Ústav klinické imunologie, 1. LF UK a VFN, Praha
Klíčová slova:
autoreaktivita protektivní/destruktivní • T lymfocyty • autoprotilátky
Definice
Autoimunitou se rozumí imunitní odpověď na vlastní antigen nebo antigeny. Za autoimunitní onemocnění považujeme takové, při kterém dojde k poškození tkáně nebo funkce orgánu v důsledku autoimunitní odpovědi. Toto rozlišení je důležité, protože ne každá autoimunitní odpověď má za následek autoimunitní onemocnění, zejména v průběhu infekce. Zásadně je třeba odlišit dvě situace týkající se chápání pojmu autoimunity, a sice:
Autoreaktivitu – protektivní, jako fyziologickou součást imunitní reakce.
Autoimunitu – destruktivní (autoagresivitu), přechodného charakteru:
imunopatologický stav
– progredujícího poškozování orgánu či tkání:
autoimunitní chorobu
Při hodnocení autoimunitní odpovědi je třeba velké uvážlivosti – ne každá autoimunitní odpověď vede k onemocnění!
Úvod
Autoimunita byla na počátku století považována za jev, který je nežádoucí, a pokud se vyskytne, jde o omyl přírody. Vysvětlení bylo podáno hypotézou o tzv. zakázaných autoreaktivních klonech. V podstatě se vycházelo z myšlenky, že organizační struktura imunitního systému je podrobena antigenům. Přežívají jen takové klony lymfocytů, které mají schopnost reagovat s vnějšími antigenními strukturami, zatímco vlastní struktury jsou chráněny eliminací autoreaktivních lymfocytů. Tato hypotéza vedla řadu imunologů k názoru, že primární a prioritní funkce imunitního systému tkví v rozpoznání vlastního od cizího.
Definice autoimunity předložená Witebským a Rosem v roce 1957 vyžadovala, aby se autoimunitní onemocnění dokázalo průkazem antigenu, který je zodpovědný za protilátkami nebo buňkami zprostředkované poškození vlastních struktur. Dále bylo třeba tento antigen definovat, izolovat a tímto antigenem na experimentálním modelu vyvolat obraz totožný s onemocněním u lidí. Tato definice autoimunity jako patologického stavu byla velmi logická, ale až dosud ne u všech chorob splněna. Je také jedním z důvodů studií autoimunity u experimentálních kmenů pokusných zvířat, v některých případech využitelných i u lidí (1, 2, 4, 9, 11).
Důkazem autoimunity u lidí je například aktivní transplacentární přenos autoprotilátek IgG z matky na plod během posledního trimestru těhotenství, který vede k přechodnému autoimunitnímu onemocnění fétu nebo novorozence (myastenia gravis). Naproti tomu jsou choroby, které jsou provázeny autoimunitní odpovědí, ale vztah mezi autoimunitou a onemocněním zůstává neobjasněn. Příkladem je primární biliární cirhóza, která je téměř vždy provázena přítomností autoprotilátek proti mitochondriím (speciálně proti jedné izoformě enzymu pyruvátdehydrogenázy), ale nezdá se pravděpodobné, že by tyto autoprotilátky hrály roli v poškození jater (11).
T lymfocyty
Podle současných názorů nejsou T buňky z autoreaktivity plně vyloučeny. Existují prakticky potencionálně autoreaktivní T lymfocyty a autoprotilátky vůči všem autoantigenům, jak bylo prokázáno u zdravých jedinců (2, 3, 9, 10, 11, 12, 16). T buňky jsou nadány schopností zkřížené reakce se svým receptorem (TCR) již z prostého důvodu, že potencionální exogenní antigeny, se kterými může být TCR konfrontován, převyšují počet T buněk jednotlivce (20). Je otázka, jakým způsobem dokáží zkříženě reagující T lymfocyty s různými antigenními epitopy odlišit a chránit epitopy vlastní. Rozhodně neplatí, že klonální selekcí jsou odstraněny potencionálně autoreaktivní T lymfocyty. Jednotlivé TCR dokáží rozeznat epitopy, které nemají žádnou sekvenční homologii, přesto reagují převážně s exogenními antigenními epitopy. Předpokládá se existence další subpopulace T lymfocytů, které mají nadřazenou regulující funkci v autotoleranci. Tyto tzv. Treg lymfocyty se vybavují touto schopností v tymu. V diferenciaci regulujících buněk se uplatňuje jen tymový epitel (1, 2, 4, 20, 23). Tymový epitel jako takový představuje mikroprostředí, které umožňuje toleranci, sám není odvržen ani imunokompetentním systémem příjemce. Předpokládá se, že tymový epitel obsahuje řadu tkáňově specifických autoantigenů jako např. inzulín, tyreoglobulin, bazický myelinový protein a další. Navíc si imunitní systém z evoluce zachovává množství genů vysoce konzervovaných proteinů, které se ukázaly jako nezbytné pro ochranu proti infekci či jinému poškození (stresové proteiny – (HSP) Heat Shock Proteins), a které mají velmi podobnou antigenní strukturu jako některé vlastní molekuly a bakterie. Tyto molekuly jsou rozpoznávány imunitním systémem v rámci fyziologické autoreaktivity. Další rozlišení mezi vlastním a infekcí je zprostředkováno cytokiny, které jsou produkovány jako odpověď na infekci, a aktivací T a B lymfocytů s vysoce afinními specifickými receptory. Vytváří se pak imunitní odpověď zprostředkovaná buňkami (TH1) nebo protilátkami (TH2) podle potřeb organizmu včetně subpopulací regulačních, pomocných či cytotoxických nebo supresorických lymfocytů.
Imunitní systém se tak trvale učí a díky paměti specifických imunokompetentních T buněk je schopen rozlišovat a přiměřeně reagovat na podkladě svých zkušeností získaných i v průběhu postnatálního vývoje (3, 4, 22).
Příčiny vzniku autoimunity
Za hlavní faktory vzniku autoimunitních chorob jsou považovány genetická predispozice a virová infekce, za podpůrné jsou pokládány faktory hormonální a neuroimunologické. Všechny tyto faktory mají jednu společnou vlastnost, kterou je schopnost ovlivňovat expresi genů. Autotolerance a tedy prevence autoimunity je dána na centrální úrovni (tymus), později i na úrovni periferní (sekundární lymfatické orgány) (Tab. 1, 2). Jako každý fyziologický systém i imunitní systém se může vymknout kontrole zajišťující homeostázu. Důsledkem je buď selhání imunitního systému, nebo druhotné poškození buněk některého jiného systému. Jedná se o imunopatologické stavy, které mohou vyústit v nádorové, alergické nebo autoimunitní choroby.
Na vzniku imunopatologických onemocnění se účastní:
genetická predispozice
různé vnější příčiny
porucha regulace faktorů udržujících homeostázu imunitního systému
Je řada genetických rovin, které podmiňují vznik jednotlivých onemocnění. Významná je polymorfie hlavního histokompatibilního systému, zprostředkovávající vnímavost vůči zevním antigenům, především virovým. Dále se mohou uplatnit defekty apoptotických genů, mikrosatelitní geny a genové mutace vedoucí k imunodeficitním stavům.
Z etiologických zevních příčin jsou nejvýznamnější:
infekce, zejména virové, bakteriální nebo parazitární
chemické látky
hormony
vlivy prostředí
Z poruch regulačních mechanizmů, udržujících homeostázu organizmu, jsou to především:
vliv mikroprostředí na recirkulaci a migraci T lymfocytů
poruchy rovnováhy cytokinů
Cytokiny jsou produkovány jak non-T buňkami, subpopulacemi pomocných TH1 nebo TH2 lymfocytů, tak buňkami tvořícími stroma mikroprostředí (3, 9, 11, 14, 18).
Tekutina z přední komory oční, cerebrospinální likvor ze subarachnoidálních prostor a amniotická tekutina obsahují významné množství transformujícího růstového faktoru beta 2 (TGF beta 2), který je imunosupresivním cytokinem na IL-1, IL-2, IL-4 závislé proliferace T lymfocytů. Inhibuje produkci nádory nekrotizujícího faktoru (TNF), IL-1 i akumulaci IL-2 mRNA a suprimuje autoimunitní onemocnění in vivo. Všechny tři imunologicky privilegované oblasti (CNS, oko, fetoplacentární bariéra) jsou tedy vystaveny účinku biologické tekutiny, která má imunosupresivní efekt. Deciduální LGL a NK-like buňky, které kontrolují invazi trofoblastu do stěny dělohy, produkují faktor podobný TGF beta 2 (11).
Zatím není vyřešen problém autotolerance lymfocytů, která vznikla in situ, a která je tolerantní jen vůči autogenním peptidům přítomným lokálně. Snad by mohla mít i v jiných lokalitách jistou toleranci k vlastním antigenům. Zůstává rovněž otázkou, zda disrupce bariér, které brání recirkulaci autoreaktivních lymfocytů mezi kompartmenty, není příčinou vzniku autoimunitních chorob.
Aby vznikla autoimunitní odpověď, musí být splněny některé základní podmínky:
musí být přítomen autoreaktivní TCR (specifický pro autoantigen),
musí patřit do podtřídy T lymfocytu s proautoimunitním potenciálem (produkce IL-2 a ostatních cytokinů),
nesmí být vystavena předchozímu anergizujícímu stavu a imunosupresivnímu vlivu, pak musí odpovědět produktivním způsobem na HLA-antigenní peptid; k tomu potřebuje kostimulační signály,
musí exprimovat adhezivní receptory, které dovolí migraci do tkáně obsahující odpovídající antigeny za pomoci určitých chemokinů (9, 11, 12).
Z těchto podmínek vyplývá, že existuje několikanásobná bariéra, která redukuje pravděpodobnost vzniku autoimunitního onemocnění v různých anatomických oblastech.
V periferii imunitního systému (periferních orgánech a tkáních lymfoidních i nelymfoidních) je na rozdíl od centrálních orgánů imunity přítomno široké, nehomogenní spektrum T a B lymfocytů s různým fenotypem, repertoárem, místem vzniku a funkcí. Chronické záněty s přítomností či bez přítomnosti autoprotilátek v séru nemocných se projevují rovněž jistou kompartmentalizací lymfocytů, a to jak v postižené tkáni, tak v obvodové krvi. Při zánětu se jeví nejvíce závislost chronologická, později lokální, pravděpodobně ovlivněná nejvíce spektrem místně působících lymfokinů (cytokinů a chemokinů) (5, 12).
Většina infiltrátu poškozené tkáně obsahuje vždy monotónní spektrum přítomných lymfocytů. Iniciální fáze je charakterizována přítomností T lymfocytů CD4+, v případě destrukce převažují v infiltrátu zánětlivého ložiska T CD8+ lymfocyty. Granulomatózní formace v plicích (chronická granulomatózní choroba, některé vaskulitické granulomatózní syndromy, zejména Wegenerova granulomatóza, tuberkuloidní lepra, kožní forma leishmaniózy, sarkoidóza) vykazují v lokálním kompartmentu mimo makrofágy, případně epiteloidní buňky, především přítomnost CD4+ lymfocytů. Stimulací ubikviterními nebo lokálními antigeny, které jsou předkládány různými druhy akcesorních buněk, může dojít k lokální proliferaci nebo úbytku T a B lymfocytů. Působí zde i kostimulační signály lokální, které jsou dány extracelulární hmotou a cytokiny. Komplexně vytvářená síť vzájemných interakcí může vést k rozvoji imunopatologického procesu. Na změně jejich poměru se spoluúčastní také hormony (např. poměr kortizolu a dehydroepiandrosteronu) a některé neurotransmitery (11, 12, 18).
Existují četné faktory, které se podílí na dysbalanci vedoucí až k imunologicky mediovaným onemocněním. Jsou to:
antigenní složení tkáně,
odlišná funkce antigen-prezentujících buněk,
speciální složení extracelulární matrix,
přítomnost solubilních mediátorů.
Na buňkách závislá imunitní odpověď je tak diktována místními podmínkami příslušné tkáně, kooperací, a to i s molekulami extracelulární matrix. Je ovlivněna charakterem a vlastnostmi antigen-prezentujících buněk (5, 6, 7, 8, 11, 12).
V tomto obecném modelu není ovšem zdůrazněn fakt, který je k pochopení mechanizmu vzniku autoimunity velmi důležitý. Je třeba uvažovat o dvou časových fázích vedoucích k autoimunitnímu onemocnění. Při první fázi, primárním setkání s antigenem (např. virovou infekcí), u jedince geneticky predisponovaného k autoimunitě zůstávají paměťové autoreaktivní T klony buněk, které se při opakovaném setkání s autoantigenem uplatní a potencují autoimunitní proces, zatímco u geneticky nepredisponovaného jedince jak po primárním, tak opakovaném setkání s antigenem dochází k plnému uzdravení.
Autoprotilátky
Protilátky (včetně přirozených autoprotilátek) jsou podobně jako hormony distribuovány po celém organizmu, a to i v oblastech, kde nejsou přítomny lymfocyty, a mají celistvou, idiotypově závislou, imunoregulační funkci. Jeví se, že selekce zprostředkovaná protilátkami na T buněčný repertoár má systémový charakter. Bylo prokázáno, že protilátky specifické pro určitý izotyp nebo alotyp mohou působit stimulačně nebo supresivně na specifickou T buněčnou odpověď. Je možné, že pool (auto)protilátek nepředstavuje jen obrannou linii proti infekci, ale že je prostředníkem mezi jednotlivými lymfoidními kompartmenty (12, 15, 16).
Nová definice autoimunitního onemocnění nebyla dosud předložena. Tento problém definice je obcházen různým způsobem. Nejvíce je věnována pozornost autoprotilátkám v souvislosti s autoimunitním onemocněním a dlužno podotknout, že z klinického hlediska dosti oprávněně.
Z klinické zkušenosti víme, že autoprotilátky mohou předcházet klinické manifestaci autoimunitního onemocnění nebo provázet klinickou manifestaci onemocnění i neauto imunitního a přetrvávat po klinicky manifestním onemocnění, a to i neautoimunitním, nebo existovat i bez onemocnění.
Zatím nejsou prozkoumány všechny skupiny onemocnění z hlediska přítomnosti autoprotilátek v různých stadiích autoimunitní odpovědi, byť protektivní. Nevíme, zda řadě chorob, dosud nevedených jako autoimunitní, nepředchází výrazná až patologická autoimunitní odpověď s přítomností autoprotilátek přechodného charakteru. Nicméně z hlediska klinika je průkaz autoprotilátek zatím jedním z mála ukazatelů, které jsou nejen dostupné k vyšetření, ale které nás mohou informovat o přechodné imunoregulační poruše a určitém riziku imunopatologického stavu (13, 16).
Imunitní systém disponuje přirozenými autoprotilátkami a autoreaktivními T lymfocyty, potřebnými k odklízení vlastních porušených struktur. Přirozené autoprotilátky plní mnoho funkcí. Především se předpokládá účast přirozených autoprotilátek:
v první obranné linii proti infekci,
při odstraňování stárnoucích a poškozených buněk a mo lekul.
Uvažuje se, že zabraňují patologické autoimunitě vazbou na mikrobiální epitopy podobné autoantigenům. Hlavní význam pravděpodobně spočívá v selekci a udržení stability imunity interakcemi variabilních oblastí protilátek a antigenních epitopů (10, 12).
Existuje široká škála přirozených autoprotilátek, které mohou reagovat s vlastními komponentami organizmu. Vykazují vazbu na řadu vysoce konzervovaných proteinů, jako jsou aktin, tubulin, myozin, cytochrom C a jiné. Vyskytují se převážně v izotypu IgM, jsou polyreaktivní. Reagují s intracelulárními složkami, s cirkulujícími proteiny, cytokiny, hormony a malými molekulami, jako např. cholesterolem, fosfatidylglycerolem apod. Pro svoji polyreaktivitu vykazují zkříženou reaktivitu s antigeny i tělu cizími.
Z intracelulárních substancí, vůči kterým lze prokázat jejich reaktivitu, to jsou nejčastěji intracelulární enzymy. Ty se uvolňují při destrukci tkání a jsou terčovými strukturami pro přirozené autoprotilátky. Přirozené autoprotilátky mohou vnikat do živých buněk a následně poškodit jejich funkci a způsobit apoptózu. Pronikání autoprotilátek do žijících buněk je fyziologický fenomén, který ale může mít patologické důsledky. Mnohé prokazované autoprotilátky jsou přirozené a terčovými molekulami jsou DNA a molekuly, které jsou důležité pro transkripci genů. Fenomén průniku autoprotilátek do nitra buňky je široce využíván imunitním systémem k regulaci a prevenci autoimunity (7, 9, 13, 16).
V posledních letech se někteří autoři přiklánějí k názoru, že prioritní funkcí imunitního systému není pravděpodobně směrování k rozlišování vlastního a cizího, nýbrž kontrola a adaptace na živé (mikro)organizmy. Dnes víme, že mikroorganizmy sdílí mnoho společných antigenních epitopů s epitopy tělu vlastními. Pokud dojde k autoagresivní reakci v rámci infekce, je někdy takováto imunitní odpověď žádoucí a nutná, i když dochází k destrukci vlastních buněk nebo tkáně. Dobře fungující imunitní systém však takovouto destrukci vlastního podruhé neudělá, stane se zkušenějším (4, 21, 22).
K přežití je nutná přizpůsobivost. Z pohledu protektora – imunitního systému – je základním předpokladem rozpoznání infekce a správná reakce na ni. I u autoimunitních chorob dochází někdy ke spontánním remisím. Remise lze vyložit jako schopnost imunitního systému vyvarovat se dalšího poškozování. K tomu, aby se mohla vyvinout optimální imunitní odpověď, jsou nutné:
fáze rozlišení signálu od šumu, jeho lokalizace,
fáze rozpoznávání a rozhodování o reakci,
fáze uskutečnění reakce vybráním adekvátních efektorových buněk.
Tento proces je zdokonalován zkušeností adaptivní imunity, především T lymfocytů (22). O jejich správném zapojení rozhoduje mnoho faktorů. Svoji roli má nejen genetická predispozice, ale také druh infekce, vlivy hormonální a stabilita neuroendokrinního systému. Pokud dojde k selhání v některé fázi této fyziologické imunitní odpovědi, může dojít k autoimunitnímu poškození orgánů či tkání (4, 19).
Imunitní systém může podobně jako CNS disponovat schopností rozlišit prioritní situace pro imunitní odpověď a rozhodnout o jejím způsobu (8). Základní reakcí, kterou imunitní systém zajišťuje a plní své obranné funkce, je zánět. Uplatňuje se především v ochraně proti infekčním agens, ale je nezbytný i pro procesy hojení. Zánětlivé reakce jsou zprostředkovány lokálně zapojenými buňkami imunitní soustavy, dalšími buňkami a jejich produkty. Jakékoli antigenní působení je zpracováváno informačními kanály. K tomuto účelu je imunitní systém vybaven sítí působků charakteru antiidiotypových protilátek, cytokinů, chemokinů, komplementovým systémem. Variabilní části imunoglobulinů (antiidiotypy) jsou využívány jako rozpoznávací nebo paměťová struktura. Na spolupráci se účastní nejenom idiotypy a variabilní oblasti receptorů T a B lymfocytů pro antigenní epitopy, ale i produkce cytokinů, adhezní molekuly a chemokiny, které určují způsob migrace různých subpopulací T a B lymfocytů do tkání (5). Všechny tyto informační a regulační molekuly jsou mezi sebou navzájem propojeny. Imunitní odpověď závisí na společném rozhodnutí všech elementů regulační sítě.
Problém rozlišení signálu od šumu je složitým procesem. Každá biologická makromolekula obsahuje konglomerát antigenních epitopů. Imunitní systém nesmí reagovat na všechny antigenní epitopy, ale musí je filtrovat. Musí rozeznat takový antigenní epitop, na který je třeba zaměřit imunitní odpověď. Imunitní systém musí znát smysl působení antigenního epitopu. Vlastní antigenní epitop je tolerován, zatímco tentýž epitop infekčního agens musí být atakován (21). Porucha tohoto špatně určeného kontextu vede např. k alergickým, poškozujícím reakcím na neinfekční antigeny (3, 4).
Ve fázi rozlišování a rozhodování o kvalitě imunitní odpovědi jsou rozhodující antigen prezentující buňky, zejména dendritické (6, 8). Senzory se stávají molekuly HLA. Adhezní molekuly, cytokiny a chemokiny předávají signály efektorovým buňkám. Ve vychytání a zpracování antigenního peptidu spolupůsobí stres nebo zánětlivé dráždění. Je pak na antigen prezentující buňce, aby představila jen cizí nebo i vlastní antigenní epitop.
Imunizace cizím proteinem bez příměsi adjuvans nevede k žádné indukci imunitní odpovědi, dokonce k toleranci. Transgenní myš je tolerantní vůči virovému antigenu, který se stal její vlastní součástí. Tuto toleranci ztratí, je-li myš tímto virem napadena a rozvíjí-li se infekce. Není tedy důležitý antigen, ale důsledky jeho přítomnosti.
Filtrace a fokusace na antigen je zprostředkována antigen prezentujícími buňkami. Ty vyberou epitop, který zasluhuje pozornost. Imunitní odpověď není monotónní reakcí na přítomnost antigenu. Odlišuje se podle scénáře, který řídí určitý druh buněk a jejich cytokiny a chemokiny. Rozhodují tak o kvalitě, množství, délce trvání i lokalizaci imunitní odpovědi.
Významné je zjištění, že pokud k autoimunitní odpovědi jednou došlo, následují její další vlny s širší reaktivitou proti vlastním determinantám (proces rozšiřování determinant). Dá se proto předpokládat určitá, různě dlouhá doba latence, která může při trvání imunopatologických okolností, zvláště zánětu, vést k aktivaci zatím klidových, ale v periferii přítomných autoreaktivních T klonů s možným nežádoucím poškozováním cílových struktur (2, 3, 4, 5, 7).
Autoantigeny jsou dobře poznány jen u části chorob, znalosti se však rychle rozšiřují. Často jde o struktury homologní s některými intracelulárními enzymy. Zatím v řadě případů není jisté, zda antigen odpovídající prokázané autoprotilátce je primární příčinou patologického procesu. Různorodost prokazovaných autoprotilátek u určitého autoimunitního onemocnění rovněž ztěžuje určení hlavního vyvolávajícího antigenu (12).
Diagnostika autoimunitních chorob
Klinicky se autoimunitní choroby dělí podle typu převládající imunopatologické reakce (cytotoxická, imunokomplexová, buňkami zprostředkovaná, způsobená antireceptorovými protilátkami) a postižení orgánů nebo tkání na orgánové a systémové. Jejich diagnostika se opírá o klinickou symptomatologii a průkaz protilátek (17). Přehled systémových imunopatologických chorob je uveden v Tab. 3. Na přítomnost imunopatologického procesu musíme pomýšlet vždy, trvá-li u nemocného nepřiměřeně dlouho nespecifická symptomatologie, vyvolaná zvýšenou aktivací imunitního systému s nadměrnou produkcí prozánětlivých cytokinů. Patří k ní subfebrilie až febrilie, únava, malátnost, chřipkové projevy a pocity. V těchto situacích je zásadně nutné provést imunologické vyšetření k vyloučení počínajícího systémového onemocnění. Při podezření na možné systémové onemocnění využíváme vyšetření tzv. orgánově nespecifických autoprotilátek. Některé orgánově nespecifické auto protilátky (nejčastěji antinukleární) se vyskytují častěji s přibývajícím věkem. Osoby starší 60 let, zejména ženy, mohou mít pozitivní antinukleární protilátky až ve 20 – 40 %. Důležité je zjištění, že tyto autoprotilátky, vázané na věk nebo genetickou predispozici, neprovázené klinickou symptomatologií, jsou převážně izotypu IgM. Proto je důležité vyšetřit nejen autoprotilátky asociované se systémovým onemocněním, ale také jejich titr. Pro systémové onemocnění jsou charakteristické vysoké titry autoprotilátek izotypu IgG, případně IgA. Orgánově nespecifické autoprotilátky se vyskytují v různé frekvenci u řady onemocnění a jejich přehled a podrobný rozbor indikací a interpretací je uveden v Tab. 4 – 16, frekvence výskytu pak v Tab. 17.
Orgánové autoimunitní choroby se nejčastěji vyskytují u endokrinních chorob, u kterých jsou podrobně prozkoumány. V posledních letech přibývá i rozsah možností vyšetřování různých orgánově specifických autoprotilátek, které jsou s těmito orgánově specifickými autoimunitními chorobami sdruženy. Přehled orgánových autoimunitních chorob je uveden v Tab. 18, podrobnější rozbor v následujících přehledech (Tab. 19 – 29). U některých systémových a orgánových autoimunit je pomocným diferenciálnědiagnostickým vyšetřením i zjištění asociace s HLA fenotypem (Tab. 30). Protože současná klasifikace systémových imunopatologických stavů v některých případech není vždy splněna a nemocný má symptomatologii společnou nebo překryvnou v některých klinických symptomech, vznikají tzv. syndromy (Tab. 3), které jsou tříděny podle průkazu autoprotilátek. Je třeba mít na mysli, že u nemocného lze laboratorní abnormality prokázat dříve, než splňuje kritéria pro zařazení do daného onemocnění, proto léčba často přichází pozdě. Nemocné s přítomností autoprotilátek je nutné trvale sledovat a odkrýt varovné příznaky dříve, než dojde k ireverzibilním změnám.
Závěr
Kognitivní paradigma slouží v současné době k pochopení autoimunity lépe než teorie klonální selekce. Spočívá v hypotéze, že imunitní systém shromažďuje a vyhodnocuje informace, které si udržuje ve svém vnitřním obraze. Ten pak určuje orientaci a organizaci imunitní odpovědi. Podobně jako nervový systém má vytvořen vnitřní obraz orgánů pomocí neuronální aktivity, tak i imunitní systém má tento vnitřní obraz zprostředkován regulačními sítěmi. Imunitní systém nebrání organizmus, aby chránil svého jedince, ale protože je vnitřně organizován pro zdolávání infekce a adaptaci. Jeví se, že základním principem funkce imunitního systému je rovnováha mezi autoreaktivitou a autotolerancí. Ostatní funkce (obranná, ochranná, protinádorová) jsou prováděny v rámci tohoto základního principu.
Literatura
1. Anderson G., Hare K. J., Jenkinson E. J.: Positive selection of thymocytes: the long and winding road, Immunology Today, 1999, 10: 463–468
2. Bandeira A.: Toleranz durch Regulation: Das klassische Paradigma verliert zunehmend seine unumschränkte Gültigkeit. Aspekte im Gespräch, 1998, 9: 8–22
3. Cohen I. R., Young D. B.: Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus. Immunology Today, 1991, 12 : 105–110
4. Cohen I. R.: Das kognitive Paradigma fordert das Paradigma der klonalen Selektion heraus. Aspekte im Gespräch, 1996, 6: 3–12
5. De Ambrosio D., Iellem A., Colantonio L., Clissi B., Pardi R., Sinigaglia F.: Localization on Th-cell subsets in inflammation: differential thresholds for extravasation of Th1 and Th2 cells Immunology Today, 2000, 4: 183–186
6. Drakesmith H., Chain B., Beverley P.: How can dendritic cells cause autoimmune disease? Immunology Today, 2000, 5: 214–217
7. Elson J. CH., Barker R. N., Thompson S. J., Williams A.: Immunologically ignorant autoreactive T cells, epitope spreading and repertoire limitation. Immunology Today, 1995, 16: 71–76
8. Fazekas B., Groth Sh.: The evolution of self-tolerance: a new arises to meet the challenge of self reaktivity. Immunology Today, 1998, 10: 448–454
9. Hořejší V., Bartůňková J.: Základy imunologie, Triton, 1998
10. Humphrey V. L., Saoudi A., Seddon B., Moore N. C., et al.: The Role of Thymus in the Control of Autoimmunity. Journal of Autoimmunity, 1996, 9: 241–246
11. Chapel H., Haeney M., Misbak S., Snowden N.: Essentials of Clinical Immunology, Blackwell Science Ltd., London, 1997
12. Kroemer G., Cuende E., Martinez A.: Compartmentalization of the Peripheral Immune System. Advances in Immunology, 1993, 53: 158–215
13. Lacrois-Desmazes S., Kaveri S.V., Mouthon L., et al.: Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. Journal of Immunological Methods, 1998, 216: 117–137
14. Meeusen E. N. T., Premier R. R., Brandon M. D.: Tissue-specific migration of lymphocytes: a key role for TH1 and TH2 cells? Immunology Today, 1996, 9: 421–424
15. Nydegger U. E.: Idiotypie: Ein Netzwerk zur Homöostase des Immunsystems. Aspekte im Gespräch, 1996, 6: 12–24
16. Parry S. L., Hall F. C., Olson J., et al.: Autoreactivity versus autoaggression: a different perspective on human autoantigens. Current Opinion in Immunology, 1998, 10: 663–668
17. Peter J. B., Shoenfeld J.: Autoantibodies, Elsevier Publishing Comp., New York, 1996
18. Rose N. R.: The role of infection in the pathogenesis of autoimmune disease. Immunology, 1998, 10: 5–13
19. Salojin K. V., Zhnag J., Madrenas J., Delovitch T. L.: T-cell anergy and altered T-cell receptor signaling: effect on autoimmune disease, Immunology Today, 1998, 10: 468–473
20. Seddon B., Mason D.: The third function of the thymus. Immunology Today, 2000, 2: 95–99
21. Schwartz R. H., Banchereau J.: Immune tolerance. The Immunologist
22. Tauber A.: The immune self: theory or metaphor? Immunology Today, 1994, 3: 134–136
23. Viret Ch., Barlow A. K., Janeway CH. A. Jr.: On the intrathymic intercellular transfer of self-determinants. Immunology Today, 1999, 1: 8–10
Podporováno výzkumným úkolem IGA NI/5264–3
e-mail: terezie.fucikova@lf1.cuni.cz
