Poruchy imunity u pacientů s alergiemi

Příznaky alergických onemocnění a infekcí, hlavně respiračního ústrojí, bývají často obdobné, někdy až obtížně odlišitelné. Kromě toho mohou být za určitých okolností probíhající infekce, zejména virového původu, spouštěcím mechanismem vzniku astmatu a příčinou jeho exacerbací…

Prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc.

Masarykova univerzita v Brně, LF a FN u sv. Anny, Ústav klinické imunologie a alergologie

Klíčová slova

atopie • imunodeficit • T-lymfocyty • podtřídy IgG

Příznaky alergických onemocnění a infekcí, hlavně respiračního ústrojí, bývají často obdobné, někdy až obtížně odlišitelné. Kromě toho mohou být za určitých okolností probíhající infekce, zejména virového původu, spouštěcím mechanismem vzniku astmatu a příčinou jeho exacerbací. Vzniká tedy otázka, jaký je vlastně vztah mezi zvýšenou náchylností k infekcím, tj. imunodeficiencí, a alergickými onemocněními. Pro účely tohoto přehledu je vhodné imunodeficience rozdělit do dvou skupin:

1. První skupinou jsou stavy, kdy skutečně diagnostikujeme primární či sekundární imunodeficitní chorobu, některé z takových onemocnění mohou být doprovázeny výraznými alergickými příznaky.

2. Mnohem častěji se ale setkáváme s pacienty z druhé skupiny, u nichž nacházíme zvýšenou náchylnost k infekcím a přitom nejsme schopni stanovit diagnózu některé jasně definované choroby, vyplývající z primární či sekundární imunodeficience. V tomto případě je velmi obtížné stanovit hranice „normálnosti“ počtu infekcí, tj. stavu, kdy můžeme doopravdy mluvit o klinicky vyjádřené imunodeficienci, byť bez laboratorně prokazatelné příčiny.

Ad 1. Z jasně definovaných primárních imunodeficiencí se vztahem k atopickým chorobám má význam několik jednotek projevujících se příznaky shodnými nebo blízkými atopickému ekzému. Jedná se zejména o Wiskottův-Aldrichův syndrom a hyper-IgE syndrom.

Wiskottův-Aldrichův syndrom je onemocní vázané na X chromosom. Postižení chlapci trpí klinicky závažnou imunodeficiencí, zasahující zejména respirační ústrojí, dále trombocytopenií a atopickým ekzémem. Mohou se objevit i další alergické příznaky jako astma či alergie trávicí trubice. Jedná se o velmi závažné onemocnění, ohrožující pacienta fatálním, zejména nitrolebním krvácením, infekčními komplikacemi nebo vznikem B-lymfocytárního lymfomu. Jednoznačné stanovení diagnózy je nyní možné molekulárně-genetickým průkazem mutace kauzálního genu označovaného jako WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein).

Hyper-IgE syndrom (Jobův syndrom) se též projevuje kožními příznaky blízkými atopickému ekzému, dále je přítomna imunodeficience vyjádřená sklonem k tvorbě abscesů, často bez výrazné okolní zánětlivé reakce („studené abscesy“). Velmi často jsou závažnými infekcemi postiženy zejména plíce nemocného. Pacienti mívají typické hrubé rysy obličeje. Bohužel stále neexistuje žádný jednoznačný diagnostický test k odlišení této choroby od těžce probíhajících forem atopické dermatitidy s infekčními komplikacemi. Imunologická ani genetická podstata onemocnění nejsou doposud známy.

Z praxe našeho oddělení víme, že se s obrazem velmi blízkým atopickému ekzému můžeme setkat i u dětí s těžkým kombinovaným imunodeficitem (SCID). U těchto dětí totiž často dochází k přežívání transplacentárně přenesených mateřských T-lymfocytů v těle dítěte, vytváří se tzv. maternofetální engraftment. Kromě hepatopatie a průjmů se tento engraftment může projevovat i kožními příznaky. Již několikrát jsme se na našem oddělení setkali s pacienty se SCID, kteří byli doposud léčeni pro „atopický ekzém“. Mezi důležité příznaky SCID patří sklon k těžkým a komplikovaným infekcím, neprospívání, při laboratorním vyšetření je téměř vždy přítomna lymfopenie.

Je nutno zdůraznit, že zejména u Wiskottova-Aldrichova syndromu a SCID je velmi žádoucí včasná diagnóza, neboť obě onemocnění se léčí transplantací hematopoetických buněk; ta bývá tím úspěšnější, čím dříve je provedena.

Mnoho přehledových článků dává do souvislosti selektivní deficit IgA a alergická onemocnění. Deficit tvorby IgA je nejčastější onemocnění řazené mezi primární imunodeficience (frekvence v naší populaci je asi 1 : 400 osob), ačkoliv se jedná spíše o laboratorní abnormalitu s minimálními nebo žádnými klinickými příznaky. Nepřítomnost sekrečního IgA na sliznicích by měla logicky vyústit ve větší nebezpečí průniku alergenů do slizniční tkáně s následnou alergickou senzibilizací. Ačkoliv některé práce odhadují výskyt alergií u osob s IgA deficitem na 30–50 %(1), jednoznačné důkazy takového vztahu však zatím chybějí.

Opakovaně jsme se na naší ambulanci setkali s různými alergickými příznaky u pacientů s hypogamaglobulinémií typu běžné variabilní imunodeficience (CVID). Jedná se nejčastější formu primární hypogamaglobulinémie, její příznaky (časté a komplikované respirační infekce) se mohou objevit v kterémkoliv období života. Kromě chronické rýmy, přítomné u značné části pacientů s CVID, jsme se setkali s astmatickými příznaky i kožními ekzémy. Dvě naše pacientky byly původně léčeny pro bronchiální astma, jejich časté respirační infekce vedly k vyšetření hladiny protilátek v séru a ke stanovení diagnózy běžné variabilní imunodeficience. Následná substituční imunoglobulinová léčba výrazně snížila frekvenci infekcí dýchacích cest a částečně zlepšila i alergické symptomy. Je ale třeba znovu zdůraznit fakt, že u obou pacientek bylo imunologické vyšetření provedeno z důvodu jejich častých infekcí, ne jako vyšetření, které by bylo součástí běžného vyšetřovacího algoritmu u nemocných s astmatem.

Velmi důležité je imunologické vyšetření při podezření na hereditární angioedém (HAE). Jedná se o deficit inhibitoru C1 složky komplementového systému (C1 INH), ve většině případů vrozený. Deficit může být způsoben nedostatečnou tvorbou (typ HAE-I) nebo produkcí funkčně defektního C1 INH (typ HAE-II). Ačkoliv se jedná o onemocnění z primární imunodeficience, postižení lidé netrpí klasickými imunodeficitními příznaky – častými infekcemi. Klinickou manifestací této choroby jsou opakované ataky otoků podkožní a podslizniční tkáně. Otoky na kůži jsou bledé a nesvědivé. Otoky podslizniční tkáně se projevují dušností, kolikovitými bolestmi břicha až příznaky náhlé příhody břišní. Otok laryngu může být život ohrožující komplikací. Choroba je dominantně dědičná, klinická manifestace však obvykle začíná až v pubertě. Diagnosticky je důležitý průkaz poruchy funkce C1 INH. U typu HAE-I je prokazatelná nízká hladina C1 INH, u typu HAE-II jsou hladiny C1 INH spíše zvýšené. Diagnosticky důležitá je nízká hladina C4 v séru. Terapeuticky se uplatňují inhibitory proteáz (kyselina tramexamová, epsilon-aminokapronová) nebo androgenně působící steroidy (danazol, stanazol). V léčbě akutního záchvatu je nejúčinnější koncentrát C1 INH(2).

Ad 2. Jak již bylo výše uvedeno, mnohem častěji než s těžkými imunodeficitními stavy se setkáváme s pacienty, u nichž se přes určitý stupeň imunodeficitní symptomatologie (tj. hlavně se zvýšením frekvence infekcí dýchacích cest) nepodaří prokázat žádný z jasně definovaných imunodeficitních stavů – jejich přehled viz(3). Je dlouholetou zkušeností, že se u značné části dětí s atopickými chorobami setkáváme s anamnestickým údajem o časté nemocnosti. Uvedený stav je bohužel velmi obtížné exaktně potvrdit, přesto jedna téměř 30 let stará studie potvrdila vyšší výskyt virových, ne však bakteriálních infekcí u astmatických dětí ve srovnání s jejich sourozenci(4). Sledovaná skupina byla ale poměrně malá: 16 astmatiků, 15 neastmatických sourozenců. Další limitací této studie je fakt, že se jednalo o astmatiky, u nichž byly záchvaty vyvolávány infekcí, pouze minimum z nich mělo prokazatelnou senzibilizaci na běžné inhalační alergeny.

Velmi dobře je známa porucha obranyschopnosti u nemocných s atopickým ekzémem, vyjádřená sklonem k stafylodermiím a diseminovaným kožním herpesvirovým infekcím, stejně jako k lézím molluscum contagiosum. V případě atopické dermatitidy však zřejmě převažují lokální poruchy obranyschopnosti, i když byly zaznamenány i některé abnormality v odpovídavosti lymfocytů po stimulaci polyklonálními mitogeny(5).

Příčin zvýšené nemocnosti u osob, u nichž se nepodařilo prokázat žádné z jednoznačně definovaných onemocnění z imunodeficience, může být zřejmě řada, zřejmě se ve většině případů musí na rozvoji klinicky významného imunodeficitu spolupodílet více imunologických abnormalit. Z faktorů nejčastěji vyšetřovaných je vhodné jmenovat deficit manózu vážícího lektinu (MBL, MBP), snížení počtu nebo funkce některé lymfocytární subpopulace, sníženou specifickou protilátkovou odpověď po antigenní stimulaci (deficit tvorby specifických protilátek), mírné snížení hladin některých tříd nebo podtříd imunoglobulinů, mírné fagocytární poruchy (deficit myeloperoxidázy), heterozygotní deficity složek komplementového systému, defektní varianty receptorů pro IgG a zřejmě mnohé další. Z „neimunologických“ příčin se významně uplatňuje cystická fibróza, gastroezofageální reflux, ciliární dysmotilita, různé anatomické abnormality.

U výše uvedených možných příčin mírné imunodeficience existují pouze ojedinělé zprávy o asociaci těchto faktorů s alergiemi.

Nejvíce údajů o abnormalitách imunitního systému u alergických chorob se týká sérových hladin imunoglobulinů. U dětí ve věku 1–5 let byly u astmatiků signifikantně nižší hladiny IgG, IgG1, IgG2 a IgG3 než u kontrolní skupiny dětí, ve věkové skupině 5–7 let však bylo u astmatiků prokazatelné pouze snížení hladiny IgG2(6). Naproti tomu švédská studie nalezla u dětí atopických matek vyšší hodnoty IgG1 u kojenců s pozitivními kožními testy na mléčné antigeny, kromě pozitivní korelace sérových hladiny IgG4 a IgE nebyly nalezeny žádné další vztahy mezi klinicky vyjádřenou atopií či hladinami IgE a hladinami podtříd IgG(7). Stejně i Hoeger a spol. neprokázali výraznější změny hladin podtříd IgG u dětí s astmatem(8), ani Buckleyová a spol. nenalezla žádné výraznější abnormality hladin základních tří tříd imunoglobulinu u alergických dětí(9). Při vyšetření dospělých pacientů s astmatem byly u osob s nestabilním astmatem a u nemocných s astmatem zhoršovaným probíhajícími infekcemi nalezeny nižší průměrné hladiny celkového IgG i IgG1 a IgG2 podtříd ve srovnání s kompenzovanými astmatiky, v uvedených skupinách bylo i více osob se sníženými hladinami IgG1 a IgG2(10). Toto snížení může ale souviset s léčbou uvedených pacientů, neboť pokles hladiny IgG může doprovázet léčbu perorálními steroidy. Dostupné údaje ale ukazují, že toto snížení hladin imunoglobulinů při steroidní léčbě není doprovázeno poruchou specifických protilátek po antigenní stimulaci, tudíž je obtížné považovat takové osoby za humorálně imunodeficitní(11) .

Jiná je ovšem situace u osob s astmatem, u nichž je deficit tvorby imunoglobulinových podtříd doprovázen klinicky zřejmou imunodeficiencí (většinou opakovanými bronchitickými infekcemi). U těchto pacientů je indikována substituční imunoglobulinová léčba(12), sami máme obdobné dobré zkušenosti u několika pacientů. Je vhodné podotknout, že se koncem minulého století objevilo několik studií ukazujících na pozitivní vliv podávání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů u pacientů s těžkým astmatem anebo atopickou dermatitidou, zde se ale předpokládá spíše imunoregulační než substituční efekt podávané léčby(13).

Udáván je vztah poruchy tvorby specifických, zejména anti- -pneumokokových a anti-hemofilových protilátek k příznakům, které mohou připomínat až bronchiální astma. Jedná se o děti, které špatně odpovídají na léčbu inhalačními steroidy, mívají často hnisavé sputum a dobře odpovídají na antibiotickou léčbu. Exaktní diagnostika je poměrně obtížná, kromě prostého změření hladiny specifických protilátek je někdy nutné stanovit odpověď po specifickém antigenním stimulu (přeočkování pouzderným polysacharidem Haemophilus influenzae b nebo polyvalentní polysacharidovou pneumokokovou vakcínou)(14) .

V roce 1983 byl popsán častější výskyt atopického ekzému nebo pozitivních kožních testů na běžné alergeny u dětí ve věku 12 měsíců s defektem opsonizace kvasinek ve srovnání s kontrolními kojenci(15). Uvedený defekt v současné době známe jako deficit manózu vážícího lektinu (MBL, MBP). Jedná se o protein aktivující tzv. lektinovou cestu komplementového systému, jeho heterozygotní deficit je přítomen u čtvrtiny až třetiny bělošské populace. Následkem takového defektu může být zvýšený sklon postižené osoby k respiračním infekcím. Bohužel nejsou k dispozici téměř žádné další údaje o vztahu tohoto proteinu k alergickým chorobám.

Často podezřívanou příčinou sekundární imunodeficience je snížení počtu nebo porucha funkce T-lymfocytů. Některé staré studie nekonstantně zaznamenaly snížení počtu E-rozetujících  T-lymfocytů u pacientů s alergickými chorobami(16). Pozdější práce využívající monoklonální protilátky však neprokázaly žádné abnormality počtu CD3+ (pan-T) lymfocytů, pouze některé (ne však všechny) studie nalezly zvýšení poměru CD4+/CD8 lymfocytů – přehled viz citace(17).

Z patogeneze atopických chorob vyplývá, že důležitou roli hraje porušená regulace vztahu Th1-Th2 buněk s predominancí Th2 subsetu. Th1 lymfocyty jsou charakteristické tvorbou cytokinů stimulujících zejména zánětlivou aktivaci makrofágů (nejtypičtěji interferonu gama), zatímco Th2 buňky se významně uplatňují v „pomoci“ tvorbě protilátek (včetně IgE) tvorbou interleukinů (IL) 4, 5 a 6. Opakovaně prokazovaná dysbalance Th1a Th2 subsetů posunutá ve prospěch Th2 buněk, zejména u atopické dermatitidy(18), má zatím význam spíše z hlediska poznání mechanismu alergických reakcí než praktický klinický.

O možném vztahu alergických onemocnění k určitému stupni imunodeficitu by mohly svědčit terapeutické výsledky použití různých imunostimulačních léků u alergiků. Bohužel nejsou publikovány žádné větší nebo kontrolované studie využití uvedených léků u alergických pacientů. Sami jsme v naší praxi zaznamenali dobré klinické efekty podání leukocytárního dialyzátu u nemocných s těžšími formami astmatu, nejvíce u osob s „intrinsic“ astmatem. Někdy jsme bývali u pacientů s těžkým atopickým ekzémem úspěšní s léčbou thymovými hormony (ty bohužel v současné době nejsou u nás dostupné).

Vztah alergických chorob a častých infekcí má i svou druhou stránku. Velmi důležité je uvědomit si, že mnohé příznaky, které jsou klasicky připisovány infekcím, mohou být projevy alergických onemocnění. Pacienti s takovým postižením mají imunologické parametry v mezích normálních hodnost, přesto mohou být zbytečně vyšetřováni imunologicky. Jedná se zejména o nemocné s astmatickými ekvivalenty typu dráždivého kašle, ale i o pacienty s chronickou rýmou, opakovanými sinusitidami a otitidami. Přitom se nemusí jednat pouze o obtíže vyvolané inhalačními alergeny, byl například prokázán i vztah recidivujících serózních otitid k alergenům potravinovým(19, 20) .

Jaká je tedy role imunologického vyšetření zaměřeného k odkrytí možného imunodeficitu u pacientů se suspektními nebo prokázanými alergickými chorobami? Je třeba říci, že u klasických alergických onemocnění velmi omezená a imunologické testy určitě nemají být součástí vyšetření běžného alergika. Podrobné imunologické vyšetření je indikováno pouze v případě, že na možný imunodeficit ukazují klinické příznaky. Ten bývá vyjádřen především komplikovanými a častými infekcemi, zejména respiračního ústrojí. Velmi důležité je naopak imunologické vyšetření při podezření na hereditární angioedém. Zde by měly vzbudit podezření ataky kožních nesvědivých bledých otoků, často doprovázených dechovými a gastrointestinálními obtížemi. Za důležité považuji imunologické vyšetření kojenců s atopickým ekzémem nereagujícím na běžnou léčbu vzhledem k nutnosti vyloučení Wiskottova-Aldrichova syndromu a SCID. Uvedené diagnózy jsou podporovány nálezy trombocytopenie (u Wiskottova-Aldrichova syndromu) nebo lymfopenie (u SCID). Pochopitelně je důležitým indikačním hlediskem též výskyt závažných infekcí či rodinná anamnéza možné imunodeficience (zejména časná úmrtí v rodině).

Literatura

1. Strober, W., Sneller, M. IgA deficiency. Ann Allergy, 1991, 66, p. 363–375.

2. FAY, A., ABINUN, M. Current management of hereditary angio-oedema (C´1 esterase inhibitor deficiency). J Clin Pathol, 2002, 55, p. 266–270.

3. Rosen, FS., Wedgwood, RJP., Eibl, M., et al. Primary immunodeficiency Diseases. Report of a WHO scientific group. Clin Exp Immunol, 1998, 112, Suppl. 1, p. 1–28.

4. Minor, TE., Baker, JW., Dick, EC., et al. Greater frequency of viral respiratory infections in asthmatic children as compared with their nonasthmatic siblings. J Pediatr, 1974, 85, p. 472–477.

5. Chan, S., Henderson, WR. jr., Li S-H., Hanifin JM. Prostaglandin E2 control of T cell cytokine production is functionally related to the reduced lymphocyte proliferation in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 1996, 97, p. 85–94.

6. Loftus, BG., Price, JF., Lobo-Yeo, A., Vergani, D. IgG subclass deficiency in asthma. Arch Dis Child, 1988, 63, p. 1434–1437.

7. Lilja, G., Magnusson, CGM., Öman, H., Johansson, SGO. Serum levels of IgG subclasses in relation to IgE and atopic disease in early infancy. Clin Exp Allergy, 1990, 20, p. 407–413.

8. Hoeger, PH., Niggemann, B., Hauser, G. Age related IgG subclass concentrations in asthma. Arch Dis Child, 1994, 70, p. 179–182.

9. Buckley, RH., Dees, SC., O´Fallon, WM. Serum immunoglobulins: I. Levels in normal children and in uncomplicated childhood allergy. Pediatrics, 1968, 41, p. 600–611.

10. AYres, JG., Thompson, RA. Low IgG subclass levels in brittle asthma and in patients with exacerbations of asthma associated with respiratory infection. Respir Med, 1997, 91, p. 464–469.

11. Lack, G., Ochs, HD., Gelfand, EW. Humoral immunity in steroid-dependent children with asthma and hypogammaglobulinemia. J Pediatr, 1996, 129, p. 898–903.

12. Page, R., Friday, G., Stillwagon P., et al. Asthma and selective immunoglobulin subclass deficiency: Improvement of asthma after immunoglobulin replacement therapy. J Pediatr, 1988, 112, p. 127–131.

13. Rabinovitch, N., Gelfand, EW., Leung, DYM. The role of immunoglobulin therapy in allergic diseases. Allergy, 1999, 54, p. 662–668.

14. Couriel, J. Assessment of the child with recurrent chest infections. Br Med Bull, 2002, 61, p. 115–132.

15. Richardson, VF., Larcher, VF., Price, JF. A common congenital immunodeficiency predisposing to infection and atopy in infancy. Arch Dis Child, 1983, 58, p. 799–802.

16. Strannegard, Ö., Sttrannegard, IL. T lymphocyte numbers and function in human IgE-mediated allergy. Immunological Rev, 1978, 41, p. 149–170.

17. Sustiel, A., Rocklin, R. T cell responses in allergic rhinitis, asthma and atopic dermatitis. Clin Exp Allergy, 1989, 19, p. 11–18.

18. Leung, DYM. Atopic dermatitis: New insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol, 2000, 105, p. 860–876.

19. Nsouli, tm., Nsouli, SM., Linde, RE., et al. Role of food allergy in serous otitis media. Ann Allergy, 1994, 73, p. 215–219.

20. Hurst, DS. Allergy management of refractory serous otitis media. Otolaryngol Head Neck Surg, 1990, 102, p. 664–669.

e-mail: jiri.litzman@fnusa.cz

Ohodnoťte tento článek!