Praha 13.-16.6.2001
Novinky ve farmakoterapii
Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.
Revmatologický ústav, Praha
Sympozium o významu některých
diagnostických testů v revmatologii
Doc. MUDr. Jiří Vencovský, CSc.
Revmatologický ústav, Praha
Současné pohledy na
význam léčby osteoartrózy
intraartikulárně podávanou
kyselinu hyaluronovou
Profesor R. Moskowitz se zabýval výkladem mechanismu účinku kyseliny hyaluronové (HK) a vlivem velikosti molekuly HK na její farmakodynamické vlastnosti. U osteoartrózy jsou porušené normální viskoelastické vlastnosti synoviální tekutiny, což je způsobeno především depolymerizací HK. Již téměř před 30 lety navrhl Balasz termín visko suplementacepro proces exogenního dodávání HK za účelem normalizace reologické a metabolické homeostázy kloubního prostředí. HK zlepšuje protektivní, lubrikační a tzv. šok absorbující vlastnosti synoviální tekutiny. Nicméně poločas HK je v synoviálním kloubu řádově 1–2 dny, takže dlouhodobý efekt této léčby je obtížně vysvětlitelný pouze efektem viskosuplementace. Bylo však prokázáno, že HK o velikosti molekuly 500–730 000 daltonů se váže na receptory na synoviocytech a chondrocytech a má řadu dalších vlastností: inhibice zánětlivých mediátorů, ochrana před volnými kyslíkatými radikály, stimulace syntézy makromolekul extracelulární matrix a především stimulace syntézy endogení hyaluronové kyseliny. HK má také přímý vliv na volné nociceptivní zakončení. Moskowitz prokázal, že uvedené vlastnosti má především HK o této menší molekulové hmotnosti, zatímco HK o vyšší hmotnosti, např. 6 mil. daltonů, má již pouze mechanické vlastnosti v rámci viskosuplementace. (Má však poněkud delší poločas v kloubu.)
Přehled studií se zaměřením na symptomy modifikující efekt Hyalganu podal K. Pavelka v přednášce „Hyalgan – konsolidovaný symptom modifikující lék OA“. Podle databází (MEDLINE, EMBASE, PASCAL) bylo v letech 1970–2001 publikováno v impaktovaných časopisech celkem 24 studií, do kterých bylo zařazeno 11 350 pacientů. Klasickou dávkovou studii publikovala v roce 1995 Carraba. Celkem 100 pacientů bylo rozděleno do 5 skupin: pouze artrocentéza, placebo, 1, 3 a 5 i. a. injekcí ‚ 2 ml Hyalganu. Efekt byl hodnocen v den 60 (25 dní po poslední injekci), hlavním kritériem byla bolest při chůzi: 5 injekcí Hyalganu a 3 injekce byly účinnější než 1 injekce, artrocentéza a placebo. Tento efekt přetrvával ještě dva měsíce. Mezi 5 injekcemi a 3 injekcemi Hyalganu nebyl signifikantní rozdíl, ale určitý trend ve prospěch 5 injekcí. V novější studii z roku 1999 hodnotil Husskisson efekt 5 injekcí Hyalganu oproti placebu. Nemocní byli sledováni 6 měsíců. Primárním kritériem byla bolest při chůzi, sekundárním algofunkční index podle Lequesna ISK. Hyalgan byl účinnější než placebo po 5 týdnech (p = 0,0087), 2 měsících (p = 0,05), 4 měsících (p = 0,01) a 6 měsících (p = 0,0049). V hodnotách algofunkčního indexu byl signifikantní rozdíl pouze po 5 týdnech a 2 měsících. Vý znamnou studii, na jejímž základě byl Hyalgan registrován v USA, publikoval Altman a spol. v roce 1998. Do randomizované, kontrolované studie bylo zařazeno 495 pacientů ve 20 centrech v USA. Všichni dostali buď 5 injekcí Hyalganu, nebo 5 injekcí placeba i. a., nebo i. a. placebo do postiženého kolenního kloubu a naproxen 1000 mg denně. Primárním kritériem byla bolest při chůzi na 50 stop v týdnu 26. Hyalgan byl v primárním kritériu účinnější než placebo a stejně účinný jako naproxen. Počet pacientů s žádnou nebo mírnou bolestí byl po Hyalganu signifikantně vyšší než po placebu (47,6 % vs 33,1 %, p = 0,039) a signifikantně vyšší než u naproxenu (47,6 % vs 38,9 % NS). Tolerance léčby Hyalganem byla lepší než u naproxenu, kde se vyskytla řada GIT nežádoucích účinků, vedoucích i k přerušení léčby.
Délka účinku Hyalganu byla zkoumána ve studii Dougadose a spol. ve Francii. Šlo o multicentrickou studii, do které bylo zařazeno celkem 110 pacientů. Aplikovány byly buď 4 injekce Hyalganu, nebo placebo. Do studie byli zařazeni pouze pacienti s přítomným výpotkem v kolenním kloubu. Nemocní byli sledováni 12 měsíců. Hyalgan byl účinnější než placebo od 5. týdne, a tento efekt přetrvával po 52 týdnů. V průběhu sledování měli pacienti léčení Hyalganem méně často exacerbace a vyžadovali méně i. a. aplikací kortikosteroidů a méně NSA. Účinnost Hyalganu v opakovaných cyklech studovali ve svých studiích Scalli a Kolarz. Ve studii Scallii bylo aplikováno celkem 5 sérií Hyalganu po 5 injekcích v období 30 měsíců. Bolest se zmenšila na konci v průměru o 40 % a pokračovala v poklesu, takže na konci 30. měsíce bylo zlepšení proti výchozím hodnotám o 55 %.
Bylo též provedeno několik studií srovnávacích. Hyalgan byl účinnější než Arteparon a Peroxinorm. Další studie se věnovaly srovnávání účinku Hyalganu a kortikosteroidů. V podstatě dospěly k obdobnému závěru jako Jones. Ten aplikoval 63 pacientům v RCT buď 5 injekcí Hyalganu, nebo 1 injekci triamcinolonu a 4 injekce placeba. Bezprostředně po skončení série injekcí (5. týden) byly oba způsoby léčby stejně účinné, efekt Hyalganu však byl podstatně delší a přetrvával až do 29. týdne.
Většina studií s Hyalganem tedy potvrdila jeho účinnost i bezpečnost. Dvě studie byly negativní a nepotvrdily lepší účinnost Hyalganu než placeba. Obě studie však byly malé a s nedostatečným počtem pacientů a měly i další metodologické nedostatky. Je tedy možné uzavřít:
Hyalgan je účinný v léčbě gonartrózy,
efekt přetrvává 6–12 měsíců,
je stejně účinný a lépe tolerovaný než kontinuálně podávaná NSA a jeho účinek je delší než u i. a. kortikosteroidů.
V roce 1995 publikovala vědecká komise ACR svoje „Návody na léčbu OA kolenních a kyčelních kloubů“. V těchto návodech je zmíněna kyselina hyaluronová pouze v kontextu „experimentální léčby“. V roce 2000 pak byly publikovány nové návody stejnou komisí jako „2000 Update“. V těchto Návodech je již kyselina hyaluronová mezi doporučenými postupy a akceptována jako „evidence based“, včetně formulace stanoviska FDA. Symptomatická léčba OA kyselinou hyaluronovou je tedy etablovanou léčbou s dostatkem vědeckých poznatků. Otázkou však zůstává, zdali má též strukturu modifikující účinek – tzn. zdali zpomaluje rentgenovou progresi OA. V minulosti byly provedeny v humánní medicíně pouze dvě studie, které by svědčily o „chondroprotektivním účinku“ kyseliny hyaluronové. První z nich byla studie V. Listraatové a spol. Aplikovali pacientům v průběhu 1 roku buď 3 x 3 inj. Hyalganu, nebo placeba. Stav chrupavek byl hodnocen pomocí artroskopie (artroskopický index Francouzské artroskopické společnosti). Ve skupině léčené Hyalganem byla statisticky významně menší progrese změn než ve skupině placebové. Chondroprotektivní působení na chrupavku nalezli ve studii i Frizierro a spol., když v otevřené studii (slepé pro histologa a atroskopistu) bylo ve skupině léčené Hyalganem méně chrupavkovitých lézí než u placeba.
Na EULAR v Praze byla prezentována nová multicentrická studie z Velké Británie, která hodnotila rentgenovou progresi. Studii prezentoval R. Jubb. V 17 centrech ve Velké Británii bylo zařazeno celkem 409 pacientů, z kterých dokončilo 1 rok 319. Byli léčeni buď 3 x 3 inj. ‚ 2 mg kyseliny hyaluronové intraartikulárně, nebo placebem. Směli užívat NSA a analgetika. Progrese osteoartrózy byla hodnocena z rentgenových snímků. Ty byly provedeny standardní technikou vestoje při plné zátěži. Šířka štěrbiny mediálního kompartmentu byla hodnocena po digitalizaci počítačem. Ve skupině pacientů se šířkou štěrbiny na začátku studie 4,6 mm a větší došlo k zúžení kloubní štěrbiny o –0,22 mm, zatímco po placebu o –0,60 (p a) osteoartróza jiných lokalizací, b) identifikace vhodných pacientů, c) kombinace se steroidy, d) potvrzení strukturu modifikujícího účinku, e) farmakoekonomika léčby.
Diacerhein, nový specifický
lék pro osteoartrózu, léčba
symptomatická, či něco více?
Osteoartróza (OA) je nejčastější kloubní onemocnění postihující až 15 % populace. Stupeň disability, invalidity a zhoršení kvality života často dosahuje závažnosti jako u zánětlivých revmatických chorob, např. revmatoidní artritidy. Etiopatogeneze OA není jednoznačně známa, uplatňují se jak faktory vnitřní (genetické), tak vnější. Dominantním jevem je porucha metabolismu hyalinní kloubní chrupavky. Homeostáza odbourávání a novotvorby mimobuněčné hmoty chrupavky je porušena a převahu získávají pochody degradační. Na odbourávání se nejvíce podílejí degradační enzymy, kterých je celá řada a dnes jsou označovány jako metaloproteinázy (MMP1–13). Metaloproteinázy jsou aktivovány některými cytokiny, a to především interleukinem 1 (IL-1) a TNF-a. Tyto cytokiny jsou proto atraktivním cílem tzv. specifických léků pro OA.
Terapie OA se skládá z prostředků léčby nefarmakologické, farmakoterapie a operačních postupů. Farmakologická léčba se pak dělí na léčbu symptomatickou a strukturální. Protože o žádném léku nebylo doposud prokázáno, že by zpomaloval rentgenovou progresi OA, byla všechna léčiva považována za léčbu symptomatickou. Tyto symptomatické léky se pak dělí na léky s rychlým nástupem účinku (analgetika, NSA, kortikosteroidy) a s pomalým nástupem účinku, tzv. SYSADOA (chondroitinsulfát, glukosaminsulfát, kyselina hyaluronová, diacerhein). Nejnovějším členem skupiny je právě diacerhein, kterému bylo věnováno sympozium na EULAR 2001.
Diacerhein a jeho aktivní metabolit rhein inhibuje produkci IL-1 a nepřímo též TNF-a. Má i další protizánětlivé účinky, jako je např. snížení tvorby volných kyslíkatých radikálů, ovlivnění tvorby oxidů dusíku a inhibice fagocytárních a chemotaktických účinků pro zánětlivých buněk. Při dlouhodobém podávání má i anabolické účinky a stimuluje syntézu kolagenu a proteoglykanů extracelulární matrix chrupavky. Diacerhein byl rozsáhle zkoušen na zvířecích (experimentálních) modelech OA, ve kterých prokázal schopnost zpomalovat nebo zabraňovat rozvoji osteoartrotických změn.
V rámci klinického hodnocení byl zkoušen jak ve smyslu průkazu jeho symptomatického účinku, tak i strukturu modifikujícího účinku.
Diacerhein byl již klinicky zkoušen rigorózně podle návodů WHO/ILAR. V dvojslepé, randomizované, kontrolované studii u 183 pacientů s gonartrózou byl signifikatně účinnější než placebo od 4–6 měsíců (p = 0,0046). Efekt byl však průkazný ještě dva měsíce po skončení léčby (p = 0,0069). Diacerhein má tedy jasně průkazný tzv. carry over efect (přetrvávající efekt) typický pro skupinu SYSADOA.
Diacerhein byl testován i proti NSA, konkrétně na studii Nguyana oproti tenoxikamu v šestiměsíční studii. Nástup účinku NSA byl rychlejší a průkazný od prvního až do osmého týdne studie – diacerhein byl účinnější než placebo až po 6 týdnech. Tenoxikam byl zpočátku účinnější než diacerhein, na konci studie (osmý týden) již nebyl mezi NSA a diacerheinem žádný signifikantní rozdíl. Profil nežádoucích účinků byl výrazně lepší u diacerheinu.
Novinkou na satelitním sympoziu na EULAR 2001 byla prezentace studie M. Dougadose, která se nazývala ECHODIAH a byla zaměřena na průkaz tzv. strukturu modifikujícího účinku diacerheinu. Do studie bylo zařazeno 500 pacientů s koxartrózou a délka trvání byla 3 roky. Nemocní užívali denně 100 mg diacerheinu (Artrodar) nebo placebo, analgetická medikace NSA byla dovolena. Při analýze pacientů, kteří dokončili celou studii, došlo ve skupině léčené placebem k zúžení kloubní štěrbiny o 0,23 mm/rok a ve skupině léčené diacerheinem o 0,18 mm/rok (p = 0,042). Tento výsledek ukazuje na možný strukturu modifikující účinek diacerheinu.
Nepříliš široká paleta tzv. SYSADOA (jinak chondroprotektivních, OA specifických léků) je nyní i u nás rozšířena o diacerhein (Artrodar). Na preparátu je cenné: a) zasahuje do porušeného metabolismu chondrocytů a částečně ho normalizuje, b) na experimentálních modelech OA působí chondroprotektivně, c) je klinicky účinný oproti placebu a má efekt i po vysazení léčby, d) pravděpodobně zpomaluje rtg progresi onemocnění, e) není toxický.
Změna algoritmů léčby RA,
úloha leflunomidu
Leflunomid je novější chorobu modifikující lék revmatoidní artritidy (DMARD). Jde o chemickou substanci, která inhibuje syntézu pyrimidinů de novo. Tímto mechanismem zabraňuje především klonální expanzi T- -buněk, která je tak typická pro revmatoidní artritidu.
Byly provedeny tři velké, randomizované studie fáze III klinického zkoušení, na základě kterých byl leflunomid (ARAVA – Aventis) zaregistrován v USA i v zemích EU. V těchto studiích byl leflunomid účinnější než placebo a stejně účinný jako sulfasalazin a metotrexát. Po aplikaci leflunomidu docházelo rovněž ke zpomalení rtg progrese RA.
Pražskému sympoziu předsedal P. Emery (Velká Británie). Ve své přednášce zdokumentoval význam časné léčby DMARD u aktivní RA. Představil také svůj projekt CARE, který vypracoval pro praktické lékaře k rychlému odeslání pacienta ke specialistovi. Vytipované případy signalizují praktikovi nutnost odeslat pacienta na konzilium: ł 3 oteklé klouby, postižení MCP/MTP kloubů, ranní ztuhlost > 30 minut.
Vibeke Strand (USA) se věnovala problematice hodnocení celkového zdravotního stavu u RA pomocí dotazníků SF-36 HAQ. Analyzovala tři velké studie s leflunomidem a zjistila, že v americké studii byl HAQ příznivěji ovlivněn leflunomidem než metotrexátem (p 3,2). Po 6 měsících dosáhlo odpovědi ACR 20 66 % pacientů, ACR 50 35 % a ACR 70 10,1 %. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se vyskytly v 11 % (nejčastěji průjem).
J. Kremer prezentoval data z americké studie v kombinované léčbě s leflunomidem. Pacienti s RA léčení nejméně 6 měsíců MTX s aktivitou nemoci byli zařazeni do studie. Byl jim přidáván leflunomid nebo placebo. ACR 20 po 6 měsících byl po leflunomidu + MTX 51,5 %, zatímco po MTX + placebo 23,3 % (p
muskuloskeletální bolesti
Bolest je nejčastějším symptomem revmatických onemocnění i důvodem návštěvy u lékaře. Bolest má i značný vliv na disabilitu, kvalitu života i sociální část života u revmatiků. Většina revmatických onemocnění je chronických (či dokonce celoživotních), a tím více vystupuje problematika bolesti do popředí. Tradičním lékem bolesti v revmatologii jsou nesteroidní antirevmatika. Mají však celou řadu nežádoucích účinků (gastrointestinálních, renálních, kardiálních), které mohou být i život ohrožující. Všechna opatření ke snížení toxicity NSA, včetně vývoje COX-2 specifických léků (koxibů), přinesla jen určité zlepšení tolerance, ale některé závažnější komplikace neeliminovala zcela. Proto se pozornost revmatologů obrací v určitých situacích i k jiné skupině léků, tzv. opioidům. Z nich jednoznačně nejvýhodnější je tramadol. Proč? Protože má farmakologické vlastnosti, které ho odlišují od tradičních opiátů. Tramadol se totiž poměrně slabě váže na opiátový m receptor a nemá některé nežádoucí účinky typické pro morfin, jako je útlum dechového centra, nevyvolává konstipaci, závislost ani toleranci. Významným rysem jeho účinku je totiž poměrně nedávno objevený duální mechanismus účinku. Tramadol ovlivňuje sestupné míšní dráhy, když ovlivňuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu. Tyto farmakologické vlastnosti otevřely pro tramadol celou oblast chronické nemaligní bolesti – tedy např. v revmatologii.
V posledních 10 letech také bylo provedeno mnoho studií, které potvrdily účinnost tramadolu v léčbě středně silné a silné bolesti muskuloskeletálního aparátu. Kromě post operační bolesti v ortopedii se tramadol zkoušel s úspěchem v indikaci diskopatie s radikulárním syndromem, low back pain, osteoartrózy, nověji též u fibromyalgie a jako aditivní lék u zánětlivých revmatismů. Nicméně nejvíce studií bylo provedeno u osteoartrózy (OA). Jejich přehledu se na sympoziu věnoval E. Reig (Španělsko).
V randomizované studii u gonartrózy byl tramadol účinnější než placebo. Do studie bylo zařazeno 129 pacientů, délka sledování byla 13 týdnů. Tramadol byl účinnější než placebo v hodnocení bolesti (p = 0,04), úlevy od bolesti (p = 0,04), algofunkčním indexu (0,01) i v hodnocení pacientem (p = 0,04). Ve studii Pavelky a spol. byl sledován v randomizované studii tramadol s diklofenakem u 60 pacientů v cross over uspořádání. Pacienti mohli titrovat dávku, takže průměrná dávka nakonec dosáhla 165 mg u tramadolu a 90 mg u diklofenaku. V účinnosti nebyly mezi oběma léky žádné rozdíly. Nežádoucí účinky byly častější po tramadolu (20 %) než po diklofenaku (3 %). Je však nutné konstatovat, že závažné nežádoucí účinky s poškozením parenchymatózních orgánů či krvácení se u tramadolu nevyskytují. Tramadol byl také zkoušen v kombinované léčbě bolesti u OA v kombinaci s NSA. Ve studii Rotha a spol. byl pacientům na testované léčbě NSA v případě exacerbace bolesti (tzn. flare) přidán buď tramadol, nebo placebo. Ve všech ukazatelích byla kombinace tramadol plus NSA účinnější než NSA samotné. Ve studii Schnitzera a spol. mohla být po přidání tramadolu snížená dávka naproxenu až o 75 %, aniž došlo ke zhoršení analgetického účinku.
V závěru sympozia se přednášející (K. Pavelka) pokusil formulovat vhodné pacienty s OA pro léčbu tramadolem a zásady podávání tramadolu u OA. Indikováni jsou především tito pacienti: a) nemají žádnou úlevu po acetaminofenu a NSA, b) NSA jsou úspěšné jen částečně – do kombinované léčby, c) exacerbace OA i při regulérní léčbě NSA d) NSA jsou kontraindikována. Principy léčby tramadolem u OA: a) léčba bolesti u OA musí být individuální, b) začínat nízkými dávkami a zvyšovat je podle potřeby, c) pacient sám si určuje dávku a léky používá on demand, d) retardované formy tramadolu jsou u OA výhodné.
Literatura k dispozici u autora.
e-mail: pavelka@revma.cz
Během sympozia byly prezentovány tři zásadní přednášky. V první z nich Mieke Hazes z Rotterdamu v Holandsku exponovala problematiku klinických a laboratorních testů používaných k diagnostice časné revmatoidní artritidy (RA). Asi u jedné třetiny nemocných, kteří přicházejí s tzv. časnou artritidou v trvání do 6 měsíců, se vyvine RA; další třetina má jiné klasifikovatelné revmatické onemocnění a jedna třetina zůstává nezařazena. RA je onemocnění s heterogenním průběhem, od mírných forem, s tendencí k remisím a dobře odpovídajících na terapii, k formám agresívním a rezistentním na klasickou terapii. U řady nemocných může dojít poměrně rychle k těžkému strukturálnímu postižení kloubů a k mimokloubním projevům, které mohou zkracovat život pacienta. Destruktivní změny a deformity se mohou vyvinout již relativně časně na počátku choroby a takové změny jsou pak ireverzibilní a vedou k závažnému funkčnímu postižení. V současné době se začínají používat účinné biologické léky, od kterých je očekávána nejen možnost kontroly klinické a laboratorní aktivity choroby, ale nově i zastavení rozvoje kloubního poškození. Tyto látky, ale i doposud užívané léky modifikující průběh choroby by proto měly být nasazeny včas a v dostatečné dávce. Vzhledem k rizikovosti, ale také nákladnosti těchto léků je jasná potřeba spolehlivých diagnostických testů v časné fázi artritidy a především objektivních prognostických ukazatelů erozívního vývoje. V tomto směru jsou současná kritéria vyvinutá Americkou revmatologickou asociací nedostatečná. Autorka prezentovala analýzu prediktivních ukazatelů, které byly derivovány z údajů pacientů z kliniky časných RA. Z ukazatelů anamnestických, objektivního vyšetření, sérologie a genetických markerů byl vytvořen soubor kritérií, který zahrnuje: trvání symptomů, ranní ztuhlost delší než 1 hodinu, artritidu tří či více kloubů, bilaterální bolestivost stisku metakarpálních kloubů, pozitivitu revmatoidních faktorů, přítomnost protilátek proti cyklickému citrulinovému peptidu (anti-CCP) a konečně přítomnost erozí. Tato kritéria, přítomná v časných fázích choroby, nejlépe odliší nepříznivý vývoj od mírně probíhajících forem onemocnění. Mimořádně zajímavé jsou především anti-CCP protilátky, které byly popsány teprve nedávno a jsou vysoce specifické pro RA, včetně jejich časných forem. Ukázalo se, že především jejich kombinace s přítomností revmatoidních faktorů má vysokou diagnostickou a prediktivní roli nepříznivého vývoje(1, 2).
Další přednášku věnoval Barry Bresnihan z Dublinu v Irsku otázce hodnocení průběhu onemocnění, se zdůrazněním novinek v oblasti dalších možných markerů aktivity. Hovořil rovněž o přínosu synoviální biopsie u pacientů s revmatoidní artritidou. Sérový amyloidní protein (SAA) byl měřen u 140 nemocných s časnou artritidou a porovnáván s přínosem měření C-reaktivního proteinu (CRP) či sedimentace erytrocytů (FW)(3). Ze 140 sledovaných pacientů mělo 64 RA, 19 psoriatickou artritidu (PsA), 28 nediferencovanou artritidu (UA) a 29 jiné formy artritid. Hladiny SAA korelovaly velice dobře s hladinami CRP a FW. Rozsah zvýšení SAA byl vyšší než u CRP či FW a velmi vysoké hladiny byly pozorovány již u nemocných s artritidou trvající jen dva týdny. Nejvyšší hodnoty byly pozorovány u RA (medián 70,3 mg/l) ve srovnání s dalšími skupinami (PsA 33 mg/l; UA 12,3 mg/l; jiné artritidy 11,2 mg/l). Hodnoty vyšší než 520 mg/
byly zjišťovány pouze u RA. Hladiny SAA, na rozdíl od CRP a FW, byly schopny odlišit perzistentní RA od perzistentní UA. U RA měly hladiny SAA nejsilnější korelaci s parametry aktivity choroby. Klinické zlepšení se odrazilo v poklesu SAA, zhoršení ve vzestupu, daleko lépe než fluktuace CRP či FW. Na základě těchto údajů navrhuje prof. Bresnihan SAA jako nejlepší ukazatel hodnocení zánětlivých kloubních onemocnění.
SAA je cirkulujícím prekurzorem fibrilární komponenty depozit amyloidu. Je převážně syntetizován v játrech, ale existuje i extrahepatální produkce. Na vzorcích synoviální tkáně, která byla získána při artroskopické biopsii, byla detekována přítomnost mRNA SAA. Tato exprese byla lokalizována v synoviocytech, v buňkách monocyto/makrofágové řady a v endoteliálních buňkách(4). Nejvýraznější exprese byla zjištěna v buňkách tvořící povrchovou část výstelkové vrstvy. Intenzita exprese mRNA SAA se mezi pacienty s RA liší. Odlišná je produkce SAA kultivovanými synoviocyty získanými od pacientů s RA. SAA mRNA nebyla zjištěna v normální synovii. SAA má řadu biologických aktivit, z nichž některé jsou relevantní k patogenezi zánětlivých pochodů a mechanismům vedoucím k tkáňové destrukci. SAA indukuje migraci, adhezi a tkáňovou infiltraci cirkulujícími monocyty a polymorfonukleárními leukocyty. Indukuje produkci interleukinu-1, ale také antagonisty receptoru pro IL-1 a solubilního receptoru typu II pro TNF v kultuře monocytárních buněk. Co je však asi nejdůležitější, významně stimuluje produkci proteáz se schopností degradovat chrupavku. Jde především o metaloproteinázu 3 (MMP-3), která je asociována nejvíce s destruktivním potenciálem při RA. Tato vlastnost SAA je zajímavá i z toho hlediska, že perzistující odpověď proteinů akutní fáze (kam SAA patří) je spojena s progresívním kloubním poškozením.
Profesor Paul Emery z Leedsu ve Velké Británii se ve své přednášce zaměřil na hodnocení strukturálního poškození kostního povrchu v kloubu pomocí zobrazovacích metod. Hovořil především o přínosu sonografie v detekci kostních erozí u pacientů s RA. Prostý rentgenový snímek, který je tradičně užíván k detekci kostních erozí, není příliš senzitivní. Hledají se proto nové metody, které by byly v tomto směru citlivější. Jejich důležitost je jasná, není to však jen dřívější diagnostika onemocnění. Blíží se doba, kdy bude naprosto nutné mít metody a postupy schopné hodnotit minimální změny v kostním povrchu při srovnávacích terapeutických studiích. V posledních dvou letech se ukázalo, že např. terapie monoklonální protilátkou proti TNF-a prakticky zastaví přírůstek nových erozí v postižených kloubech při hodnocení pomocí tradiční rentgenové techniky. Budeme-li schopni v budoucnosti léčit pacienty těmito preparáty v časných fázích, nemusí k erozím viditelným na rtg prakticky vůbec dojít. Srovná-li se však takový rtg snímek s obrazem získaným pomocí magnetické rezonance, je zřejmý řádový rozdíl z hlediska detekovatelnosti erozívního poškození. Sonografie byla doposud v revmatologii využívána především v detekci abnormalit měkkých tkání. Recentní technický pokrok v této oblasti umožnil velmi dobrou vizualizaci kostěných povrchů. Vývoj malých vysokofrekvenčních sond vedl k možnosti analyzovat struktury i malých kloubů, které jsou především primárním cílem poškození při RA.
Celkem 100 pacientů s RA (40 s časnou formou) bylo vyšetřeno běžnou rtg metodou a výsledky srovnány se sonografickým obrazem metakarpofalangeálních (MCP) kloubů dominantní ruky(5). U 25 pacientů byla provedena také magnetická rezonance k potvrzení patologických změn zjištěných sonografickou detekcí. Byla rovněž hodnocena chyba mezi opakovanými měřeními i chyba mezi různými pozorovateli pomocí záznamu vyšetření na videorekordéru. Sonografie detekovala 127 jasných erozí u 56 ze 100 nemocných s RA. Rtg detekce byla méně senzitivní, protože nalezla pouze 32 erozí u 17 nemocných. Koincidence se sonografickou detekcí erozí byla v 81 %. U časných forem RA nalezla sonografie 6,5krát více erozí u 7,5krát více pacientů ve srovnání s běžným rtg. V pozdějších fázích onemocnění byly tyto rozdíly 3,4krát a 2,7krát. Magnetická rezonance potvrdila správnost sonografické detekce. Shoda pozorování byla ve všech případech velmi dobrá. Sonografie má však samozřejmě také svá omezení. Jedním z nich je tzv. „akustické okno“, které znamená, že ve chvíli, kdy sonda není zcela správně přiložena, je možné přítomnou erozi nezaznamenat. Jednotlivé klouby na ruce se v tomto liší, když zejména 4. MCP kloub prominuje méně než ostatní, a je tedy hůře dosažitelný, a proto také s častější chybnou detekcí. Na základě těchto výsledků uzavíral profesor Emery, že sonografie má velký potenciál, především v časné detekci kloubních erozí a v možnostech senzitivně sledovat změny kloubních tkání v longitudinálním průběhu během terapeutických studií. Validitu těchto závěrů musí potvrdit další studie. Rovněž bude nutné srovnat náklady na toto vyšetření, protože zejména z hlediska časového zatížení vyšetřujícího jde o náročnou metodu.
1. van JAARSEVELD, CHM., ter BORG, EJ., JACOBS, JWG., et al. The prognostic value of the antiperinuclear factor, anti-citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 1999, 17, p. 689–697.
2. SCHELLEKENS, GA., VISSER, H., de JONG, BAW., et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum, 2000, 43, p.155–163.
3. CUNNANE, G., GREHAN, S., GEOGHEGAN, G., et al. Serum amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis. J Rheumatol, 2000, 27, p. 58–63.
4. O’HARA, R., MURPHY, EP., WHITEHEAD, AS., et al. Acute-phase serum amyloid A production by rheumatoid arthritis synovial tissue. Arthritis Res, 2000, 2, p. 142–144.
5. WAKEFIELD, R., GIBBON, WW., CONAGHAN, PG., et al. The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2000, 43, p. 2762–2770.
e-mail: venc@revma.cz
Klasifikace a klinický obraz
ANCA-pozitivní vaskulitidy
Systémové vaskulitidy jsou zánětlivá onemocnění cévní stěny s postižením orgánů v důsledku porušené perfúze, event. s poruchou cévní integrity. ANCA-pozitivní vaskulitidy řadíme mezi vaskulitidy malých tepen, které jsou charakterizovány přítomností jen minimálních depozit v cévní stěně (pauci imunní vaskulitidy) a protilátkami proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (antineutro phil cytoplasmic antibodies – ANCA). Historicky se ANCA-pozitivní vaskulitidy dělí na tři hlavní klinicko-patologické jednotky: Wegenerovu granulomatózu, mikroskopickou polyangiitidu a syndrom Churga a Straussové. U některých nemocných s izolovaným postižením ledvin hovoříme o pauciimunní nekrotizující glomerulonefritidě se srpky. Histologicky jsou ANCA-pozitivní vaskulitidy charakterizovány zejména nekrotizující vaskulitidou (v ledvinách fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritidou se srpky), u Wegenerovy granulomatózy a syndromu Churga a Straussové jsou navíc přítomny nekrotizující granulomy.
Wegenerova granulomatóza (WG) je systémové onemocnění charakterizované nekrózami, tvorbou granulomů a vaskulitidou horních a dolních dýchacích cest, nekrotizující glomerulonefritidou se srpky, s možným postižením dalších orgánů. Závažné je zejména plicní postižení, které může nemocné ohrozit na životě alveolárním krvácením, a postižení ledvin charakterizované obvykle během několika týdnů vývojem terminálního selhání ledvin. Střední přežití neléčených pacientů s WG bylo jen 5 měsíců, 80 % nemocných umíralo do roka od stanovení diagnózy. Vysoké dávky kortikosteroidů byly schopny potlačit aktivitu onemocnění, střední přežití však prodloužily pouze na 12,5 měsíce. Teprve zavedení léčby cyklofosfamidem (1971) dramaticky změnilo prognózu nemocných. Indukční léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem navodí remisi onemocnění u více než 90 % nemocných, u 60 % dialyzovaných nemocných může být vzhledem k alespoň částečnému návratu renální funkce dialyzační léčba ukončena, u části nemocných s pokročilou renální insuficiencí se ale může v průběhu několika let renální funkce opět zhoršovat a někdy je i nutno zahájit znovu dialyzační léčbu. Onemocnění má značný sklon k relapsům, během pěti let může relabovat až 50 % nemocných. Část nemocných musí být proto léčena dlouhodobě (minimálně 1,5–2 roky) udržovací léčbou – obvykle azathioprinem a nízkými dávkami kortiko steroidů. Pětileté přežití nemocných se však stále pohybuje jen okolo 60 %, někteří starší nemocní ale umírají na onemocnění nesouvisející se základní chorobou, k úmrtí mohou vést zejména infekční komplikace imunosupresívní léčby.
Mikroskopická polyangiitida je onemocnění podobné klinickým obrazem i prognózou Wegenerově granulomatóze histologicky charakterizované fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritidou bez granulomů v dýchacích cestách. Syndrom Churga a Straussové je varianta ANCA-pozitivní vaskulitidy s astmatem, eozinofilií a extravazálními granulomy. Syndrom Churga a Straussové je obvykle pokládán za onemocnění s o něco lepší prognózou než Wegenerova granulomatóza, roční přežití je 90 %, pětileté přežití je ale jen 62 %, sklon k relapsům je relativně malý. Nejčastější příčinou smrti v akutní fázi je infarkt myokardu a srdeční selhání.
Prognóza ANCA-pozitivní
vaskulitidy
Neléčená ANCA-pozitivní vaskulitida je tedy smrtelné onemocnění, svou prognózou srovnatelné s hematologickými malignitami. Pacienty ohrožuje na životě zejména masívní alveolární krvácení, infekční komplikace, komplikace selhání ledvin, výrazně méně často srdeční selhání či perforace střeva. Současná léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem je vysoce účinná, zabrání vývoji život ohrožujících komplikací, dramaticky prodlužuje přežití nemocných, stabilizuje funkci ledvin a může obnovit renální funkci u značné části akutně dialyzovaných nemocných. Problémem zůstávají závažné nežádoucí účinky kortikoidní a cytostatické léčby (akutně zejména myelosuprese a infekční komplikace, z chronických komplikací je nutno zdůraznit především kortikosteroidy indukovanou osteoporózu a katarakty a sterilizace a sekundární malignity u nemocných léčených cyklofosfamidem), zejména při opakovaném či dlouhodobém podávání, které je někdy nutné vzhledem ke sklonu onemocnění k relapsům. Prognóza je výrazně lepší u nemocných zachycených v časnější fázi onemocnění, dlouhodobá prognóza renální funkce např. závisí zejména na sérovém kreatininu v době diagnózy. K dalšímu zlepšení prognózy by mohlo přispět zlepšení a urychlení diagnostiky (statimové vyšetření ANCA do 24 hodin, urychlené provedení renální biopsie a dostupnost předběžného hodnocení nálezu do 24 hodin) a soustředění nemocných s podezřením na ANCA-pozitivní vaskulitidu na pracovištích s dostatečnými (a dostatečně rychlými) diagnostickými možnostmi a dostatečnou zkušeností s léčbou tohoto onemocnění. Nově studované léky by měly mít alespoň srovnatelnou účinnost jako standardní léčba a měly by být ve srovnání s dosud používanými léky méně toxické.
Standardní léčba
ANCA-pozitivní vaskulitidy
Léčbu ANCA-pozitivní vaskulitidy lze rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, jejímž cílem je remisi udržet, resp. předejít vzniku relapsů onemocnění. Relapsy onemocnění se někdy rozlišují na velké (s poškozením plic a ledvin, např. s plicním krvácením nebo zhoršením renální funkce) a malé (charakterizované např. jen teplotou, bolestmi svalů a kloubů, vzestupem CRP, zvýšením titrů ANCA, event. např. kožními změnami). Velké relapsy jsou zpravidla léčeny léky používanými v indukční léčbě, zatímco malé relapsy mohou být léčeny jen zvýšením dávek léků, které jsou používány v léčbě udržovací. Aktivitu onemocnění (a remisi a relaps) lze měřit rovněž pomocí standardizovaných skórovacích systémů, z nichž se nejčastěji používá birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS). Jiné skórovací systémy umožňují hodnotit (obvykle narůstající) chronické poškození orgánů vaskulitidou (např. VDI – tzn. Vasculitis Damage Index) a kvalitu života nemocných (např. dotazník SF36).
Standardní indukční léčbou ANCA-pozitivní vaskulitidy s postižením plic nebo ledvin je léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem. Z kortikosteroidů je nejčastěji podáván prednizon ve vstupní dávce 1 mg/kg/den, která je postupně snižována, takže na konci třetího měsíce léčby pacienti obvykle neužívají více než 20 mg prednizonu denně. Léčba cyklofosfamidem je buď kontinuální perorální (vstupní dávka obvykle 2 mg/kg/den obvykle po dobu 3–6 měsíců), nebo pulsní (cyklofosfamid v dávce 10 mg/kg v úvodu v intravenózních, později v perorálních pulsech v třítýdenních až čtyřtýdenních intervalech po dobu 3–6 měsíců, obvykle současně s pulsy metylprednizolonu v dávce 125–250 mg). Pulsní léčba cyklofosfamidem je šetrnější, celková kumulativní dávka cyklofosfamidu je obvykle v prvních třech měsících při pulsní léčbě zhruba 3krát nižší než při léčbě kontinuální. U většiny pacientů se vyvine při indukční léčbě remise onemocnění do 3 mě síců od zahájení léčby, u části nemocných je však nutné léčbu o několik týdnů až měsíců prodloužit. U nemocných v remisi (ale nejdříve po 3 měsících léčby) je možno indukční léčbu ukončit a přejít na léčbu udržovací, nejčastěji podávání prednizonu v dále se snižující dávce (5–10 mg) dalších 12 až 18 měsíců, perorální cyklofosfamid je obvykle v udržovací fázi nahrazen azathioprinem (2 mg/kg/den), v pulsech cyklofosfamidu se obvykle pokračuje i v udržovací fázi, intervaly mezi pulsy se však prodlužují na 6 týdnů až 3 měsíce.
Evropská skupina pro studium vaskulitidy (EUVAS) nedávno ukončila studii CYCAZAREM srovnávající tříměsíční a šestiměsíční indukční léčbu cyklofosfamidem u 141 pacientů s ANCA-pozitivní systémovou vaskulitidou ohrožující vitální orgány (obvykle renální) se sérovým kreatininem nižším než 500 mmol/
a prokázala, že výskyt relapsů není u pacientů s tříměsíční léčbou cyklofosfamidem vyšší než u déle léčených pacientů. Dosud provedené menší studie srovnávající perorální kontinuální a pulsní intravenózní léčbu cyklofosfamidem neměly dostatečnou průkaznost, aby jednoznačně rozhodly, zda je méně toxická léčba pulsním cyklofosfamidem (menší riziko leukopenie a nižší výskyt infekcí při nižší kumulativní dávce cyklofosfamidu) srovnatelně účinná jako léčba kontinuální perorální. Odpověď na tuto otázku by měla dát probíhající studie evropská studie CYCLOPS, která právě ukončuje randomizaci plánovaných 160 pacientů.
Vzhledem k tomu, že v patogenezi ANCA- -pozitivní vaskulitidy hrají pravděpodobně roli cirkulující ANCA, nabízí se možnost terapeutického odstranění protilátek membránovou plazmaferézou. Místo plazmaferézy v léčbě ANCA-pozitivní vaskulitidy není v současné době dobře definováno. U pacientů bez ohrožení vitálních orgánů je však zřejmě samotná léčba kombinací kortikosteroidů a cyklofosfamidem dostatečně účinná. Plazmaferéza (navíc k léčbě kortikosteroidy a cyklofosfamidem) je v současně doporučována u pacientů s plicním krvácením a u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím dialýzu. U pacientů léčených plazmaferézou je zřejmě větší šance obnovy na dialýze nezávislé renální funkce (asi 75 %) než u pacientů léčených jen kortikosteroidy a cyklofosfamidem. V současné době končí randomizace v evropské kooperativní studii MEPEX, která srovnává u pacientů s ANCA- -pozitivní vaskulitidou se sérovým kreatininem vyšším než 500 mmol/l) efekt plazmaferézy a pulsů metylprednizolonu.
Alternativní možnosti léčby
ANCA-pozitivní renální
vaskulitidy
Rezistence na léčbu kortikosteroidy a cyklofosfamidem je u ANCA-pozitivní vaskulitidy poměrně vzácná (méně než 10 %). U těchto nemocných mohou být s úspěchem použity některé alternativní postupy („rescue therapy“). Největší zkušenosti (ale jen na desítkových souborech nemocných) jsou s léčbou vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů (jako indukční léčba 2 g/kg váhy rozdělené do 2–5 dnů, opakovat několikrát v měsíčních intervalech v dávce 0,4 g/kg váhy jednorázově). Vysoké dávky intravenózních imunoglobinů jsou účinné v navození remise, relapsy jsou však časté, rizikem může být zhoršení renální funkce, zřejmě v důsledku osmotických (onkotických) efektů imunoglobulinů. U pacientů refrakterních na indukční léčbu byl rovněž s úspěchem po užit antitymocytární globulin a monoklonální protilátky anti-CD52 nebo anti-CD4 (navozující depleci lymfocytů) a anti-CD18 (interferující s adhezí leukocytů na endotelie). K dalším možnostem patří např. interference s TNF-a (podání protilátek proti TNF-a – infliximabu, nebo solubilních receptorů pro TNF- -a – etanerceptu). Patogenní ANCA lze rovněž odstranit imunoadsorpcí. U pacientů s refrakterním a opakovaně relabujícím onemocněním s ohrožením vitálních orgánů může být řešením také imunoablace s autologní transplantací kostní dřeně.
Cyklosporin zřejmě není vhodný pro indukční léčbu ANCA-pozitivní vaskulitidy, lze ho však zřejmě s úspěchem použít jako udržovací léčbu (prevenci relapsů). U pacientů s limitovanou vaskulitidou (bez postižení ledvin) je alespoň u některých pacientů možné nahradit v indukční léčbě cyklofosfamid metotrexátem (cca 20 mg týdně). Metotrexát může zřejmě navodit remisi u cca 70 % nemocných, relapsy jsou však časté (více než 50 %) dokonce i v průběhu terapie. Probíhající evropská kooperativní studie NORAM by měla ukázat, zda je u pacientů s limitovanou formou renální vaskulitidy metotrexát srovnatelně účinný v navození a udržení remise jako cyklofosfamid. Mykofenolát mofetil lze použít místo azathioprinu v udržovací léčbě ANCA-pozitivní systémové vaskulitidy. U některých pacientů, kteří netolerují cyklofosfamid, může navodit remisi i indukční léčba kortikosteroidy a mykofenolátem. Minimální zkušenosti jsou s dalšími imunosupresívy, např. leflunomidem, v udržovací fázi vaskulitidy a deoxyspergualinem v léčbě relapsů vaskulitidy.
Závěr
ANCA-pozitivní vaskulitidy jsou vzácná systémová onemocnění s postižením vitálních orgánů (zejména plic a ledvin), která mají neléčena velmi špatnou prognózu. Včasná diagnóza a léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem výrazně zlepšují přežití pacientů a snižují riziko vývoje chronického selhání ledvin závislého na léčbě dialýzou nebo transplantací. Pacienti s těmito onemocněními by měli být soustředěni ve specializovaných centrech, která jsou schopna stanovit diagnózu nejdéle během několika dnů a která mají dostatečnou zkušenost s léčbou tak, aby bylo možno minimalizovat její nežádoucí účinky. V posledních letech jsou v léčbě ANCA-pozitivní vaskulitidy po užívány nové léky s cílem dosáhnout ve srovnání se standardní léčbou alespoň srovnatelné účinnosti a nižší toxicity.
Bečvář, R., Tesař, V., Rychlík, I. Vaskulitidy v klinické praxi – diagnostika a terapie. Praha : Medprint, 1994, 152 s.
FAUCI, AS., HAYNES, BF., KATZ, P., et al. Wegeners granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med, 98, 1983, s. 76–85.
Gaskin, G., Pusey, CD. Systemic vasculitis. In Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford : Oxford University Press, 1992, p. 612–636.
Greenber, gA., et al. Primer on Kidney Diseases. 2nd ed., San Diego : Academic Press, 1998, 516 p.
HAUBITZ, M., SCHELLONG, S., GOBEL, U., et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study. Arhritis Rheum, 1998, 41, p. 1835–1841.
Hunder, G., Arend, W., Bloch, D., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Introduction. Arthritis Rheum, 1990, 33, p. 1065–1067.
JAYNE, DR., CHAPEL, H., ADU, D., et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease. Q J Med, 2000, 93, p. 433–439.
Jennette, JC., Falk, RJ., Andrassy, K., et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum, 1994, 37, p. 187–192.
KALLENBERG, CGM. Diversity of antigens by ANCA – is this of clinical relevance? Nephrol Dial Transplant, 1994, 9, p. 187–192.
Klippel, JH., Dieppe, PA. Rheumatology, section 6. St. Louis : Mosby, 1994.
LEVY, J. New aspects in the management of ANCA- -positive vasculitis. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, p. 1314–1317.
LOCKWOOD, CM., ELLIOTT, JD., BRETTMAN, L., et al. Anti-adhesion molecule therapy as an inteventional strategy for autoimmune inflammation. Clin Immunol, 1999, 93, p. 93–106.
NOWACK, R., GOBEL, U., KLOOKER, P., et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiits, a pilot study in 11 patients with renal involvement. J Am Soc Nephrol, 1999, 10, p. 1965–1971.
SNELLER, MC., HOFFMANN, GS., TALAR-WILLIAMS, et al. An analysis of 42 Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum, 1995, 18, p. 608–613.
e-mail: tesarv@beba.cesnet.cz
Pracovnímu sympoziu „Difficult cases: Anti phospholipid syndrome“ předsedal J. Vencovský (Revmatologický ústav, Praha) a náplní byla diskuse s předními odborníky nad složitými případy z praxe. K diskusi byli přizváni M. A. Khamashta (The Rayne Institute, St. Thomas Hospital, London, UK) a G. R. V. Hughes ze stejného pracoviště, který poprvé syndrom v roce 1985 popsal, tehdy ještě jako antikardiolipinový syndrom.
Antifosfolipidový syndrom (APS) je získaná, autoimunitně podmíněná koagulační porucha, která je jako definovaný syndrom známa lékařské veřejnosti teprve 15 let. APS je charakterizován výskytem žilních a tepenných trombóz a poruchami těhotenství u žen v důsledku přítomnosti autoprotilátek proti fosfolipidům buněčné membrány (tzv. antifosfolipidové protilátky), především antikardiolipinových protilátek a lupusového antikoagulans. Prvním historickým průkazem aPL byl však již Wassermannův sérologický test na syfilis z roku 1906, jehož podstatou je reakce sérových autoprotilátek (reaginů) s antigenem ze směsi kardiolipinu, lecitinu a cholesterolu. Falešná pozitivita tohoto testu byla často nacházena u pacientů s autoimunitními chorobami (systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom). Klinická pozorování prodloužené koagulace u pacientů se SLE a její asociace s trombózami pocházejí z 50. a 60. let. Teprve v r. 1985 byl Hughesem popsán antikardiolipinový syndrom jako asociace trombóz a poruch gravidity s antikardiolipinovými protilátkami. Tento termín byl v roce 1987 Harrisem a jeho spolupracovníky nahrazen širším pojmem „antifosfolipidový syndrom“.
Trombóza u APS vzniká v důsledku přítomnosti antifosfolipidových protilátek (aPL). Antifosfolipidové protilátky jsou protilátky proti negativně nabitým fosfolipidům buněčných membrán. Jedná se o velmi heterogenní skupinu autoprotilátek (viz Tab. 1), z nichž největší klinický význam mají antikardiolipinové protilátky (aCL) a lupusové antikoagulans (LA). Patogenní působení těchto autoprotilátek je vázáno na přítomnost proteinového kofaktoru, kterým je pro aCL b2-glykoprotein I a v případě LA protrombin.
Antifosfolipidový syndrom může mít formu primární, častěji však provází jiné systémové autoimunitní onemocnění (např. systémový lupus erythematodes). Primární APS vylučuje přítomnost antinukleárních protilátek. Terapie APS spočívá v antiagregační a antikoagulační léčbě, která je pro pacienty s proběhlou trombózou dlouhodobá, často celoživotní. Doporučená úroveň antikoagulace je vyšší než u jiných indikací antikoagulační terapie, INR se u pacientů s APS má pohybovat v rozmezí 3,0–3,5.
APS je poměrně nové onemocnění, kterému je trvale věnována pozornost ze strany pre klinických i klinických badatelů. Jsou stále zkoumány různé typy antifosfolipidových autoprotilátek a jejich asociace s trombózami, diskutuje se o diagnostických kritériích, přibývají zkušenosti s léčbou tohoto onemocnění, i když širší terapeutické studie zatím chybějí.
Diagnostická kritéria APS, přijatá v Sapporu v roce 1998, shrnul v úvodu sympozia J. Vencovský. Kritéria vycházejí z charakteristických klinických projevů a průkazu aPL (viz Tab. 2).
Kazuistika 1
První případ demonstrovala M. Olejárová (Revmatologický ústav, Praha). Jednalo se o 27letou pacientku s primárním antifosfolipidovým syndromem, diagnostikovaným v průběhu gravidity.
V rodinné anamnéze pacientky nebyl zjištěn žádný výskyt tromboembolických příhod ani poruchy těhotenství ve smyslu opakovaných potratů či předčasných porodů. Pacientka sama byla zdráva, v minulosti nikdy vážněji nestonala, neměla žádné výraznější subjektivní obtíže. Pacientka byla dvakrát neúspěšně těhotná (1996, 1998), obě těhotenství skončila ztrátou plodu v druhém trimestru (ve 22. a 24. týdnu gravidity) z dosud neobjasněných příčin.
Pacientce se podařilo v srpnu 2000 znovu otěhotnět. Třetí těhotenství se zpočátku vyvíjelo normálně. Ve 20. týdnu byla zjištěna retardace růstu plodu, pro kterou byla pacientka hospitalizována na porodnické klinice, kde byla zevrubně vyšetřena. Nebyly shledány žádné klinické projevy svědčící pro trombózu nebo pro difúzní onemocnění pojiva. Při laboratorním vyšetření byly zjištěny pozitivní antikardiolipinové protilátky ve třídě IgM (4,7) i IgG (5,6) (norma u obou hodnot Druhý případ sekundárního katastrofického APS u pacientky se SLE demonstrovala D. Tegzová (Revmatologický ústav, Praha).
Jednalo se o 43letou pacientku se SLE, diagnostikovaným v roce 1986, kdy měla pacientka horečku, malariformní exantém, fotosenzitivitu, neerozívní polyartriitidu, byly přítomny antinukleární protilátky a anti-dsDNA protilátky; aCL a LA byly negativní. Pacientka byla léčena nízkými dávkami kortikosteroidů a hydroxychlorochinem. V roce 1988 se u pacientky objevila epilepsie se záchvaty typu grand mal, hodnocená jako neuropsychiatrické postižení v rámci SLE. U pacientky byly v této době pozitivní ANA, anti-dsDNA a nově i aCL-IgM, aCL-IgG a LA. Pacientka byla léčena vysokými dávkami kortikosteroidů, cyklofosfamidem v pulsní formě, dále dostávala antiepileptika a antiagregační léčbu. O rok později prodělala pacientka cévní mozkovou příhodu s tranzitorní levostrannou hemiparézou a expresívní afázií. Přetrvávala pozitivita aCL-IgG, aCL-IgM a LA. Pacientka byla léčena heparinem, následně warfarinem, vysokými dávkami kortikosteroidů a azathioprinem.
Následující rok se stav dále horšil, pacientka měla časté epileptické záchvaty typu grand mal a rozvinula se u ní progresívní demence s obrazem mnohočetných infarktů na CT mozku. Došlo k rozvoji renální insuficience s nefrogenní hypertenzí, elevací aminotransferáz, rozvojem plicní hypertenze. Pacientka měla dále trombocytopenii, aCL a LA byly stále pozitivní. I přes intenzívní terapii vysokými dávkami kortikosteroidů, cyklofosfamidem a antikoagulační terapii umírá pacientka v kómatu pod obrazem multiorgánového selhání. Při pitvě byly zjištěny mnohočetné trombózy v mozku, myokardu, játrech, ledvinách a plicích.
Diskuse k tomuto případu byla rovněž velmi přínosná, neboť katastrofický APS představuje i v současné době velmi závažný, život ohrožující stav, který je velmi obtížně terapeuticky ovlivnitelný, jak dokládá uvedený případ, kdy byla pacientka léčena současně antikoagulační a kombinovanou imunosupresívní léčbou. Velmi obtížné je u pacientů s rozvinutým SLE a současným APS odlišení těchto dvou postižení. Postižení CNS, v tomto případě epilepsie se záchvaty typu grand mal, může být obrazem neuropsychiatrického lupusu, stejně tak jako klinickou manifestací APS. Odlišení je v některých případech téměř nemožné, neboť CT obraz i MRI nejsou v těchto případech specifické a podle diskutujících nemá větší význam pro odlišení postižení mozku při SLE a APS ani vyšetření likvoru. Antikoagulační terapii by měli dostávat včas všichni pacienti s trombózou, heparinizace by měla být zavedena co nejdříve po stanovení diagnózy katastrofického APS. Otázkou je včasná diagnostika, kdy lze stav označit jako „katastrofický“, neboť v tomto případě, který skončil fatálně, se postižení vyvíjelo poměrně pomalu, byť progresívně. Další otázkou, která byla diskutována, jsou případy pacientů se SLE, kteří mají pozitivní aPL a nemají dosud projevy trombózy; „preventivní“ antiagregační léčba není u těchto pacientů nezbytně nutná, pokud nejsou přítomny další rizikové faktory trombózy.
Literatura k dispozici u autorky.
e-mail: ole@revma.cz
Současné možnosti léčby
ANCA-pozitivní systémové vaskulitidy
Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, I. interní klinika
Antifosfolipidový syndrom
MUDr. Marta Olejárová
Revmatologický ústav, Praha
Literatura
Literatura