Novorozenecký screening v České republice

Přesná pravidla novorozeneckého screeningu jsou stanovena ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR, který se aktualizuje podle dosaženého stupně medicínského vývoje. Všem novorozencům narozeným na území České republiky je odebíráno ještě v porodnici z patičky několik kapek krve na filtrační papírky, které jsou odesílány ke screeningové analýze do centrálních laboratoří.

Souhrn

Od roku 1975 jsou vyhledáváni pacienti s fenylketonurií; od roku 1985 s vrozenou hypotyreózou; od roku 2006 s kongenitální adrenální hyperplazií; od 1. 10. 2009 bylo spektrum vyhledávaných onemocnění rozšířeno o cystickou fibrózu a 9 dalších dědičných metabolických poruch – leucinózu, glutarovou acidurii typu I, izovalerovou acidurii, deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin se středně dlouhým, dlouhým a velmi dlouhým řetězcem, deficit karnitinpalmitoyltransferázy I, II a deficit karnitinacylkarnitintranslokázy. Nyní je v České republice vyhledáváno 13 onemocnění s kumulativní prevalencí 1 : 1200. Cílem sdělení je seznámit čtenáře s dosavadním vývojem novorozeneckého screeningu u nás i ve světě, s jeho aktuálním stavem a na základě analýzy výsledků od roku 2002 zhodnotit jeho efektivitu.

Summary

Votava, F., Kožich, V., Šťastná, S., Chrastina, P., Adam, T., Friedecký, D., Vinohradská, H., Kračmar, P., Chovancová, B., Balaščaková, M., Piskáčková, T., Macek, M., Gaillyová, R., Valášková, J., Švagera, Z., Truellová, I. Neonatal screening in the Czech Republic

All neonates born in the Czech Republic are sampled by a heel prick to obtain dried blood spots on filter papers. These samples are mailed to the central screening laboratories and are subjected to screening analyses. Precise rules of neonatal screening have been published in the Official Reports of the Czech Ministry of Health. These rules are being updated according to the developments in newborn screening. Neonatal screening for phenylketonuria, congenital hypothyroidism and congenital adrenal hyperplasia was started in 1975, 1985 and in 2006, respectively.

The spectrum of screened diseases was expanded in October 1st 2009 by adding cystic fibrosis and 9 other inherited metabolic disorders – maple syrup urine disease, glutaric aciduria type I, isovaleric aciduria, medium-, long- and very long chain fatty acid acyl-CoA dehydrogenase deficiencies, carnitine palmitoyltransferase I and II deficiencies, and carnitineacylcarnitine translocase deficiency. The expected cumulative prevalency of these 13 diseases presently screened in the Czech Republic is about 1 : 1200. The aim of this article is to inform readers about the developments and news in neonatal screening in the Czech Republic and to evaluate the efficiency of screening programme based on analysis of screening results since 2002.

Pojmem novorozenecký screening (NS) se označuje aktivní, celoplošné vyhledávání vrozených a/nebo dědičných onemocnění či poruch v jejich časném, preklinickém stadiu, dříve, než se stačí klinicky projevit a nenávratně poškodit zdraví či dokonce zapříčinit úmrtí novorozence. Podmínkou je, aby byli vyšetřeni všichni novorozenci narození na daném území. V širším smyslu pojmu lze pod NS zahrnout i každé preventivní klinické vyšetření neonatologem či pediatrem při pátrání po vrozených vývojových vadách či vrozených infekcích, vyšetření ortopedem při vyhledávání vrozené dysplazie kyčlí, vyšetření oftalmologem při vyhledávání vrozené katarakty,(1, 2, 3) vyšetření sluchu při vyhledávání vrozené hluchoty(4, 5) či ultrazvukové vyšetření ledvin k časnému záchytu vrozených vývojových vad urotraktu(6, 7).

Předmětem sdělení je NS v užším smyslu, čímž se rozumí vyhledávání chorob na základě stanovení koncentrace specifické látky – analytu, resp. někdy i průkazu genové mutace v kapce krve odebírané na filtrační papír všem novorozencům v dané populaci. Kapky krve se po zaschnutí (proto se nazývají „suché kapky krve“) odesílají běžnou poštou do příslušných laboratoří k analýze, proto je tento způsob NS spojován někdy s přívlastkem „laboratorní“. Systém NS nespočívá pouze v laboratorní analýze, ale zahrnuje celou logistiku preanalytické části (informovaný souhlas rodičů, způsob, podmínky, časování a event. opakování odběrů suché kapky krve), analytické části (jaké analyty, jakým způsobem a kde jsou měřeny) a postanalytické části (postupy screeningových laboratoří při pozitivním či nejednoznačném nálezu, návaznost na klinická pracoviště s optimalizací dalšího diagnostického postupu a zabezpečení dlouhodobé léčby a sledování pacientů, vyhodnocování a zpracování dat screeningu, skladování a využití vzorků).

V České republice (ČR) je způsob provádění NS definován „Metodickým návodem k zajištění celoplošného novorozeneckého laboratorního screeningu a následné péče“, který se aktualizuje podle dosaženého stupně medicínského poznání, rozvoje NS a celospolečenských podmínek. Metodický návod se publikuje ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR. Poslední aktualizace byla zveřejněna v srpnu 2009.(8) Metodický návod je pro náš zdravotnický systém závazný, definuje „lege artis“ postup. Přesné znění Metodického návodu a řadu dalších informací ohledně NS lze nalézt na webových stránkách www.novorozeneckyscreening.cz. Smyslem článku je přiblížit čtenářům a současný stav systémů NS v ČR a v zahraničí a dále zhodnotit efektivitu NS v ČR od roku 2002.

Historie a principy novorozeneckého screeningu

Zakladatelem NS je profesor Robert Guthrie (1916–1995) z univerzity v Buffalu ve státě New York, USA. V roce 1963 vyvinul a následně i zavedl do celoplošného provádění jednoduchou, levnou a spolehlivou semikvantitativní metodu měření koncentrace fenylalaninu (založenou na principu inhibice růstu baktérií) pro NS fenylketonurie.(9, 10) Po roce 1965 se začal tento NS celosvětově rychle rozšiřovat. Zahájení celoplošného screeningu si vyžádalo formulování obecných pravidel pro jeho provádění, což učinili zadáním Světové zdravotnické organizace Wilson a Junger v roce 1968.

Předpoklady pro zahájení celoplošného screeningu lze shrnout do následujících bodů:(11)
* Vyšetřovaná choroba musí být jasně definována – musí existovat jednoznačný diagnostický nástroj k potvrzení či vyloučení choroby.
* Choroba představuje významný zdravotně-sociální problém, jak individuálně, tak i celospolečensky.
* Choroba je častá, má v dané populaci určitou incidenci. Hranice incidence je relativní a je ovlivněna především klinickou závažností choroby, možnostmi léčby, metodikou screeningového testu a faktory ekonomickými. Ve vyspělých zemích se věnuje velké úsilí prosazení práva pacienta postiženého vzácnou chorobou být diagnostikován a léčen způsobem odpovídajícím současným možnostem medicíny. Hranici pro NS lze nyní spatřovat v incidenci 1 : 200 000.
* Zachycení choroby v jejím časném, presymptomatickém stadiu umožňuje taková terapeutická opatření, která zásadním způsobem pozitivně ovlivní průběh choroby či dokonce sníží její mortalitu. Terapeutická opatření musí být dostupná a zajistitelná pro všechny zachycené jedince. Péče o pacienty je většinou soustřeďována do specializovaných center.
* Existuje obecně uznaný screeningový test. Tj. choroba je v preklinickém stadiu detekovatelná obecně (odbornou veřejností) uznaným laboratorním testem v suché kapce krve s dostatečnou senzitivitou a specifitou. Hlavními měřítky věrohodnosti screenigového testu je obecně přijatá hranice negativity („cut-off“) a akceptovatelná zátěž zdravé části novorozenecké populace falešnou pozitivitou. Při zvažování hraje roli, co falešná pozitivita u té které choroby pro zdravého jedince konkrétně představuje. Důležitým parametrem věrohodnosti screeningového testu je pochopitelně i akceptovatelná falešná negativita.
* Společnost je schopna zajistit provádění laboratorního testu u všech svých novorozenců po stránce organizační a ekonomické.
* Přínos NS má být pozitivní vůči jeho nákladům (pozitivní poměr „benefit/costs“).
* Zavedený NS je kontinuální proces, jeho věrohodnost a účinnost (efektivita) musí být trvale sledovány a vyhodnocovány.

Je patrné, že řada uvedených tvrzení je relativní, závislá na konkrétních podmínkách a ekonomické síle společnosti. NS fenylketonurie se stal historicky prvním NS i v ČR.(12, 13, 14) Pravidelně, celoplošně je prováděn od roku 1975. Koncentrace fenylalaninu v suché kapce krve byly měřeny semikvantitativně (mikrobiologickým bakteriálně inhibičním testem podle Guthrieho, papírovou chromatografií) nebo kvantitativně (fluoro-, enzymo- imunoesejí či tandemovou hmotnostní spektrometrií). smyslem screeningu je včasně zahájenou léčbou (dieta s monitorací hladin fenylalaninu) zabránit ireverzibilnímu poškození CNS.

Ve druhé polovině 70. let 20. století se začal ve světě zavádět NS kongenitální hypotyreózy,(15, 16) který je založen na měření koncentrace tyroxinu a/nebo tyreotropinu v suché kapce krve pomocí radio-, fluoro- či enzymo- imunoeseje. Cílem je včasně zahájenou substitucí hormonů štítné žlázy zabránit ireverzibilnímu poškození CNS. V ČR byl zařazen v pořadí jako druhý celoplošně pravidelně prováděný NS(17) v roce 1985.

Počátky dalšího NS – kongenitální adrenální hyperplazie – se ve světě datují od konce 70. let minulého století.(18) Tento NS je založen na měření koncentrace 17-hydroxyprogesteronu v suché kapce krve (fluoro- či enzymo- imunoesejí).
Výsledkem screeningu je včasná substituce hormonů nadledvin, která zabrání život ohrožujícímu metabolickému rozvratu a rozvoji předčasné puberty.(19) Na základě důkazu selhávání klinické diagnostiky(20, 21) a výsledků pilotní studie(22, 23) je v ČR prováděn od roku 2006 jako třetí, celoplošný pravidelný NS.

Díky vědeckému a technologickému pokroku se počet chorob, které je možno diagnostikovat ze suché kapky krve na filtračním papírku, stále navyšuje. Významným momentem bylo implementování metodiky tandemové hmotnostní spektrometrie (MS/MS), která provádí komplexní rozbor celého spektra analytů rozdělených podle poměru hmotnosti a náboje jedním analytickým úkonem.(24, 25) To umožňuje zachytit až několik desítek dědičných metabolických poruch (DMP). Nejčastěji se MS/ MS používá k detekci DMP ze skupiny aminoacidopatií včetně fenylketonurie, poruch cyklu močoviny a organických acidurií, dále poruch ß-oxidace mastných kyselin, peroxisomálních a lyzosomálních onemocnění aj.(26, 27) Hlavním smyslem je zachytit takové choroby, u kterých lze terapeutickými postupy předejít život ohrožujícímu energetickému či metabolickému rozvratu a/ nebo dlouhodobému poškození zdraví (především CNS). Na základě proběhlé pilotní studie(28, 29, 30) se metodika MS/MS pravidelně celoplošně v ČR používá pro NS od roku 2009.

Dalším NS, který se rozšiřuje až v posledních letech, je NS cystické fibrózy (CF), který je založen na stanovení koncentrace imunoreaktivního trypsinogenu (IRT) pomocí imunoeseje. IRT je dostaHlavním senzitivní, ale málo specifický, proto se provádí ještě druhý stupeň screeningu – stanovení mutací genu pro CF (gen CFTR) přímo v těch kapkách krve, kde byla zjištěna hladina IRT nad „cut-off“.(31) Smyslem NS je včasné (do 2 měsíců věku) zahájení léčby, a tím významné zlepšení průběhu a prognózy choroby a i snížení nákladů na léčbu komplikací vzniklých z pozdní diagnostiky.(32, 33, 34) Česká pilotní studie byla ukončena(35, 36) a pravidelný celoplošný NS cystické fibrózy byl zahájen v roce 2009.

Novorozenecký screening v zahraničí

Z pohledu Evropy je pro systémy NS v jednotlivých státech charakteristická značná roztříštěnost a nejednotnost ve všech částech logistiky systémů.(37, 38, 39, 40) Příčinou je, že se systémy NS vyvíjely na základě konkrétních historických, geografických, medicínských, ekonomických a i politických podmínek daného státu a tyto vlivy i nadále rozhodují o fungování celého systému. Neexistuje jeden univerzální, nejlepší systém NS. Evropskou nejednotnost je možné dokumentovat růzností počtu a spektra screenovaných chorob v jednotlivých státech (Tab. 1) nebo růzností počtu screeningových laboratoří. Dvacet jeden stát ze 47 evropských má jednu centrální screeningovou laboratoř – např. Rakousko, Slovensko, Portugalsko, Švédsko; 10 států je pokryto 2–5 laboratořemi – např. ČR, Holandsko, Švýcarsko, Belgie; 16 států má více laboratoří – např. Polsko 8, Německo 13, Francie Itálie 22, extrémem je Finsko, kde neexistuje žádná centrální laboratoř, analýza se provádí prakticky v každé porodnici.(41) Je nasnadě, že ve státech s menším počtem laboratoří se nové (= drahé) technologie NS zavádí ekonomicky i organizačně snadněji.

Tab. 1 – Přehled pravidelně prováděných celoplošných novorozeneckých screeningů v Evropě (celkem 47 států včetně Albánie, Arménie, Ázerbájdžánu, Gruzie, Turecka; Skotsko a Wales jsou počítány jako samostatné státy)

Logistika systému může být někdy překážkou zavedení nového NS, které je možné jen po sofistikované změně systému – příkladem může být absence centrálních laboratoří ve Finsku, která brání zavedení drahých technologií či pozdní odběr vzorků krve ve Velké Británii, který znehodnocuje NS onemocnění, u kterých o efektivitě rozhoduje včasnost výsledku. Společným jmenovatelem pro systémy NS v Evropě je používání metody suchých kapek krve a zahrnutí minimálně fenylketonurie a kongenitální hypotyreózy do spektra vyšetřovaných chorob. Dalším společným jmenovatelem je expanzívnost – snaha o zavádění nových novorozeneckých screeningů. Odborné mezinárodní zaštítění představuje ISNS (International Society of Neonatal Screening, www.isnsneoscreening.org), která pořádá celosvětové a regionální (kontinentální) kongresy. 6. evropský kongres této organizace se konal 26.–28. dubna 2009 v Praze.(42) V USA se počet pravidelně celoplošně vyšetřovaných onemocnění v jednotlivých státech unie pohybuje od 13 v Pensylvánii po 53 v Jižní Karolíně, ve většině států mezi 30–45.

Americká akademie lékařské genetiky (American College of Medical Genetics – ACMG) po několika letech široké odborné diskuse vydala v roce 2006(43, 44, 45) seznam onemocnění vhodtečně ných pro NS. Seznam rozdělila na 29 onemocnění tzv. panelu primárního významu, u kterých je efekt včasné diagnostiky pomocí NS jednoznačnější, a na 25 onemocnění tzv. panelu sekundárního významu (Tab. 2). Pro dokreslení přehledu NS uvádíme některé další choroby, jejichž screeningové programy jsou v zahraničí zavedeny či zvažovány v pilotních studiích: deficit glukózo-6-fosfát dehydrogenázy, srpkovitá anémie, syndrom prodlouženého QT intervalu, lysosomální střádavé choroby – Krabbeho choroba, Pompeho choroba, Fabryho choroba, mukopolysacharidózy, těžká kombinovaná imunodeficience, riziko rozvoje diabetes mellitus I. typu, vrozené myopatie, AIDS, toxoplazmóza, hepatitida C aj. Tím však nejsou možnosti NS vyčerpány.

Tab. 2 – Onemocnění doporučená k vyhledávání pomocí novorozeneckého screeningu podle Americké akademie lékařské genetiky (ACMG)

Začínají se uplatňovat nové technologie typu multiplexních mikropolí „microarrays“ pro rozbor analytu a/nebo DNA. Miniaturizace a jednoduchost použití těchto nástrojů naznačují další možný směr vývoje NS – diagnostiku přímo u lůžka novorozence.(46, 47, 48, 49, 50) Není nereálný ani posun NS do antenatálního období na principu analýzy DNA plodu izolované z krve matky odebrané během těhotenství.

Současný novorozenecký screening v České republice

V ČR je zmíněným Věstníkem MZ(8) ustanoven a z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazen NS celkem 13 vrozených onemocnění. Tento rozšířený NS byl zahájen u nás 1. 10. 2009. Celkové riziko, že novorozenec onemocní některou ze 13 vyšetřovaných chorob, činí 1 : 1200; některou z endokrinních chorob 1 : 2900; některou z dědičných metabolických poruch 1 : 4000 a cystickou fibrózou 1 : 4000. Přehled všech 13 screenovaných onemocnění a hlavní smysl včasné diagnostiky pomocí NS je uveden v Tab. 3. Suché kapky krve jsou odebírány z patičky mezi 48.–72. hodinou života novorozence. Přehled laboratoří, do kterých jsou primárně zasílány suché kapky na filtračním papírku z novorozeneckých oddělení, je uveden v Tab. 4. Finanční náklady zdravotních pojišťoven na systém novorozeneckého screeningu představují částku 746 Kč na jednoho novorozence. Efektivita NS v ČR hodnocená od 1. 1. 2002 je sumarizována v Tab. 5.

Tab. 3 – Přehled chorob vyhledávaných novorozeneckým screeningem v ČR (řazeno chronologicky podle roku zahájení)

Tab. 4 – Laboratoře novorozeneckého screeningu v ČR, do kterých jsou primárně odesílány vzorky suchých kapek krve na filtračním papírku

Tab. 5 – Hodnocení efektivity novorozeneckého screeningu v ČR

Aktuální problémy novorozeneckého screeningu

Technologický pokrok přináší nejen nové možnosti záchytu vzácných onemocnění pomocí NS, ale i nové etické otázky, na které není zatím jednoznačná konsenzuální odpověď – např. zda důvodem k NS může být pouhá znalost diagnózy – z důvodů informované reprodukce či ušetření diagnostického martyria. Rozhodování o některých nových NS je komplikované a musí být učiněno až po proběhlé pilotní studii v podmínkách konkrétního státu. S narůstající praktickou zkušeností s NS nabývá pro nás na stále větším významu bod akceptovatelné zátěže zdravé části populace falešnou pozitivitou. Jedná se o řešení etického dilematu, do jaké míry jsme oprávněni zatížit zdravé novorozence a jejich rodiny ve jménu záchytu skutečně nemocného jedince.

Problém je o to palčivější, že uvedené jevy jsou kumulativní s každou nově zařazenou chorobou do spektra NS. Důkazem probíhající diskuse o tomto etickém problému je řada publikací.(51, 52, 53, 54, 55, 56) Komunikace s rodinami, u jejichž novorozence byla nalezena falešná pozitivita při NS, je časově a psychicky velmi náročná. Cílem je dosažení správného pochopení situace a přístupu k problému, aby se stigmatizace nové rodiny. Velmi nápomocná je předcházející adekvátní informovanost rodičů v rámci získávání informovaného souhlasu s NS.(57) Celoplošná, pravidelně šířená informace pro rodiče formou letáku, bohužel v ČR stále chybí. Příklad takovéhoto letáku formou nejčastější otázek rodičů a doporučených odpovědí lékaře je uveden v Tab. 6.

Tab. 6 – Často kladené dotazy rodiči v souvislosti s novorozeneckým screeningem a návrh správných odpovědí lékaře

Závěr

Je patrné, že díky technologickému pokroku podléhají systémy NS neustálému vývoji a změnám a rychlost změn se zvyšuje. To lze dokumentovat jak expanzí počtu screenovaných chorob, tak i pouhým porovnáním počtu publikací na téma NS v letech 1980–1989 (480 titulů), 1990–1999 (1612 titulů) a 2000–2009 (3126 titulů). NS je účinný nástroj včasné diagnostiky uvedených onemocnění i v ČR. Problémem je vysoká falešná pozitivita u kongenitální adrenální hyperplazie představující významnou zátěž zdravé části populace a je třeba hledat cestu k jejímu snížení. Rozšíření spektra screenovaných chorob v roce 2009 o cystickou fibrózu a 9 dalších dědičných metabolických poruch představuje zásadní posun NS na úroveň jiných vyspělých zemí. Hodnocení efektivity rozšířené části NS je zatím orientační vzhledem k malému počtu vyšetřených novorozenců. Pokrok v NS generuje i nové, především etické, otázky. Základní smysl novorozeneckého screeningu – pomoc včasným záchytem choroby postiženým novorozencům – zůstává beze změny.

Práce vznikla za podpory projektů: IGA MZ ČR 9986/3 a 9981/3, MSM0021620814, MZ0VFN2005, MZ0FNM2005


O autorovi: 1Doc. MUDr. Felix Votava, Ph. D., 2doc. MUDr. Viktor Kožich, CSc., 2MUDr. Sylvie Šťastná, CSc., 2Ing. Petr Chrastina, 3doc. RNDr. Tomáš Adam, Ph. D., 3RNDr. David Friedecký, Ph. D., 4MUDr. Hana Vinohradská, CSc., 1Ing. Petr Kračmar, CSc., 1Mgr. Blanka Chovancová, 5MUDr. Miroslava Balaščaková, 5MUDr. Tereza Piskáčková, 5prof. MUDr. Milan Macek Jr., DrSc., 6MUDr. Renata Gaillyová, Ph. D., 6RNDr. Iveta Valášková, 7RNDr. Zdeněk Švagera, Ph. D., 8MUDr. Iva Truellová
1Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Klinika dětí a dorostu

2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav dědičných metabolických poruch

3Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Laboratoř dědičných metabolických poruch

4Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Dětská nemocnice, Oddělení klinické biochemie a hematologie

5Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav biologie a lékařské genetiky

6Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení lékařské genetiky

7Fakultní nemocnice s poliklinikou Ostrava, Ústav klinické biochemie 8Ministerstvo zdravotnictví ČR, Odbor zdravotních služeb

e-mail: votava@fnkv.cz

Ohodnoťte tento článek!