V nynější době k ní patří zejména bisfosfonáty, HRT, SERM, kalcitonin, stroncium ranelát a teriparatid. Perspektivně se bude nepochybně rozšiřovat paleta antiresorpčních a anabolických léků.
Klíčová slova
osteoporóza - základní léčba * antiresorptiva * anabolika * léky se smíšeným účinkem
Hlavním cílem prevence a léčby osteoporózy je prevence zlomenin. Doporučené postupy pro léčbu a prevenci osteoporózy byly nedávno aktualizovány Společností pro metabolická onemocnění skeletu (SMOS) ČLS JEP. Jako hlavní rizika pro osteoporotické zlomeniny byly zmíněny zejména výskyt předchozí zlomeniny, nízký příjem vápníku, nedostatek vitamínu D a snížená tělesná aktivita, deficit estrogenů, nízká tělesná hmotnost, pády, kouření cigaret a patologické stavy, o nichž je známo, že nepříznivě ovlivňují kostní metabolismus.
Podmínkou léčby a prevence osteoporózy a zlomenin je vkaždém případě dostatečný přívod vápníku, saturace vitamínem D a tělesná aktivita, přizpůsobená věku a stavu pacienta.
Vápník a vitamín D
Střevní vstřebávání vápníku se snižuje s postupujícím věkem a rovněž se zvyšuje jeho renální exkrece. Intracelulární a extracelulární koncentrace vápníku jsou udržovány řadou mechanismů. Jelikož hlavním rezervoárem vápníku je kost, je jeho nejvýznamnějším zdrojem v případě nedostatku; při delším trvání se projeví úbytkem kostního minerálu. Zdrojem vápníku je především strava. Doporučené dávky jsou uvedeny v Tab. 1.
Je-li denní příjem vyšší než 500 mg, doporučuje se dávky rozdělit s cílem zvýšit střevní absorpci. Pokud jde o vitamín D, dává se dnes přednost fyziologickému cholekalciferolu (D3) před ergokalciferolem (D2). Aktivní metabolit 25-cholekalciferol (kalcidiol) i 1,25-dihydroxycholekalciferol - kalcitriol (nejaktivnější metabolit) jsou dostupné vléčebné formě.
Jsou předepisovány za určitých okolností, např. je-li porušen metabolismus vitamínu D při onemocnění jater či ledvin. K běžné léčbě a prevenci osteoporózy se však tyto metabolity nepoužívají. Doporučená denní dávka vitamínu D je 400 až 800 m. j. Dodávka vitamínu D je zejména důležitá u nemocných, kterým chybí přiměřená insolace, a vzimních měsících.
Tělesná aktivita a prevence pádů
U pacientů, u nichž je zvýšené riziko osteoporotických zlomenin, je nutné dbát na tělesnou aktivitu, případně rehabilitaci, a posílit tak muskuloskeletální systém. Svalová aktivita je nezbytná pro kvalitu kosti a má mimořádný význam i v prevenci pádů s následnými úrazy. Ve studii EPIDOS (EPIdemiologie de ľOSteoporose) byl u osteoporotických pacientů prokázán vztah mezi pády a rizikovými faktory pro pády (snížená tělesná aktivita, porušená rovnováha).
Tento vztah nebyl zjištěn u osob s normální kostní hmotou (BMD). Přiměřená dodávka vitamínu D může podstatně přispět ke svalové síle, zejména u starších osob s nedostatkem vitamínu D (prokazatelným laboratorním stanovením kalcidiolu). Ke snížení rizika zlomenin krčku se používají polypropylenové nebo polyetylenové protektory (hip protectors).
Léky osteoporózy lze rozdělit na ty, které snižují zvýšenou kostní resorpci, dále na léky s anabolickým účinkem a na léky s účinkem smíšeným.
K antiresorpčním lékům patří zejména estrogeny, selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM), bisfosfonáty, kalcitonin.
Léčba estrogeny byla po dlouhou dobu (od poloviny 20. století) jedinou léčbou osteoporózy. Je to oblíbená léčba zejména u postmenopauzálních žen s klimakterickým syndromem. Na druhé straně se ale ukázalo, že při dlouhodobé léčbě se může zvýšit riziko rakoviny prsu, a není-li současně podáván progestin, tedy i riziko rakoviny dělohy (u žen, u nichž nebyla provedena hysterektomie).
Léčba estrogeny nebo hormonální substituční léčba (HST či HRT - hormone replacement therapy) je stále diskutovaná a hodnotí se vztah prospěchu k riziku. Sami se kloníme k názoru, že po a při příslušném gynekologickém a mamografickém vyšetření lze tuto léčbu v indikovaných případech doporučit. Léčba zpravidla netrvá déle než 5 let a používáme nízké dávky estrogenů. Ze studií vyplývá, že po 5leté léčbě HRT se snižuje výskyt vertebrálních zlomenin o 50-80 % a výskyt zlomenin krčku a zápěstí asi o 25 %.
Účinek estrogenů na urychlenou kostní resorpci po menopauze byl opakovaně prokázán již v prvních klinických studiích, které prokázaly, že dlouhodobá léčba estrogeny brzdila resorpční proces a byla prokazatelnou prevencí vertebrálních zlomenin. Estrogenová léčba stabilizovala rovněž BMD, resp. zvyšovala BMD o 1-5 % u žen, které začaly užívat estrogeny záhy po menopauze.
Postmenopauzální ztráta kosti je nejvyšší v prvních 3-6 letech po menopauze. Z tohoto důvodu je estrogenová léčba nejúčinnější právě v tomto období. Výsledky rozsáhlé studie Women Health Iniciative (WHI) uvedly potenciální nepříznivé důsledky, které však nelze zcela aplikovat na českou populaci, protože léky, které ženy užívaly v této studii, u nás nejsou předepisovány.
Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM). Léčiva této skupiny mají smíšený agonistický a antagonistický účinek na estrogenové receptory v různých tkáních. V klinických studiích se prokázal jejich inhibiční vliv na ztrátu kostní hmoty, nestimulují růst endometria, a nezvyšují tedy riziko vzniku endometriálního karcinomu. Pro prevenci a léčbu osteoporózy je dosud nejužívanějším lékem raloxifen. Má agonistický účinek na kost a antagonistický účinek na prs a endometrium.
Je tedy i preventivním prostředkem proti vzniku karcinomu prsu a endometria. Studie MORE (Multiple Outcome of Raloxifen Evolution) sledovala tříletý účinek raloxifenu a prokázala snížení rizika zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Výskyt vertebrálních zlomenin byl sledován u 7705 žen s osteoporózou. Po 3 letech došlo u placebové skupiny k nové zlomenině u 10 % žen, zatímco u léčených žen pouze v 6,6 % (u žen užívajících 60 mg raloxifenu) a v 5,4 % (u žen léčených 120 mg).
Bisfosfonáty
jsou analoga fyziologického pyrofosfátu. Jejich účinek na
snížení kostní resorpce je podmíněn jejich afinitou k hydroxyapatitu, což je hlavní anorganická složka kosti. Chemická struktura je zobrazena na Obr. Postranní řetězce R1 a R2 modifikují nebo mění účinnost i vedlejší účinky. Prvním léčebně užívaným bisfosfonátem byl etidronát. Druhá generace zahrnuje aminobisfosfonáty s aminoskupinou na postranním řetězci R2 (např. alendronát a pamidronát).
Třetí generace má cyklický postranní řetězec (risedronát), viz Tab. 2. Antiresorpční účinek bisfosfonátů spočívá ve snížení kostního obratu vlivem snížení tvorby a aktivity osteoklastů. Důsledkem je zvýšení BMD. Užívání bisfosfonátů vyžaduje přísné dodržování způsobů užívání (ráno nalačno, zapití čistou vodou, půl až jednu hodinu před přijetím stravy, pacient si po použití léku již nelehá).
Nejužívanějšími bisfosfonáty pro léčbu osteoporózy jsou alendronát, ibandronát a risedronát. Hlavním cílem léčby bisfosfonáty je snížení výskytu zlomenin všech lokalizací. Zvýšení adherence k léčbě bylo podmíněno užíváním jedenkrát za týden (alendronát a risedronát) až jedenkrát za měsíc (ibandronát). Bisfosfonáty jsou relativně dobře snášeny. Nejčastějším nepříznivým účinkem je dráždění jícnové sliznice, zejména při nedodržování předepsaného způsobu užívání. Ezofagitida vážného stupně se však vyskytuje vzácně.
Kalcitonin je polypeptidový hormon, který blíže neobjasněným způsobem ovlivňuje vápníkový a kostní metabolismus. K léčbě osteoporózy se užívá vzhledem ke svým antiresorpčním účinkům, jež jsou důsledkem útlumu aktivity osteoklastů. V léčbě je vhodná forma nazálního spreje. Kalcitonin stabilizuje nebo mírně zvyšuje BMD a má výrazný analgetický účinek, který je vhodný zejména při osteoporotickém algickém syndromu. Ve studii PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures), která zahrnovala 1255 postmenopauzálních žen po dobu 5 let, došlo ke snížení relativního rizika nových vertebrálních zlomenin o 36 %.
Druhou skupinou antiosteoporotických léků jsou anabolika, která zvyšují kostní tvorbu s následným zvýšením kostní hmoty, zlepšením mikrostruktury kosti a sníženým výskytem zlomenin. Novým účinným reprezentantem této skupiny je teriparatid (parathormon 1-34 aminokyselinových zbytků). Podává se denně podkožně. Ke zvýšení kostní tvorby dochází již během několikatýdenní léčby.
Klinické studie ukázaly pokles výskytu zlomenin v průměru po 19měsíční léčbě. Studují se účinky kombinace bisfosfonátů (zejména risedronátu a alendronátu) s teriparatidem. Třetím léčebným konceptem je kombinace antiresorpce s podporou novotvorby kosti. Představitelem této skupiny je stroncium ranelát, složený z organické ranelové kyseliny, jež se váže na dva atomy stabilního stroncia.
Stroncium je stopový prvek, chemicky blízký vápníku. Stroncium ranelát snižuje kostní resorpci a podporuje kostní tvorbu, čímž podmiňuje pozitivní kostní bilanci. Zlepšuje kostní mikrostrukturu, zvyšuje kostní hmotu a pevnost, což vede ke sníženému výskytu vertebrálních i jiných zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou.
Perspektivy léčby osteoporózy
Osteoprotegerin, tvořený osteoblasty, je endogenní inhibitor osteoklastické činnosti. Váže se na RANKL (ligand receptoru aktivátoru nukleárního faktoru kappa B - RANK). Interakce RANKL-RANK stimuluje osteoklastickou aktivitu. Osteoprotegerin tuto interakci inhibuje, a tím brzdí i činnost osteoklastů. Lidská monoklonální protilátka (denosumab) váže RANKL a inhibuje jeho účinek.
Ukázalo se, že denosumab zvyšuje kostní denzitu, tlumí resorpci, a je tudíž perspektivním lékem osteoporózy. Z ostatních látek se v léčbě osteoporózy zkoušejí nitráty, vitamín B12 (který s foláty snižuje koncentraci homocysteimu, jehož zvýšená hladina je spojena se zvýšeným výskytem zlomenin). Navíc B12 zvyšuje aktivitu osteoblastů. Dále se zkoušejí betablokátory a inhibitory katepsinu, který zvyšuje koncentraci H+ a acidifikuje oblast pod osteoklasty s následným zvýšením rozpuštění kostního minerálu. Prokázalo se, že inhibitory katepsinu snižují kostní resorpci.
Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc. Ústřední vojenská nemocnice, Praha, Oddělení klinické endokrinologie a Osteocentrum e-mail: jaroslav.blahos@uvn.cz
*
Literatura
BARRETT-CONNOR, E., MOSCA, L., COLLINS, P., et al. Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women. N Engl J Med, 2006, 355, p. 125-137.
BILEZIKIAN, JP. Osteonecrosis of the Jaw - Do Bisphosphonates Pose a Risk? N Engl J Med, 2006, 355, p. 2278-2281.
BLACK, DM., DELMAS, PD., EASTELL, R., et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med, 2007, 356, p. 1809-1821.
HÁLA, T. Ibandronát - nový účinný aminobisfosfonát v léčbě postmenopauzální osteoporózy. Klin Farmakol Farm, 2006, 20, s. 108-110.
LEE, SH., DARGENT-MOLINA, P., BREART, G., for the EPIDOS Group. Risk factors for fractures of the proximal humerus: Results from the EPIDOS prospective study. J Bone Miner Res, 2002, 17, p. 817825.
MARIE, PJ. Strontium ranelate: a dual mode of action rebalancing bone turnover in favour of bone formation. Curr Opin Rheumatol, 2006, 18 (Suppl. 1), S11-S15.
McCLUNG, MR., LEWIECKI, EM., COHEN, SB., et al. Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density. N Engl J Med, 2006, 354, p. 821-831.
MILLER, PD., McCLUNG, MR., MACOVEI, L., et al. Monthly Oral Ibandronate Therapy in Postmenopausla Osteoporosis: 1-Year Results From Mobile Study. J Bone Miner Res, 2005, 20, p. 1315-1322.
RUSSELL, RGG., ESPINA, B., HULLEY, P. Bone biology and the pathogenesis of osteoporosis. Curr Opin Rheumatol, 2006, 18 (Suppl. 1), S3-S10.
ŠTĚPÁN, J. Účinnost antiresorpční léčby postmenopauzální osteopózy. Vnitř Lék, 2007, 53, s. 293-299.
** The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy. The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, 2002, 291, p. 1701-1712.