 72 hodin. Počáteční dávka se doporučuje do 75 % MPD. Frekvence ozařování je na počátku 4krát týdně, při udržovací léčbě se intervaly mezi jednotlivými ozářeními postupně prodlužují. Před zahájením terapie a i v průběhu léčby je nutné vyšetřit jaterní testy vzhledem k hepatotoxicitě psoralenu, dále provést oční vyšetření k vyloučení katarakty. U PUVA terapie je důležité vedení dokumentace s přesným zapisováním a sčítáním jednotlivých dávek záření. Celoživotní kumulativní dávka, jež by neměla být překročena, je 1000 J/cm2.

Typy a kombinace PUVA terapie

Při celkovém podání psoralenu přetrvává fotosenzitivita nejméně 6-8 hodin. Pacient se tedy nesmí po zbytek dne, kdy proběhla fototerapie, vystavovat slunečnímu záření a musí nosit sluneční brýle. Tomuto nežádoucímu jevu se dá zabránit lokálním použitím fotosenzibilizátoru buď při koupelové PUVA terapii – Bath-PUVA, nebo při lokální PUVA terapii. U koupelové PUVA se pacient 30 minut před UVA ozářením vykoupe v roztoku 8-MOP. Lokální potírací PUVA spočívá v místní aplikaci psoralenu v roztoku či krému přímo na postiženou oblast kůže. Využívá se zejména k léčbě areátní alopecie či vitiliga u dětí. Modifikací fotochemoterapie je extrakorporální fotoforéza (extracorporal photophoresis – ECP). Její princip je založen na kontinuálním odběru venózní krve, ze které jsou na speciálním přístroji centrifugací odděleny erytrocyty a lymfocyty.

Erytrocyty jsou ihned převáděny zpátky pacientovi do krevního oběhu. K lymfocytům je přidán fotosenzibilizátor 8-MOP a následně jsou ozářeny UVA zářením. Poté jsou vráceny také do oběhu. Léčba probíhá 1-2krát měsíčně. Lze ji provádět i dlouhodobě, déle než 24 měsíců. Fotoforézu můžeme kombinoné vat i s jinými léčebnými metodami, např. s podáváním rexinoidu, radioterapií. Pacienty je tato léčba dobře tolerovaná a indikována je pro erytrodermické formy kožních T-lymfomů, Sézaryho syndromu, reakce štěpu proti hostiteli, pro progresivní systémovou sklerodermii a jiné. Ve stadiu zkoušek jsou indikace jako diabetes mellitus 1. typu, Crohnova choroba, revmatoidní artritida. Ve vývoji je i přístroj pro děti.

Jako chemofotochemoterapie se označuje kombinace PUVA terapie s dalším chemoterapeutikem. Nejčastěji využívanou kombinací je RePUVA – PUVA + retinoid. Urychluje nástup léčebného účinku, a tím snižuje kumulativní dávku UVA záření.

Indikace PUVA terapie

Indikační spektrum fotochemoterapie je široké. U psoriázy dlouhá léta patřila PUVA mezi metodu 1. volby, v současné době panuje od PUVA v této indikaci spíše odklon a nahrazována je UVB zářením. Nezastupitelnou roli však hraje v léčbě mycosis fungoides, parapsoriáz, lymfomatoidní papulózy, vitiliga, u fotodermatóz typu světelné polymorfní erupce, lichen ruber planus, alopecie, kožní purpury, urticaria pigmentosa, granuloma anulare, sklerodermie a dalších chorob.

Pozdní komplikace PUVA

Jak bylo zmíněno výše v rámci fotochemoterapie, je nutné sledovat kumulativní dávku, neboť při vyšších kumulativních dávkách se může objevit hypertrichóza, lentiginóza, katarakta, akneiformní léze, vyšší výskyt prekanceróz, bazaliomů, spinaliomů a případně i melanomů.

Správné vedení moderní fototerapie a fotochemoterapie

Prvním krokem k úspěchu léčby je stanovení diagnózy, jež je vhodná k určitému typu fototerapie. Záleží i na průběhu kožního onemocnění. V akutním výsevovém stadiu není zahájení fototerapie vhodné. Dalším krokem je pečlivě odebraná anamnéza, zaměřená hlavně na snášenlivost slunečního záření, a tím odhalit možnou fotodermatózu. Zjišťujeme také snášenlivost případné předchozí léčby umělými UV zdroji, včetně kumulativní dávky. Z farmakologické anamnézy vyloučíme všechny léky s možným fotosenzibilizujícím účinkem. Nutné je si všímat výskytu kožních nádorů jak v minulosti, tak pacienta aktuálně vyšetřit. Fototerapie je kontraindikovaná u imunosuprimovaných jedinců, pacientů s epilepsií, klaustrofobií, s těžkým kardiovaskulárním či jiným celkovým onemocněním, dále není vhodná v těhotenství a u pacientů s dysplastickými névy.

Indikaci fototerapie je také dobré uvážit u starších pacientů a u dětí vzhledem k nutnosti pochopit a dodržovat určitý léčebný režim. Před zahájením světloléčby podepisují pacienti informovaný souhlas, ve kterém jsou stručně seznámeni s principem metody a poučeni o chování v průběhu léčby. Toto zahrnuje ochranu očí v průběhu UVB terapie, v případě PUVA po celý den, v němž terapie probíhá. Dále je nutné zakrývat některé části těla – obličej, genitál, pigmentové névy, opět u PUVA nejen při terapii samotné, ale po celý zbytek dne. V průběhu fototerapie se pacienti nesmí slunit ani navštěvovat solária. Pacient je povinný informovat lékaře o veškerých změnách zdravotního stavu včetně medikace, ordinované lékaři jiných odborností. Během světloléčby je vhodné pravidelně kůži promazávat emoliencii. Pacienti jsou během světloléčby kontrolováni jak vyškoleným personálem, tak lékařem, o terapii je veden protokol, kam jsou zapisovány dávky jednotlivých záření, doplňková terapie a případné nežádoucí účinky.

Vzhledem k dlouhodobým nežádoucím účinkům fototerapie -aktinické stárnutí a fotokarcinogeneze – jsou v současné době v dermatologii zkoušeny a uváděny do praxe maloplošné zdroje záření, určené k terapii nerozsáhlých, úporných projevů, jako jsou např. psoriáza nehtů, dlaní, plosek a kštice. Do praxe se také stále více prosazuje viditelné světlo, které nemá dokumentovaný fotokarcinogenní efekt. Jeho hlavní využití je nyní ve fotodynamické terapii.

Fotodynamická terapie (photodynamic therapy – PDT)

Fotodynamická reakce, resp. fotodynamický jev je známý již téměř sto padesát let. Znalosti o senzitivitě buněk, obsahujících chemikálie absorbující záření, pocházejí z druhé poloviny devatenáctého století. V roce 1874 Schulz a Baumstark popsali fotosenzibilizaci u onemocnění, které nazvali pemfigus leprosus. Šlo o tehdy ještě nediagnostikovanou kongenitální porfyrii. V roce 1900 publikoval Tappeiner zkušenosti s užitím roztoku akridinu usmrcujícího nálevníky jen za přítomnosti záření (ve tmě byl akridin neúčinný). Na základě svého pozorování uvažoval Tappeiner, že bude možné použít některé fluoreskující látky k léčbě pacientů s kožními chorobami.

Spolu s Jesionkem zveřejnili zprávu o svých pokusech s léčbou spinaliomu, bazaliomu a lupus vulgaris lokálně aplikovaným eozinem a následným ozářením a uvažovali o možnosti využití této léčby u dalších kožních chorob. Tappeiner začal také jako první užívat pro ošetření afekcí fotoaktivní látkou s následným ozařováním za přítomnosti kyslíku pojem „fotodynamický efekt“. K realizaci jeho pozorování však nedošlo. Zájem o fotodynamický jev se oživil zase až v sedmdesátých letech minulého století (1973), kdy Dougherthy začal působení fotoaktivních látek sledovat a následně v roce 1980 publikoval svůj článek o možnostech využití fotodynamického jevu v medicíně. Fotodynamická terapie (PDT) se zejména v posledních letech dostává do popředí zájmu lékařů mnoha oborů – nejen dermatologie, ale i ORL, gastroenterologie, pneumologie, gynekologie a urologie.

Fotodynamická terapie (PDT) a fotodynamická diagnostika (photodynamic diagnostics – PDD) jsou dnes již na řadě špičkových pracovišť ve světě používané jako standardní metody.
Fotodynamická terapie (tak jak je užívána v dermatologii) je moderní, neinvazívní, léčebná i diagnostická metoda. Je určená především k terapii kožních nádorů. Mechanismus účinku je založen na selektivní fotosenzibilizaci tkáně pomocí lokálně aplikovaného fotosenzibilizátoru, který po ozáření viditelným světlem vyvolá na kyslíku závislou cytotoxickou reakci. Princip PDT je založen na fotodynamickém efektu – molekuly fotosenzibilizující látky aktivované viditelným světlem excitují kyslík do reaktivního stavu. Dochází k tvorbě produktů, označovaných jako ROS (reactive oxygen species – reaktivní kyslíkové radikály), které způsobují destrukci tkáně na úrovni různých buněčných struktur.

K poškození dochází ve steroidních jádrech cholesterolu, nenasycených mastných kyselinách a v proteinech – tryptofanu, histidinu, cysteinu a methioninu. V subcelulárních strukturách byly popsány destrukce buněčné membrány, jádra mikrosomů i mitochondrií. Předpokládá se, že vlivem singletního O2 dochází ke zničení mitochondriálně vázané cytochrom C-oxidázy a sukcinyl dehydrogenázy. Zhoršená funkce mitochondrií je provázena snížením obsahu adenozin trifosfátu (ATP). PDT významně působí vzniklým singletním O2 i na cévy, zvláště na buňky endotelu. Porušením endotelu dochází k aglomeraci destiček, tvorbě trombů, k porušení rovnováhy mezi produkcí prostacyklinu buňkami a v trombocytech vzniklého tromboxanu A2. Poškozením subendoteliální vrstvy dochází k uvolnění faktoru VIII z endoteliálních buněk, uvolnění tromboxanu a prostacyklinů.

Toto vede ve svém důsledku k trombotizaci cév a ischémii cílové tkáně. PDT léčbou bývá v tumoru postiženo i nevaskulární stroma a tvorba kolagenu. Velmi citlivé na fotodynamické působení jsou žírné buňky, uvolňující po ozáření histamin. Účinek PDT je tedy komplexní. Poškození jedné části buňky nebo tkáně vyvolá řetězovou reakci, která končí nekrózou celého nádoru nebo té jeho části, k níž dosáhlo záření použitého zdroje světla. Nejvíce zasaženy jsou struktury, které mají největší afinitu pro fotoaktivní sloučeninu. Jsou to tkáně s vyšší metabolickou aktivitou – nádorové či ložiska zánětu (např. psoriázy).

Fotosenzibilizátor je v zásadě chromofor schopný absorbovat energii o odpovídající vlnové délce a následně tuto energii využít k různým pochodům odehrávajícím se v místě jeho působení. Ideální fotosenzibilizátor by měl splňovat tyto základní vlastnosti: schopnost absorbovat světelnou energii vhodné vlnové délky a transformovat ji na energii chemickou, minimální toxicita pro zdravé buňky, selektivní vychytávání v patologické tkáni, aktivace vhodným a dostupným zdrojem záření, snadný průnik do hloubky tkáně, schopnost fluorescence (fotodiagnostika), obecná dostupnost včetně ceny. V současné době jsou pro potřeby dermatologie (k lokální aplikaci) registrovány dvě fotoaktivní látky – prekurzory syntézy porfyrinů, jejichž výhodou je, že jsou původu, tedy tělu vlastní.

V USA, Německu a Velké Británii se standardně k léčbě velmi povrchových premaligních a maligních lézí – aktinických keratóz – využívá kyselina delta-aminolevulová (ALA), obchodní název Levulan-Kerastick (20% ALA hydrochlorid v ampuli). ALA je první v kaskádě prekurzorů při syntéze hemu. Po okluzní aplikaci ALA dosáhneme významného lokálního zvýšení protoporfyrinu IX, který pak působí jako fotosenzibilizující substance. K jeho zvýšenému množství v nádorové tkáni přispívá také fakt, že v maligních tkáních je zvýšená aktivita enzymů tvořících porfyriny. V České republice je pro provádění PDT registrován metylester delta-aminolevulové kyseliny (MAL), obchodním názvem Metvix creme. Zatímco delta-aminolevulová kyselina je hydrofilní a polární sloučenina, metylaminolevulinát je její nepolární ester.

Polarizace znamená překážku pro snadnější pronikání chemické látky do buňky. Delta-aminolevulová kyselina může pronikat do buňky jen pasivně difúzí, zatímco metylaminolevulinát díky svým vlastnostem proniká cestou aktivního transportu prostřednictvím přeměny adenozin trifosfátu (ATP) na adenozin difosfát (ADP). MAL může být tedy používána k terapii hlubších lézí.

Hematoporfyriny mají velmi typické absorpční spektrum s maximem ve 405 nm a poté ještě řadu vrcholů – až poslední v 635 nm. Modré světlo o vlnové délce 405 nm proniká do kůže pouze povrchově do 1 mm. Modré fluorescenční lampy (s vrcholovou emisí 417 nm) se běžně v USA používají v kombinaci s ALA jako ALA-PDT k terapii aktinických keratóz. Při léčbě hlubších lézí (více než 1 mm) je nutno použít k ozáření při PDT vlnových délek větších než 600 nm, aby nedocházelo k resorpci světla hemoglobinem a melaninem (absorpční vrcholy hemoglobinu jsou 425, 544, a 577 nm). Při vlnových délkách nad 1200 nm je zase výrazná absorpce světla molekulární vodou, a to působí rušivě. A tak rozmezí 600-1200 nm představuje „terapeutické okénko“, které dovoluje významný průnik světla do tkáně.

V České republice se k PDT používají zdroje červeného světla emitující záření o vlnových délkách 600-800 nm. Průnik záření o těchto vlnových délkách umožňuje ošetřovat projevy do 3 mm tloušťky. K PDT lze využít jak zdroje koherentního, tak i nekoherentního záření. Koherentní záření (lasery barvivové či diodové) má výhodu v tom, že je lze zavádět flexibilními světlovody do tělních dutin a působit velmi cíleně na malá, bodová ložiska. Tohoto je s výhodou využíváno v pneumologii, gastroenterologii, gynekologii a urologii. Nevýhodou je jejich vysoká cena, drahý provoz a velký rozměr. V dermatologii je však praktičtější využívat zdroje nekoherentního záření, které mají plošné využití. Mohou to být rtuťové nebo xenonové lampy s předřazeným filtrem propustným pro červené světlo.

V současné době však převažují zdroje vybavené LED (světelné diody), které zvětšují velikost ozařovaného pole až na 10x 25 cm. Na našem pracovišti používáme lampu Omnilux PDTTM emitující červené světlo o vlnové délce 630 nm. Dávka záření se udává v J/cm2. Fotodynamická diagnostika (PDD) – fotodynamického jevu lze využít i k určení rozsahu nádorového procesu. Nádorové buňky zvýšeně akumulují molekuly hematoporfyrinu oproti okolní zdravé tkáni. Při ozáření ložiska nádoru světlem o vlnové délce 400 nm (Woodova lampa) dochází k červené fluorescenci porfyrinů nashromážděných v nádoru.

Indikační seznam diagnóz pro PDT je v dermatologii značně široký. PDT se využívá zejména k léčbě aktinických keratóz (dříve prekancerózy, dnes již spíše považovány za spinaliom in situ s dobrou prognózou). Důležité uplatnění má hlavně u pacientů imunosuprimovaných – po transplantacích orgánů – u nichž se zvyšuje výskyt nonmelanomových kožních nádorů (aktinické keendoteliálními ratózy a spinaliomy 40-250krát, bazaliomy 10krát) oproti běžné populaci. Zde se PDT používá k tzv. „a field therapy“ – plošné ošetření více projevů najednou, což má současně i preventivní účinek, dochází k potlačení tvorby nových prekanceróz a karcinomů. V České republice jedinou zdravotními pojišťovnami hrazenou indikací je superficiální bazaliom (do 3 mm tloušťky) (Obr. 1, 2).

Obr. 1 – Bazaliom před PDT

Obr. 2 – Bazaliom po dvou kúrách PDT

Mezi další indikace spadající do oblasti kožních nádorů patří morbus Bowen a velmi povrchové spinaliomy, mycosis fungoides a jiné kožní T-lymfomy, Kaposiho sarkom u pacientů HIV pozitivních, keratoakantom. Vzhledem k tomu, že ke zvýšené akumulaci fotosenzibilizátoru dochází i v ložiscích některých chronicky zánětlivých dermatóz, dá se předpokládat úspěch terapie pomocí PDT také u psoriázy, akné, lichen ruber, granulomatózních onemocnění, kožní sarkoidózy, leishmaniózy, numulárního ekzému a nodulárního pruriga. PDT lze použít také u virových kožních onemocnění s proliferací epidermis, jako jsou akuminátní kondylomata či vulgární veruky, u onemocnění s postižením pojiva, např. u lokalizované sklerodermie. Nově se zkouší u chorob vlasů typu alopetia areata.

Vlastní provedení MAL-PDT má několik kroků. Nejdříve je nutné samotné ložisko připravit, což znamená snesení na povrchu lpících šupin či krust pomocí exkochleační lžičky bez vyvolání krvácení. Poté lze nanést fotosenzibilizátor ve vrstvě silné asi 1 mm s přesahem 5-10 mm od viditelných okrajů ložiska. Ošetřené místo se pokryje okluzívním obvazem a ponechá se tak 3 hodiny, což je doba nutná k dokonalé penetraci fotosenzibilizátoru do cílové tkáně. Vrstvy okluzívního obvazu se sestávají z adhezívní nepropustné fólie, dále z neprůsvitné (např. aluminiové) fólie, zabraňující průniku normálního světla, a z adhezívního krytí, které efektivně zajistí nepohyblivost obvazu. Po 3 hodinách se obvaz odstraní, přebytečný krém se očistí gázovým čtvercem navlhčeným ve fyziologickém roztoku. Poté je možno pomocí fluorescenční diagnostiky (s využitím Woodovy lampy) vizualizovat rozsah nádorového ložiska.

Následuje ozáření zdrojem červeného světla s vrcholem vlnové délky 630 nm (Omnilux), dávka se stanoví podle předpokládané tloušťky a typu nádoru (nejčastěji v rozmezí 30-100 J/cm2, časově odpovídající asi 8-20 minutám). Po ozáření lze úspěšnost léčby zkontrolovat pomocí Woodovy lampy. Pokud se během zákroku celá plocha fotosenzibilizované léze aktivovala, fluorescence se neobjeví. PDT není metoda bezbolestná, doporučuje se 1 hodinu před samotným ozářením podat celkově analgetika např. paracetamol. Během zákroku pak odvést pozornost pacienta rozhovorem a ložisko chladit vodním sprejem, kryosprejem či ventilátorem. Pacient i ošetřující personál musí mít po dobu ozařování chráněny oči brýlemi. Po zákroku je ložisko ošetřeno krémem s UV faktorem, dále pak podle reakce pacienta lokálními antiseptiky či antibiotiky. Léčebné kúry lze podle odpovědi na PDT opakovat, nejčastěji po 2-4 týdnech, celkem se obvykle provádí 2-4 kúry.

Po PDT se mohou objevit nežádoucí účinky ve formě perzistující kožní fotosenzitivity v místě léčebného výkonu, doporučuje se proto používání krémů s UV faktorem. Předejdeme tak tvorbě hyperpigmentací. Dále může po zákroku v místě ošetření vzniknout edém, krusty, případně madidace. Může dojít k impetiginaci (povrchová kožní infekce).

Mezi nesporné výhody fotodynamické terapie patří to, že je to léčba cílená. Dochází při ní ke zničení nádorové tkáně, aniž by byly zasaženy normální zdravé buňky. Současně je to metoda neinvazívní (může se využít v případě, kdy je chirurgický zákrok kontraindikován např. u pacientů s antikoagulační terapií). Další výhodou je výborný kosmetický efekt (prakticky nezanechává jizvy, proto je PDT doporučována zejména k léčbě nádorových ložisek v obličeji), lze při ní ošetřit více projevů současně, a to i v místech, která jsou jiným léčebným metodám těžce přístupná (nosní křídla, ušní boltce), a dá se kombinovat i s dalšími terapeutickými postupy (kryoterapie, radioterapie). Výsledky ošetření nonmelanomových nádorů pomocí PDT jsou srovnatelné s jinými tzv. klasickými metodami (chirurgická excize, kryoterapie, radioterapie), jak vyplývá z četných studií. Po PDT se ošetřené plochy rychle hojí a je zaznamenán malý počet recidiv.

Mezi nevýhody patří časová náročnost celé metody a poměrně vysoká cena. Tato metoda je kontraindikována v případě přecitlivělosti na složky fotosenzibilizátoru a u některého typu fotodermatózy v anamnéze.

Závěr

Moderní léčebné využití světla – fototerapie – dokáže velmi efektivně ovlivnit průběh celé řady kožních chorob. Světlo – a tedy i fototerapie – má však, jak již bylo uvedeno výše, dlouhodobé nežádoucí účinky (fotokarcinogeneze). Proto je nutné, aby tato terapeutická metoda byla pacientům poskytována erudovanými lékaři a řádně vyškoleným personálem. V posledních letech jsou vyvíjeny stále bezpečnější zdroje světla i léčebná schémata s nižšími kumulativními dávkami. Na pacientech samotných je potom, aby důsledně dodržovali zásady správné ochrany před sluncem. Poté již třeba nebude nutné důsledky jednoho účinku světla léčit jiným typem záření (PDT).


O autorovi: MUDr. Petra Fialová, doc. MUDr. Vladimír Vašků, CSc.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, I. dermatovenerologická klinika

e-mail: petrabednarova@centrum.cz

Ohodnoťte tento článek!