Antiobezitika dosud představují podpůrnou, nikoli kauzální léčbu nadváhy a obezity. Nejrozšířenějším antiobezitikem je sibutramin, látka zvyšující pocit sytosti a bránící poklesu výdeje energie v důsledku omezení příjmu potravy. Orlistat blokuje vstřebávání tuků, a tím snižuje příjem energie. V současnosti přichází na náš trh antagonista kanabinoidních receptorů rimonabant. Ve vývoji a klinickém zkoumání je mnoho dalších potenciálně účinných antiobezitik.
Klíčová slova
obezita * nadváha * sibutramin * orlistat * rimonabant
Summary
Sucharda, P. Antiobesity drugs today
Antiobesity drugs still represent a supportive, not causal treatment of obesity. The most widely antiobesity agent used is sibutramin, a substance which increases the satiety and prevents the decrease of energy expenditure resulting from the restriction of food intake. Orlistat blocks the absorption of fat and decreases the intake of energy. Currently the cannabinoid receptor antagonist rimonabant is coming to our market. Nowadays, many other potentially effective antiobesity substances stay under development and testing.
Key words
obezita * nadváha * sibutramin * orlistat * rimonaban
Krátká historie antiobezitik
Žádné jiné léky nejsou tak sledovány laickou veřejností a tak málo chápány odborníky jako antiobezitika. Důvod prvního je jasný - velká část populace není spokojena se svojí hmotností (většinou právem) a cokoli, co slibuje zhubnutí, se těší mimořádnému zájmu. A jestliže antikoncepce brání početí a antihypertenzíva dělají z vysokého tlaku normální, pak antiobezitika mají odstranit obezitu. Odborná veřejnost samozřejmě ví, že takto jednoduché to není, ale porozumění obezitě jako důsledku civilizačních změn v příjmu a výdeji energie, změn, které již nikdo zpět nevrátí, dostatečné není.
Navíc je obezita zvláštní nemoc, definovaná kvantitativně, její ohraničení proti nadváze je arbitrární a v chápání stupňů obezity jako kategorií zdravotních rizik a z nich plynoucích léčebných postupů zjišťujeme hodně neznalostí. Stále se také traduje několik mýtů zbytečnosti podávání antiobezitik - ať již přesvědčení, že jde výhradně o problém životního stylu, že bezpečnost jejich podávání není uspokojivá nebo že jejich efekt je tak jako tak nedostatečný.(1) Na rozdíl od obezity nemají antiobezitika dlouhou historii.
Znalosti o zdravotních důsledcích obezity jsou doloženy již v řecké a římské medicíně. Avicenna (Ibn Síná, asi 980-1037) píše o léčení obezity dietou a pohybem, Malcolm Flemyng v roce 1760 doporučoval omezení stravy, cvičení a studené koupele. Úvahy o podávání medikamentů nacházíme až ve 20. století, napfi. u prof. Josefa Charváta. Zakladatel české endokrinologie uvažoval o podílu štítné žlázy, ovarií a dokonce i endokrinního pankreatu při vzniku různých typů obezity. I když zdůrazňoval nutnost dávkovat hormony opatrně, byl přesvědčen, že „bez výtažků štítné žlázy se neobejdeme“.(2) Tyto názory jsou překonané, žádný z klasických hormonů není v léčbě obezity indikován, třebaže při souběhu obezity a hypotyreózy v dávkování levotyroxinu k nadváze přihlížíme.
Dávno jsou opuštěny deriváty amfetaminu, i když se zprvu zdály slibným prostředkem ke snížení chuti k jídlu. V roce 1954 byl použit k léčení obezity fenmetrazin, stimulant s obdobnými vlastnostmi jako amfetamin. Kromě anorektických vlastností urychluje psychomotorické tempo, ruší spánek, ale při opakovaném použití vznikají schizofrenní psychózy. Závislost na fenmetrazinu byla zjištěna již v roce 1956 a od jeho podávání se postupně upustilo. Podobně skončil Aminorex, 2-amino-5-aryloxazolinový metabolit, zavedený jako anorektikum v roce 1965 v Německu, Švýcarsku a Rakousku. Brzy byl stažen kvůli častému výskytu plicní hypertenze a dokonce případům náhlého úmrtí.
Od 70. let se i na našem trhu objevilo několik antiobezitik, která ale byla po kratší či delší době stažena. Výjimku představuje fentermin, nepřímé sympatomimetikum stimulující adrenoreceptory v oblasti hypotalamu a limbického systému (viz dále). Jeho předepisování u nás ale nikdy nenabylo epidemických rozměrů jako v USA, kde v 2. polovině 90. let byly předepsány milióny balení fenterminu, zejména v kombinaci s fenfluraminem, látkou uvolňující serotonin z presynaptických zakončení v centru sytosti (ve ventromediálním hypotalamu). Průkaz několika případů tzv. serotoninového syndromu (vznik plicní hypertenze, příp. i chlopenní vady) smetl v roce 1997 z trhu i slibné antiobezitikum dexfenfluramin.(3) V té době bylo z českého trhu staženo i anorektikum Degonan s účinnou látkou mazindolem, sympatomimetickým aminem příbuzným amfetaminu.
Antiobezitika v současnosti
Cílem jakékoli léčby nadváhy a obezity je samozřejmě snížení nadváhy a především omezení zdravotních rizik, jak existujících, tak budoucích. Z tohoto pohledu se v žádném případě nejedná primárně o dosažení normální hmotnosti (BMI 27) bez diabetu a více než tisícovce diabetiků s nadváhou vedlo k poklesu hmotnosti o 6,5 kg, obvodu pasu o 6,4 cm, vzestupu HDL-cholesterolu o 16,4 %, poklesu triacylglycerolů o 6,9 % a glykovaného hemoglobinu A1c u diabetiků o 0,6 %.
Regresní analýza změn HDL-cholesterolu, triacylglycerolů a HbA1c ukázala, že 45-57 % efektu rimonabantu nelze vysvětlit poklesem hmotnosti. Nejvýznamnější nežádoucí účinky byly psychické - depresí, depresivních změn nálady a úzkostí bylo v intervenované skupině významně více než ve skupině placebové (1,9 vs 0,8 %, 1,0 vs 0,6 % a 1,0 vs 0,3 %).(17) Metaanalýza provedená dánskými výzkumníky však uvádí 2,5násobně častější přerušení léčby kvůli depresím a trojnásobně kvůli úzkosti proti placebu.(18)
Tyto nálezy spolu s informacemi o zvýšeném riziku sebevražd budí vážné obavy. Více světla do této problematiky asi vnesou poznatky ze studií fáze II a III s dalšími blokátory CB1 receptorů, které v současnosti probíhají. Fentermin byl již zmíněn v úvodu článku. Potlačuje chuť k jídlu centrálním noradrenergním a dopaminergním mechanismem. Má častější nežádoucí účinky a také potenciál vzniku závislosti. V našich podmínkách býval jediným anorektikem, později představoval finančně dostupnou variantu k drahému sibutraminu. V současnosti již není mnoho důvodů k jeho předpisování a lze očekávat, že stejně jako v řadě evropských zemí bude jeho registrace ukončena. Srovnání mechanismu účinku centrálně působících látek přináší Tab. 2.
Látky zvyšující energetický výdej
Medikamentózně navozené zvýšení endogenní spotřeby energie by bylo „logickou“ odpovědí na stále se snižující energetický výdej v důsledku prohlubujícího se poklesu pohybové aktivity současné populace. Samozřejmě nelze předpokládat dosažení stejného energetického výdeje jako svalovou prací, ale určité možnosti by mohlo mít ovlivnění klidového výdeje energie. Sibutramin svým duálním účinkem blokuje zpětné vychytávání nejen serotoninu, ale i noradrenalinu. Prostřednictvím aktivace sympatického nervového systému mírně zvyšuje výdej energie, nebo alespoň brání jeho poklesu, což je zákonitá reakce na snížený přísun energie omezením energetické hodnoty stravy. Také rimonabant může mít vliv na energetický metabolismus ovlivněním termogeneze, ovšem zatím není známo, zda je tento mechanismus významný.
Největší naděje jsou vkládány do ovlivnění oxidace lipidů, která je zřejmě u obézních limitována, a svalového metabolismu, protože svaly odpovídají za 20 % klidového energetického výdaje.(19) Termogenní účinek sympatomimetik, zprostředkovaný 3-adrenergními receptory, může teoreticky dosahovat poklesu tukové tkáně o 0,2 kg týdně, což je srovnatelné s anorekticky působícími látkami. Tento pokles zajistí u stokilového jedince snížení hmotnosti o 5 % zhruba za půl roku.
Problém je v tom, že i když do termogeneze může zasáhnout velká řada látek (kromě sympatomimetik i na začátku zmíněné hormony štítné žlázy, glukokortikoidy, leptin a další), žádný z těchto přístupů zřejmě ani ve střednědobém horizontu nerozšíří naše terapeutické možnosti. Ty jsou v současnosti představovány podáváním kombinace kofein (50 až 200 mg) a efedrin (20 mg) jedenkrát až třikrát denně. Mají kombinovaný účinek: jednak termogenní, jednak tlumí chuť k jídlu noradrenergním působením.(5) Na rozdíl od sibutraminu a rimonabantu však neexistují spolehlivé důkazy o jejich účinnosti (kontrolované, zaslepené studie).
Látky omezující využití živin
Tato skupina je v současnosti představována jedinou látkou, orlistatem (tetrahydrolipstatinem), ale ve výzkumu je přinejmenším jedna další účinná látka, cetilistat. Orlistat je derivátem lipstatinu, produktu baktérie Streptomyces toxytricini. Blokuje kvantitativně limitovaným způsobem enzymatickou účinnost střevní lipázy, takže snižuje dostupnost požitých triacylglycerolů asi o třetinu. Účinná látka se prakticky nevstřebává a i její nežádoucí účinky jsou omezeny na důsledky postupu neutrálních tuků do tračníku - průjem, olejovitá stolice, olejové stopy na prádle, bolesti břicha.
Alergie na orlistat je stejně raritní jako u sibutraminu; bylo popsáno několik případů závažných jaterních reakcí (cholestatická hepatitida a subakutní jaterní selhání); na nealkoholickou steatózu má podávání orlistatu příznivý účinek, stejně jako na krevní tlak a metabolismus cukrů a tuků.(20) Údaje o lékových interakcích, zvláště o ovlivnění účinku warfarinu při podávání orlistatu, jsou kontroverzní - orlistat neovlivňuje vstřebávání warfarinu, ale snížení dostupnosti vitamínu K by mohlo antikoagulační efekt zesílit.
Tento účinek však ve studii na 12 dobrovolnících nebyl zjištěn.(21) Ovlivnění vstřebávání tyroxinu nepřichází při správném podávání levotyroxinu (na lačno, před ostatními léky) do úvahy, ale orlistat by neměl být podáván současně s amiodaronem. Příznivý efekt orlistatu na kardiovaskulární rizikové faktory byl dostatečně prokázán v řadě klinických studií i metaanalýz. Asi 50-60 % pacientů dosahuje 5-10% poklesu hmotnosti; během 4 let bylo proti placebu o 37 % méně těch, u nichž se vyvinul diabetes (u osob s porušenou glukózovou tolerancí dokonce o 65 %).(22)
Orlistat se podává v dávce 120 mg obvykle 3krát denně; pokud pokrm obsahuje minimum tuků, nemá smysl orlistat užít. Omezení tuků ve stravě alespoň na 30 % energetické dávky je nezbytné, protože jinak stoupají nežádoucí účinky, hlavně omezení vstřebávání nestačí k dostatečnému poklesu energetického příjmu. Vedlejší účinky orlistatu lze snížit současným požitím přírodní vlákniny psyllium, která adsorbuje tukové částečky.(5) Originální orlistat je více než dvojnásobně dražší než sibutramin. Oprávněné pochybnosti o nutnosti omezení orlistatu na lékafiský předpis povedou v brzké době k volně prodejným přípravkům orlistatu, zřejmě s polovičním množstvím účinné látky v jedné kapsli, cena však sotva bude nižší.
Perspektivy antiobezitik
Pandemie obezity se šíří nejen rozvinutými státy, ale i zeměmi rozvojovými a 300 miliónů obézních představuje nejen obrovský problém, ale i téměfi nekonečný trh pro účinná antiobezitika. To je jistě základní důvod, proč se v laboratořích po celém světě zkoumají až desítky látek nejrůznější biologické povahy s potenciálem ovlivnit energetickou bilanci organismu, ukládání či mobilizaci tuku a samozřejmě také příjem potravy.
Na prvním místě je nutno zmínit léky, které již jsou k dispozici, ale nebyly primárně vyvíjeny jako antiobezitika. Patří sem látky s hypoglykemizujícími účinky: agonisté glukagon-like peptidu 1 (exenatid a liraglutid), agonisté amylinu (pramlintid) a pochopitelně také dávno používaný biguanid metformin. Pozorované snížení hmotnosti bylo ovšem velmi malé, o 1 až 3 kg za 6 měsíců, ale vzhledem k opačnému účinku ostatních perorálních antidiabetik cenné. Pokles hmotnosti byl pozorován též při podávání antiepileptika topiramátu a antihypertenzíva moxonidinu.
Další skupinu tvoří nové látky, příbuzné lékům dnes používaným. Kromě již zmíněného inhibitoru lipáz cetilistatu to jsou esciny ze semen jírovce japonského Aesculus turbinata s inhibičním účinkem na pankreatickou lipázu a průkazem zvýšeného obsahu tuků ve stolici (u myši). Jsou zkoumány subtypy serotoninových receptorů 5-HT1B a 5-HT2C, které specifičtěji zprostředkovávají serotoninem navozenou sytost. Ve stadiu klinických studií je selektivní agonista 5-HT2C receptorů lorcaserin a inverzní agonista CB1 receptorů taranabant.
Zvláštním případem je dirlotapid, selektivní inhibitor mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu (MTP), který byl schválen pro používání pouze u psů. Inhibice střevního a jaterního MTP snižuje koncentraci cholesterolu a triglyceridů v plazmě a také střevní absorpci tuku. V Tab. 3 jsou uvedeny některé další zkoumané látky s možným použitím v léčbě obezity.
Závěr
V dohledné budoucnosti zůstanou antiobezitika léky podpůrnými, doplňujícími základní léčebné přístupy k obezitě - stravu s omezenou energetickou hodnotou, vhodnou pohybovou aktivitu a změny životního stylu. Zatímco přímé a podstatné snížení tělesné hmotnosti pouze vlivem medikace se zdá být nereálné, léky zlepšující nebo dokonce blokující inzulinorezistenci v rozhodujících orgánech by mohly dramatickým způsobem ovlivnit důsledky obezity pro kardiovaskulární systém, a tím podstatně zmírnit rizikovost (androidní) obezity.
MUDr. Petr Sucharda, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékafiská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika
Literatura
1. WYATT, HR., HILL, JO. What role for weight-loss medication? Weighing the pros and cons for obese patients. Postgrad Med, 2004, 115, No. 1, p. 38-45. (český překlad Medicína po promoci, 2004, 5, č. 2, s. 6-10.)
2. CHARVÁT, J. Hospodárné léčení poruch výměny látkové a chorob endokrinních. Prakt Lék, 1927, 7, č. 9, s. 347-371.
3. WEISSMAN, NJ., TIGHE, JF. Jr., GOTTDIENER, JS., GWYNNE, JT. An assessment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dexfenfluramine, sustainedrelease dexfenfluramine, or placebo. N Engl J Med, 1998, 339, No. 11, p. 765766.
4. KNOWLER, WC., BARRETT-CONNOR, E., FOWLER, SE., et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 2002, 346, p. 393-403.
5. HAINER, V., a kol. Základy klinické obezitologie. Praha : Grada-Avicenum, 2004.
6. SILVERSTONE, T. Appetite suppressants: a review. Drugs, 1992, 43, No. 6, p. 820-836.
7. STOCK, MJ. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel antiobesity agent. Int J Obes Relat Metab Disord, 1997, 21 (Suppl. 1), p. S25-S29.
8. DOLEŽAL, T., VOTAVA, M. Sibutraminum. Remedia, 2001, 11, č. 4, s. 239-244.
9. JAMES, WPT., ASTRUP, A., FINER, N., HILSTED, J., KOPELMAN, P., RÖSSNER, S., SARIS, WHM., VAN GAAL, LF. for the STORM Study Group. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet, 2000, 356, No. 9248, p. 2119-2125.
10. TORP-PEDERSEN, C., CATERSON, I., COUTINHO, W., FINER, N., VAN GAAL, L., MAGGIONI, A., SHARMA, A., BRISCO, W., DEATON, R., SHEPHER, G., JAMES, P.; SCOUT Investigators. Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur Heart J, 2007, 28, No. 23, p. 2915-2923.
11. FUJIOKA, K., SEAON, TB., ROWE, E., JELINEK, CA., RASKIN, P., LEBOVITZ, HE., WEINSTEIN, SP. and the Sibutramine/Diabetes Clinical Study Group. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type II diabetes mellitus. Diab Obes Metab, 2000, 2, p. 175-187.
12. McNULTY, SJ., UR, E., WILLIAMS, G. for the Multicenter Sibutramine Study Group. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin. Diab Care, 2003, 26, No. 1, p. 125-131.
13. SUCHARDA, P. Sibutramin v léčbě obezity. Medicína po promoci, 2004, 5, č. 1, s. 65-69.
14. ARTERBURN, DE., CRANE, PK., VEENSTRA, DL. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review. Arch Intern Med, 2004, 164, No. 9, p. 994-1003.
15. FLORENTIN, M., LIBEROPOULOS, EN., ELISAF, MS. Sibutramine-associated adverse effects: a practical guide for its safe use. Obes Rev, 2007 Nov 23; (Epub ahead of print).
16. RUCKER, D., PADWAL, R., LI, SK., et al. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. BMJ, 2007, 335, p. 1194-1199.
17. Van GAAL, L., PI-SUNYER, X., DESPRÉS, JP., et al. Efficacy and safety of rimonabant for improvement of multiple cardiometabolic risk factors in overweight/ obese patients: pooled 1-year data from the Rimonabant in Obesity (RIO) program. Diabetes Care, 2008, 31, Suppl. 2, p. S229-S240.
18. CHRISTENSEN, R., KRISTENSEN, PK., BARTELS, EM., et al. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2007, 370(9600), p. 1706-13.
19. CLAPHAM, JC., ARCH, JR. Thermogenic and metabolic antiobesity drugs: rationale and opportunities. Diabetes Obes Metab, 2007, 9, No. 3, p. 259-75.
20. FILIPPATOS, TD., DERDEMEZIS, CS., GAZI, IF., et al. Orlistat-associated adverse effects and drug interactions: a critical review. Drug Saf, 2008, 31, No. 1, p. 53-65.
21. ZHI, J., MELIA, AT., GUERCIOLINI, R., et al. The effect of orlistat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 1996, 36, No. 7, p. 659-666.
22. FINER, N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti-obesity agents on cardiovascular risk factors. European Heart Journal Supplements, 2005, 7 (Supplement L), L32-L3.
23. ATKINSON, TJ. Central and peripheral neuroendocrine peptides and signalling in appetite regulation: considerations for obesity pharmacotherapy. Obes Rev, 2008, 9, No. 2, p. 108-120.
24. BAYS, HE. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets. Obes Res, 2004, 12, No. 8, p. 1197-1211.