Klíčová slova
autoimunitní puchýřnatá kožně-slizniční onemocnění • etiopatogeneze • klinické obrazy • diagnostika • terapie
Charakteristika autoimunitních puchýřnatých onemocnění
Autoimunitní puchýřnaté dermatózy představují skupinu závažných kožních onemocnění. Vedle anamnézy, klinických obrazů a histopatologického vyšetření vzorků postižené kůže využíváme v diagnostice těchto onemocnění i řady imunologických a imunohistochemických technik. V zásadě lze tato onemocnění rozdělit do dvou velkých skupin, a to podle lokalizace patogenetických dějů vedoucích k tvorbě puchýře.
Imunologicky podmíněné reakce vedou ke ztrátě adheze a tvorbě puchýře buď uvnitř epidermis, nebo v oblasti subepidermální. Klasifikaci autoimunitních puchýřnatých dermatóz představuje Tab. 1. Intraepidermální ztráta adheze je spojována se skupinou onemocnění pemfigu, subepidermální ztráta adheze pak zejména se skupinou onemocnění pemfigoidu a dalšími klinickými jednotkami.
Etiopatogeneze autoimunitních puchýřnatých chorob
Skupina pemfigu
Desmosomy a hemidesmosomy vykazují klíčovou roli v adhezi buňka-buňka (v oblasti epidermis) a buňka-matrix (v tzv. dermo-epidermální junkční zóně – DEJ). Integrita epidermis je navíc zajišťována keratinovými filamenty, které se navazují přímo či nepřímo přes plakiny na transmembránové strukturální proteiny v desmosomálních a hemidesmosomálních placích.
Autoprotilátky zjišťované u autoimunitních puchýřnatých dermatóz podstatně přispěly k identifikaci a ke specifikaci strukturálních proteinů desmosomů a hemidesmosomů a pomocí molekulárně-biologických technik byly klonovány cDNA těchto proteinů. U vrstevnatého dlaždicového epitelu mají zásadní význam pro adhezi buňka-buňka desmosomy. Jde zejména o tzv. desmogleiny a desmocolliny.
Desmoglein 1 je autoantigenem u pemphigus foliaceus, desmoglein 3 u pemphigus vulgaris, desmocollin 1 u subkorneální pustulózní varianty IgA pemfigu. Oba tyto typy transmembránových molekul jsou kalcium-dependentními typy adhezívních molekul (tzv. kadheriny). Uvnitř buněk se kadheriny váží na proteiny desmosomálních plaků. Řada proteinů desmosomálních plaků byla popsána vedle kadherinů jako cílové struktury autoprotilátek (plakoglobin, periplakin, envoplakin, desmoplakin I/II) – patogenetický význam těchto protilátek proti intracelulárně lokalizovaným proteinům ale zůstává nejasný.(1)
Proces destrukce struktur vazbou autoprotilátek na příslušné specifické antigeny v epidermis je nazýván akantolýzou a je prokazatelný i jednoduchým mikroskopickým vyšetřením, tzv. Tzanckovým testem s průkazem akantolytických buněk (akantolytické uvolněné keratinocyty, Obr. 1).
Rozdílný klinický obraz pemphigus vulgaris a foliaceus se vysvětluje rozdílnou expresí desmogleinu 1 a 3 v rohovějící epidermis a sliznici. Desmoglein 1 je uložen v povrchových částech epidermis a sliznic, ne v oblasti bazální vrstvy. Desmoglein 3 je pak lokalizován ve všech vrstvách sliznic, v rohovějící epidermis však ve vrstvě bazální.(1) Pemphigus vulgaris jako typický reprezentant skupiny onemocnění pemfigu je tedy spojen s autoprotilátkami namířenými proti transmembránové desmosomální komponentě o hmotnosti 130 kD – desmogleinu 3. Povrchové typy pemfigu (nejčastěji pemphigus foliaceus a dále varianty) jsou spojovány s protilátkami k desmogleinu 1 (160 kd).(2) Oba typy autoprotilátek (nejčastěji IgG třídy) jsou považovány za patogenní – přímo indukují tvorbu puchýřů ve zvířecích modelech. Titry cirkulujících protilátek u onemocnění skupiny pemfigu korelují s aktivitou onemocnění.
Skupina pemfigoidu
Pro adhezi typu buňka-matrix v oblasti dermo-epidermální junkce (DEJ) mají zásadní význam hemidesmosomy. Dermo-epidermální junkční zóna se skládá ze sítě vzájemně interagujících strukturálních proteinů, spojujících cytoskelet keratinocytů bazální vrstvy epidermis s kotvícími fibrilami v oblasti papilární části koria. Ultrastrukturálně rozlišujeme v oblasti dermo-epidermální junkce následující oblasti: lamina lucida, lamina densa a sublamina densa.(1)
U bulózního pemfigoidu jsou zjišťovány autoprotilátky namířené proti specifickým antigenům označovaným jako BP (bullous pemphigoid) 180 a/nebo BP 230 (čísla udávají molekulární hmotnost). BP 230 je u většiny pacientů s bulózním pemfigoidem cílovou strukturou protilátkové aktivity. Ukázalo se, že protilátky proti BP 230 antigenu jsou namířeny proti různým epitopům, lokalizovaným ale především v oblasti C zakončení proteinů.
Nová šetření poukazují i na patologickou relevanci protilátek namířených proti antigenu BP 180. BP 180 je transmembránovým glykoproteinem (typ II s N zakončením uvnitř buňky a C zakončením extracelulárně). Extracelulární část BP 180 se skládá z 15 přerušených kolagenních domén, které jsou číslovány od C zakončení. Největší nekolagenní oblastí je část přiléhající bezprostředně k buněčné membráně – je označována jako NC16A doména. Doména označovaná jako NC16B pak představuje transmembránovou součást proteinů, a konečně doména NC16C je intracelulárně lokalizovanou oblastí. Pomocí mapování epitopů bylo zjištěno, že většina protilátek u pacientů s BP reaguje se 4 epitopy lokalizovanými v oblasti NC16A (NC16A1–3) (Obr. 2).(3)
Proti antigenu BP 180 jsou namířeny i protilátky u dalších 4 onemocnění: pemphigoid gestationis, lichen ruber pemphigoides, lineární IgA bulózní dermatózy a u podskupiny pacientů se slizničním typem pemfigoidu. Autoimunitní odpověď u pemphigoid gestationis je ve srovnání s BP ještě více omezena na úzkou oblasti NC16A domény (úsek 7 aminokyselin N oblasti NC16A).(3) Autoantigeny u lineární IgA bulózní dermatózy (LABD) jsou antigeny označované jako LABD97 (epidermální antigen, hmotnost 97 kD) a LAD-1 (protein kotvících filament,120 kD). Tyto antigeny představují proteolytické fragmenty ektodomény antigenu BP 180. N zakončení obou antigenů je lokalizováno uvnitř domény NC16a (Obr. 3).
Tato doména ale nepředstavuje u LABD imunodominantní region pro autoprotilátkovou aktivitu. Protilátky reagující s proteiny 97 a 120 kd totiž pouze zčásti nebo vůbec nereagují s celou délkou BP 180 domény. Snad tedy přestavuje proteolytické rozštěpení této BP 180 ektodomény vznik neoantigenu, který u pacientů s LABD indukuje specifickou imunitní odpověď.(3) Hovořilo se i o autoprotilátkách lokalizovaných do oblasti sublamina densa a namířených proti nedeterminovanému antigenu o hmotnosti 285 kD.(4)
Slizniční pemfigoid představuje skupinu onemocnění heterogenních v klinickém obrazu, v imunofluorescenčních nálezech i v otázkách cílových antigenů. U většiny pacientů přesto nacházíme protilátky namířené proti antigenu BP 180. Imunitní odpověď je zprostředkována IgG i IgA typem autoprotilátek. Asi u 25 % nemocných se slizničním pemfigoidem lze prokázat protilátky IgG třídy proti kotvícímu filamentu: lamininu 5. Laminin 6 je dalším heterotrimérovým proteinem lamina lucida/lamina densa. I tento protein obsahuje alfa 3 řetězec, takže protilátky proti lamininu 5 precipitují laminin 6. Vedle protilátek proti BP 180 a lamininu 5/6 byly u slizničního pemfigoidu zjištěny i protilátky proti alfa 6 a beta 4 podjednotkám integrinu. Není jasné, zda vazba na určitý typ antigenu koreluje u slizničních pemfigoidů s klinickou závažností či s odpovědí na určitou terapii.(3)
Byla popsána i další nová jednotka charakterizovaná tvorbou protilátek namířených proti proteinu spodní části lamina lucida v DEJ (anti-p200 pemphigoid). Tento typ je charakteristický dobrou terapeutickou odpovědí.(3)
Cílový antigen u epidermolysis bullosa acquisita je tvořen z větší části hlavní složkou kotvících fibril v papilární části koria – kolagenu typu VII o molekulární hmotnosti 290 kD. Kolagen typu VII se skládá ze 3 identických alfa řetězců, jejichž centrální kolagenní doména je napojena na větší N terminální (NC1-nekolagenní), stejně jako na menší C terminální (též NC2-nekolagenní) doménu. Protilátky, které jsou zodpovědné za vznik puchýřů, jsou protilátkami namířenými proti NC1 doméně.(3)
Další subepidermální autoimunitní puchýřnaté dermatózy – dermatitis herpetiformis (Morbus Duhring)
Dermatitis herpetiformis (DH) je definována jako benigní, chronické, recidivující, polymorfní kožní onemocnění, s herpetiformním výsevem puchýřků. Je součástí spektra gluten-senzitivních onemocnění. Asociace s gluten-senzitivním onemocněním střevním byla u dermatitis herpetiformis poprvé popsána v roce 1967 Fryem a spolupracovníky.(5) DH a celiakie (CS) mají společný imunogenetický základ, je zjišťována silná asociace s antigeny HLA II – DR3/DQW2 a s alelami DQ A1 0501 a B1 0201 chromosomu 6. Ve studii Reunaly(6) a spolupracovníků (999 nemocných s DH) bylo u 10,5 % nejbližších příbuzných prokázána CS nebo DH (6,1 % a 4,4 %).
U většiny pacientů s DH je enteropatie mírného stupně a nemocní obvykle nevykazují symptomy asociované s CS (kategorie latentní formy CS, též viz Obr. 4).(6) U všech nemocných s DH je prokazatelná senzitivita na gluten, nicméně pouze u 2/3 pacientů jsou zjištěny atrofie klků při intestinální biopsii. Zbývající 1/3 nemocných s DH vykazuje zvýšené počty intraepiteliálních lymfocytů a/nebo zvýšení TCR gama-delta (gama/delta) intraepitelálních lymfocytů.(7)
Etiopatogeneze spočívá pravděpodobně v interakci určitých peptidů – enzymu tkáňové transglutaminázy (tTG) a střevního imunitního systému, která vyústí v aktivaci gluten-responzívních T-lymfocytů ve střevní sliznici.(7) To vede k uvolnění cytokinů, aktivaci metaloproteináz a k destrukci architektury střevní sliznice a aktivaci humorálního imunitního systému.(8, 9) Humorální imunitní odpověď vyústí v produkci převážně IgA a IgM protilátek namířených proti gliadinu a dalším typům peptidů, proti autoantigenům, zejména tzv. tkáňové transglutamináze – tTG (tissue transglutaminase, popsána v roce 1997 Dieterichovou a spolupracovníky u celiakie). tTG hraje důležitou roli v propojení vláken pojivové tkáně.
Některé z těchto protilátek, zvláště IgA typu, se dostávají do cirkulace a váží se na autoantigeny v oblasti dermoepidermální junkce. Předpokládá se molekulární obdobnost mezi dermálním elastinem a vysokomolekulárním gluteninem, peptidem odvozeným od pšeničných bílkovin.(8)
Následně se tedy v oblasti dermo-epidermální junkce objevují depozita IgA a dochází k aktivaci chemotaxe neutrofilů a produkci cytokinů v kůži (i jako výsledek lokálních spouštěcích faktorů, např. traumatu, expozice UV záření, příjmu jodových derivátů), vedoucích k aktivaci komplementu. Metaloproteinázy destruují pojivovou tkáň dermo-epidermální junkce a vedou ke vzniku puchýřků. Hlavním autoantigenem kožních změn u DH je epidermální transglutamináza TG3 (zkřížená reakce IgA autoprotilátek proti TG3 v kůži).(10)
Klinické obrazy autoimunitních puchýřnatých dermatóz
V klinickém obrazu hodnotíme velikost, lokalizaci a charakter puchýřů i erodovaných změn (Obr. 5) a podle vzhledu se snažíme o zařazení do určité kategorie (napjaté puchýře se známkami zánětlivého postižení spodiny a okolí u onemocnění skupiny pemfigoidu versus plihé puchýře na normální, nezánětlivé kůži u typického pemphigus vulgaris – Obr. 6).
Toto onemocnění se objevuje v jakémkoliv věku, nejčastěji začíná mezi 40. a 60. rokem života, nejvyšší prevalence je zjišťována u židovské populace a středomořských národů. Často začíná bolestivými erozemi až ulceracemi na sliznici dutiny ústní. Léze nejsou pravidelného tvaru, výsevy puchýřů a erozí na kůži se objevují většinou později (týdny až měsíce). Puchýře bývají plihé, krytba poměrně brzy praská za vzniku erozí s límcem ztrátové epidermis. Často opomíjené je postižení laryngu, faryngu, jícnu a sliznice nosní.(11) Typické jsou Nikolského fenomény (tlak na normálně vyhlížející kůži, zejména v blízkosti léze způsobí vznik typického puchýřku až eroze). Eroze mohou být komplikovány sekundárními bakteriálními infekcemi. V procesu hojení nedochází ke vzniku jizev, lze ovšem zaznamenat reziduální hyperpigmentace.(2)
I erodované léze pokrývající se krustami mohou značit povrchový typ akantolytického procesu. Víme také, že puchýře v oblasti lamina lucida zóny bazální membrány (basement membrane zone – BMZ) jsou většinou napjaté a hojí se bez vzniku jizvení (někdy atrofie), zatímco puchýře v oblasti sublamina densa BMZ se obvykle hojí jizvením a mohou být provázeny tvorbou milií.
Některé typy pemfigu (pemphigus vegetans) nevykazují základní charakteristickou morfu puchýře v klinickém obrazu (vegetující proliferace epidermis), akantolytický proces je však prokazován (Obr. 7).
Změny u pemphigus foliaceus jsou charakterizovány velmi plochými, rychle praskajícími puchýřky, obraz se mění ve vlhké eroze, pokrývající se šupinami a krustami. Excentricky se šíří a může dojít až ke vzniku sekundární erytrodermie. K postižení sliznice dochází zřídka.(12)
Skupina pemfigoidu je nejčastěji zastoupena jednotkou nazvanou bulózní pemfigoid. Charakteristickými eflorescencemi jsou napjaté puchýře velikosti hrachu až lískových ořechů. K výsevu dochází generalizovaně, nicméně často v oblasti kožních záhybů, horní části břicha a vnitřních partií stehen. Puchýře jsou přítomny na zánětlivě změněné kůži, obsah puchýřů je čirý nebo hemoragický, krytba puchýřů je tužší ve srovnání s puchýři u pemfigu. Eroze se pokrývají hemoragickými krustami a hojí se od okrajů bez zanechání jizev. Sliznice jsou postiženy pouze u cca 20 % pacientů. Onemocnění pr obíhá chronicky.
Onemocnění dermatitis herpetiformis (DH) je provázeno subjektivně intenzívním pruritem. Predilekčně postihuje extenzorové krajiny horních a dolních končetin, hýždí, zad, oblasti kštice (Obr. 8). Vyskytuje se převážně okolo 30.-40. roku života s mírnou andropotropií (3 : 2), postižení se může manifestovat ale v jakémkoliv věku. Incidence onemocnění je vyšší ve skandinávských zemích(6): činí 19,6–39,2/100 000 obyvatel, ve Skotsku(12) byla zjištěna průměrná incidence DH 11,5/100 000. U pacientů s dermatitis herpetiformis je prokazována identická enteropatie tenkého střeva s celiakií, prokazatelná je i zvýšená exkrece tuků stolicí, nízké sérové hladiny folátů, Howellova-Jollyho tělíska, nízké hladiny IgM apod. Kožní léze u DH jsou glutendependentní, u řady pacientů se mohou odhojit po vysazení glutenu ze stravy.
Manifestace na sliznicích jsou v literatuře popsány sporadicky, většina pacientů však slizniční změny nevykazuje.(8) U nemocných s DH je zjišťována zvýšená incidence autoimunitních onemocnění, zvláště pak autoimunitních onemocnění štítné žlázy, perniciózní anémie a diabetes mellitus typu I. Byla prokázána i zvýšená incidence lymfomů jako u celiakie.(13) DH a celiakie mají společný imunogenetický základ, je zjišťována silná asociace s antigeny HLA II-DR3/DQW2 a s alelami DQ A1 0501 a B1 0201 chromosomu 6. U většiny pacientů s DH je enteropatie mírného stupně a nemocní obvykle nevykazují symptomy asociované s celiakií (kategorie latentní formy celiakie). U všech nemocných s DH je prokazatelná senzitivita na gluten, nicméně pouze u 2/3 pacientů jsou zjištěny atrofie klků při intestinální biopsii. Zbývající 1/3 nemocných s DH vykazuje zvýšené počty intraepiteliálních lymfocytů a/nebo zvýšení TCR gama-delta (gama/delta) intraepitelálních lymfocytů.(7) Při fyzikálním vyšetření všech autoimunitních puchýřnatých onemocnění se zaměříme i na kožní adnexa a na zuby.
Klinicko-patologické aspekty vybraných typických autoimunitních puchýřnatých dermatóz jsou v Tab. 2 a 3.
Laboratorní diagnostika autoimunitních puchýřnatých dermatóz
Histopatologie
Histopatologické vyšetření slouží především k lokalizaci autoprotilátkami indukované vzniklé dutiny puchýře. Pro onemocnění skupiny pemfigu je typická ztráta keratinocytární adheze intraepidermálně – proces označovaný jako akantolýza. U pemphigus vulgaris dochází ke vzniku dutiny puchýře suprabazálně, zatímco u pemphigus foliaceus je akantolytický proces vyjádřen více povrchověji, subkorneálně. U paraneoplastického pemfigu jsou charakteristické změny „interface-dermatitis“ s nekrózami keratinocytů a s mírnou akantolýzou.(14)
U bulózního pemfigoidu nacházíme v oblasti DEJ subepidermální štěpení s eozinofilními granulocyty. U IgA lineární bulózní dermatózy je popisován zánětlivý infiltrát s převahou neutrofilních granulocytů. Histopatologické nálezy obou jednotek ale nelze s jistotou odlišit.(14) Separace v oblasti DEJ s infiltrátem z mononukleárů a neutrofilních granulocytů je zjišťována u epidermolysis bullosa acquisita (EBA).(14)
Histologické vyšetření časných lézí dermatitis herpetiformis vykazuje nález neutrofilních mikroabscesů v papilách koria, později se objevuje subepidermální dutina puchýře (Obr. 9). Charakteristickým rysem kožního patologického nálezu u dermatitis herpetiformis jsou neutrofilní mikroabscesy (nejsou však specifické pro DH) v oblasti dermálních papil, leukocytoklastická debris, fibrin a edém.
Přímá imunofluorescence – průkaz autoprotilátek navázaných na příslušný antigen
U onemocnění ve skupině pemfigu se v perilezionálním vzorku tkáně prokazuje intercelulárně lokalizovaná, síťovitá fluorescence označující depozita IgG, případně IgA autoprotilátek v epidermis (Obr. 10). Vedle toho detekujeme i depozita faktoru komplementu. U paraneoplastického pemfigu je navíc typický nález lineárních depozit IgG a C3 v oblasti DEJ.
U pemfigoidu a u epidermolysis bullosa acquisita (EBA) nalézáme lineární depozita IgG a C3 v oblasti dermo-epidermální junkční zóny. U lineární IgA dermatózy to jsou pak lineární uloženiny IgA protilátek v oblasti bazální membrány (Obr. 11), mohou ale být i u IgA varianty EBA.(14) U herpetiformní dermatitidy jsou prokazatelná granulární IgA depozita v perilezionální papilární části koria, a v dermo-epidermální junkční zóně (Obr. 12). Základem diagnostiky DH tedy vedle klasické kožní prezentace zůstává pečlivé provedení imunofluorescenčního vyšetření (perilezionální biopsie zpracovaná metodou přímé imunofluorescence) s průkazem granulárních IgA depozit v oblasti dermo-epidermální junkce. Alternativní metodou je užití imunoperoxidázových technik (komplex avidin-biotinperoxidáza) v lezionální tkáni. Výhodou je detekce protilátek ve formalínem fixovaných vzorcích.
Nepřímá imunofluorescence – detekce cirkulujících protilátek vséru pacientů
Vyšetření slouží k průkazu cirkulujících autoprotilátek v séru nemocných. V některých případech slouží k monitorování aktivity onemocnění a odpovědi na zavedenou terapii. Kromě normální lidské kůže, užívané jako substrátu při standardních vyšetřeních, se k diferenciální diagnostice onemocnění ze skupiny pemfigu využívá i opičí jícen a epitel močového měchýře krys. Pozitivita je prokazována přítomností typické síťovité lineární fluorescence v oblasti mezi epiteliálními buňkami. V případě vyšetření séra u paraneoplastického pemfigu je tato typická síťovitá fluorescence prokazována nejen na opičím jícnu, ale i na jícnu křečka a na epitelu močového měchýře krys (substráty bohaté na plakin).
Substrát opičího jícnu lze užít i u dermatitis herpetiformis k průkazu IgA reaktivity – průkazu IgA anti-endomyziálních protilátek (EmA, buňky hladké svaloviny). Sérologické testy prokazují přítomnost protilátek proti gliadinu, retikulinu, endomyziu a proti tkáňové transglutamináze. S přítomností těchto protilátek se setkáváme spíše u pacientů s totální atrofií klků než u nemocných s parciální formou atrofie, což jsou nejčastější formy postižení střeva u DH. Jako konfirmační testy nejsou tedy u DH příliš senzitivní. Nicméně např. přítomnost EmA protilátek v séru nemocných znamená velmi suspektní diagnózu DH. Stanovení antigliadinových protilátek není příliš specifické. Více specifické je stanovení tTG protilátek – protilátek proti tkáňové transglutamináze. EmA a tTG protilátky jsou tedy určitými sérologickými markery gluten-senzitivní enteropatie u pacientů s DH bez nasazené bezlepkové diety.
Terapie autoimunitních puchýřnatých dermatóz
Na základě dlouhodobých zkušeností jsou kortikoidy považovány za lék volby u většiny autoimunitních puchýřnatých onemocnění. Mohou být kombinovány s jinými formami imunosupresivní terapie. Nejčastěji nasazovanými imunosupresivně působícími léky jsou azathioprin, chlorambucil, cyklofosfamid, metotrexát, cyklosporin A a mykofenolát-mofetil.(14) V iniciální fázi terapie jsou nasazovány vysoké dávky kortikoidů systémově podávaných (zejména u onemocnění pemfigu), postupně se snažíme o redukci dávky na dávky udržovací (v počátku rychlá, později pomalejší redukce). Před zahájením imunosupresivní terapie je potřeba vyloučit infekční onemocnění (tbc, HIV, hepatitida B/C) a tumory. U žen ve fertilním věku je nutná důsledná kontracepce. Kontrolované studie k vyhodnocení účinnosti specifických imunosupresiv a imunomodulátorů v léčbě autoimunitních puchýřnatých dermatóz chybí.(14)
Kortikoidy podávané systémově jsou základem terapie onemocnění skupiny pemfigu a pemfigoidu. Cílem terapie je dosažení kompletní remise. Počáteční dávky jsou udávány v rozmezích 1–2 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávky jsou redukovány cca o 10 mg/týden při pečlivém vyhodnocení jakýchkoliv známek klinické rekurence. Při dosažení dávky 60 mg/den lze tuto dávku podávat jednorázově. Při dávce 40 mg/den ekvivalentu prednizonu je další redukce velmi opatrná (ne více než redukce o 5 mg/týden). Lze přejít i na alternativní režimy (střídání dávky např. 40–30, 40–20 až i 40–0 mg) a postupně i klesat s dávkou celkovou.
Při systémové terapii monitorujeme vedlejší účinky steroidů: osteoporózu, steroidní diabetes mellitus, hypertenzi, ulcerace gastrointestinálního traktu, aseptické kostní nekrózy, zvýšená rizika infekcí apod. Vedlejší účinky stále signifikantně přispívají k morbiditě a mortalitě, zejména u onemocnění ze skupiny pemfigu.(14, 2) U bulózního pemfigoidu je klinický průběh relativně benigní ve srovnání s onemocněními skupiny pemfigu, úlohu hraje ale i věk postižených. Dávkování kortikoidů systémově podaných je u BP nižší – okolo 0,5 mg/kg/den. Účinnou alternativou je lokální kortikoidní terapie přípravky třídy I (clobetasolpropionát, betametasondipropionát).(14)
Adjuvantní terapie imunosupresivy (medikamentózní)
Adjuvantním imunosupresivum prvé volby je azathioprin. Je podáván v dávkách 1–3 mg/kg/den. Kombinovanou terapií kortikoidy a azathioprinem lze docílit snížení potřebné dávky steroidů. Hepatotoxicita, sepse a komplikace z postižení močového ústrojí jsou nejčastějšími komplikacemi terapie, objevují se nejvíce během 1. až 2. týdne po zahájení terapie. Nástup účinku trvá ovšem 3–4 týdny. Před zahájením terapie azathioprinem je třeba určit aktivitu enzymu thiopurinmetyltransferázy (TPMT).(14) Při deficitech enzymu může při terapii azathioprinem dojít k závažným myelosupresím.
Cyklofosfamid je užíván u pemfigu (zejména u refrakterní formy) i pemfigoidu. Vykazuje potenciální systémovou toxicitu, denní dávka se pohybuje v rozmezí 100–200 mg. Z vedlejších účinků se mohou objevit suprese kostní dřeně, hemoragie či fibrózy močového měchýře, plicní fibróza, sterilita a zvýšené riziko maligních transformací (močový měchýř, hematologické tumory).(14)
Chlorambucil byl nasazen u těžkých forem pemfigu. Zahajovací terapeutická dávka je udávána 0,1 mg/kg/den a zhruba po 6 týdnech je redukována na celkovou dávku 2 mg. Při dlouhodobé terapii dochází asi u 30 % pacientů k reverzibilní trombocytopenii (důsledek kumulace).(14)
Cyklosporin A bývá nasazován u pemphigus vulgaris. Randomizovaná kontrolovaná studie u 33 pacientů (Toth)(19) nevykázala podstatný rozdíl mezi monoterapií cyklosporinem A v dávce 5 mg/kg/den a kombinovanou terapií prednizonem v dávce 1 mg/kg/den a cyklosporinem A v dávce 5 mg/kg/den. Na našem pracovišti jsme léčili několik nemocných s refrakterním pemphigus vulgaris cyklosporinem A v monoterapii s poměrně dobrým efektem. U 1 ze 4 nemocných bylo nutné terapii přerušit pro výskyt závažných vedlejších účinků.(1)
Velmi žádaným lékem adjuvantní terapie onemocnění skupiny pemfigu v poslední době je mykofenolát-mofetil (MMF). Cílem této terapie je snížení morbidity a mortality, jakož i současné zvýšení kvality života. Inhibuje inosin-fosfát-dehydrogenázu, enzym nutný pro de novo syntézu purinů. Indikován je u pemfigů s častými relapsy při dávce prednizonu mikro 0,5 mg/kg/den či u klinicky signifikantních vedlejších účinků steroidní systémové léčby. Dávka je udávána v rozmezí 1,5–3 g/den v kombinaci s kortikoidní léčbou.(15)
Sulfony jsou lékem volby v supresivní terapii u dermatitis herpetiformis – viz níže. Užívají se i u lineární IgA bulózní dermatózy (dospělých i u chronické bulózní dermatózy dětí) a u vzácnějších onemocnění typu IgA pemfigu a u pemfigoidu a pemphigus foliaceus.(14) U onemocnění zprostředkovaných IgG autoprotilátkami mohou být sulfony účinné u jednotek spojovaných histopatologicky s nálezem neutrofilních infiltrátů. Průměrná denní dávka dapsonu je 100 mg/den. Nejužívanější terapií u DH je supresivní terapie s užitím sulfonů (zejména dapsonu), příležitostně sulfametoxypyridazinu (u osob nad 50 let) a sulfapyridinu (poslední 2 jmenované nejsou v ČR užívány).
Perorální terapie velmi rychle potlačí kožní příznaky. Nemá ovšem vliv na další ukládání depozit IgA v kůži ani vliv na střevní sliznici. Dapson inhibuje přenos signálu indukovaného chemoatraktanty (inhibice akumulace neutrofilů) a suprimuje funkce adherence neutrofilů zprostředkované integrinem. Konečně snižuje i uvolnění prostaglandinů a leukotrienů (protizánětlivý efekt). Po nasazení dapsonu se kožní změny začínají odhojovat již v průběhu 2 dnů, do 1 týdne dochází k úplnému odhojení.(8) Při přerušení terapie dochází k rychlému relapsu.
Průměrná denní dávka, schopná kontrolovat onemocnění, je 100 mg/den. Tato terapie však vyžaduje velmi pečlivý monitoring pro řadu vedlejších účinků. Dapson je v organismu metabolizován acetylací nebo N-hydroxylací. N-hydroxylací vzniká toxický metabolit hydroxylamin, produkovaný enzymy cytochromu P450. Je zodpovědný za vedlejší účinky typu methemoglobinémie, hemolýzy a fatální agranulocytózy. Methemoglobinémie je nejčastějším vedlejším účinkem dlouhodobé léčby. Methemoglobin je za normálních podmínek v organismu odbouráván methemoglobin reduktázou (nikotinamid adenin dinukleotid-dependentní reduktáza). Deficit tohoto enzymu představuje velké riziko pro rozvoj vysokých hladin methemoglobinu (nutný monitoring u osob s deficitem reduktázy a u nemocných s DH a s kardiopulmonálním onemocněním).(8)
Cimetidin redukuje metabolizaci dapsonu na hydroxylamin (nicméně může vykázat vedlejší účinky).(8) Přesný mechanismus vzniku hemolýzy není znám, ale předpokládá se též účast hydroxyalaminů. Dvakrát více náchylní k vývoji hemolýzy jsou nemocní s deficitem glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy (G6PD). První 3 měsíce terapie je žádoucí vyšetřovat krevní obraz, diferenciální krevní obraz a počet retikulocytů každé 2 týdny, poté v tříměsíčních intervalech. Částečný protektivní efekt v rozvoji hemolýzy vykazuje podání vitamínu E (800 IU/den, po 4 týdny). Agranulocytóza jako idiosynkratická reakce se vyskytuje v době 1 až 3 měsíců po zahájení terapie (zejména u osob starších 60 let). Rychlý pokles leukocytů pod 4× 109/l je indikací k přerušení terapie.
Popsán byl i syndrom hypersenzitivity na dapson s projevy horečky, kožních změn, lymfadenopatie a multiorgánového postižení. Syndrom může být doprovázen žloutenkou, hepatomegalií, fotosenzitivitou, splenomegalií a eozinofilií a s latencí 3 a více měsíců dochází i k rozvoji hypertyreoidismu.(8)
Terapie epidermolysis bullosa acquisita (EBA) bývá nejobtížnější, terapeutická odpověď bývá nepředvídatelná. Nasazují se kortikoidy i další, výše popsané typy adjuvantní imunosupresivní terapie, u některých případů byl popsán i efekt kolchicinu.(4)
U autoimunitních puchýřnatých dermatóz lze indikovat i plazmaferézu a v posledních letech v zahraničí více užívanou metodu imunoadsorpce s následnou imunosupresivní terapií – slouží k odstranění cirkulujících protilátek různými typy imunoadsorbentů (fenylalanin, tryptofan, dextranové sulfáty, stafylokokový protein A), umožňuje terapii velkých objemů plazmy a nevyžaduje substituci plazmatických komponent. Indikována bývá u pemfigu, jizvících slizničních pemfigoidů a u EBA.(14) Dále byly publikovány zmínky o terapii refrakterních pemfigů fotoferézou a IgA pemfigu fotochemoterapií (metodou PUVA).
U pemfigu (vulgaris, foliaceus a erythematosus) a u bulózního pemfigoidu byla nasazena kombinovaná terapie tetracyklinem a deriváty nikotinamidu (dávky 1,5 g/den).
Antimalarika – konkrétně hydroxychloroquin v dávkách 2krát 200 mg – byl zkoušen u pemphigus foliaceus a dovolil redukci dávky steroidů. Deriváty se solemi zlata (terapie onemocnění skupiny pemfigu) se z důvodů možného vzniku vážných vedlejších účinků užívají velmi zřídka.
Byly popsány i efekty systémově podaných retinoidů v dávkách 50–75 mg/den u pemphigus vegetans či v kombinaci s kortikoidy u IgA pemfigu.
Důležitou adjuvantní imunomodulační terapií pemfigu a epidermolysis bullosa acquisita je léčba i. v. aplikovanými, vysoko dávkovanými imunoglobuliny (IVIG). Celková dávka 2 g/kg/měsíc je rozdělena do 2–5 dnů.(14) Konečně byla v terapii refrakterních forem paraneoplastického pemfigu (PNP) vyzkoušena i biologická léčba rituximabem, monoklonální protilátkou proti CD20 antigenu vyzrálých a maligních B-lymfocytů. PNP velmi špatně reaguje na standardní imunosupresivní terapii. Rituximab (dávka 4krát týdně 375 mg/m2 s/nebo bez kortikoidů) byl v jednotlivých případech podán i u závažných případů pemfigu s velmi dobrým efektem i tolerabilitou (Joly – ústní sdělení, listopad 2004, kongres EADV, Firenze). Náklady jsou ale příliš vysoké (9500 eur/pacient).
Zjištění, že bezlepková dieta (BLD) může vést u některých nemocných k odhojení kožních změn, by mělo vést k doporučení této diety jako léčebné metody. Nicméně, určité aspekty této terapie nejsou pacienty s DH vždy pozitivně přijímány.(7) BLD musí být striktní, jinak nelze dosáhnout kontroly onemocnění. Při přísné dietě lze docílit redukci v nutné dávce sulfonů v perorální léčbě. Signifikantní redukce dávky per os podávaných sulfonů je možná průměrně po 6–9 měsících trvání přísné BLD. Průměrně 2 roky přísné BLD jsou u některých nemocných nutné ke kontrole DH bez nutnosti nasazení perorální terapie (zdaleka však ne u všech pacientů s DH).
I když BLD znamená pro pacienta řadu sociálních restrikcí, jistě její výhody převažují nad systémovou terapií sulfony. U sulfonů se setkáváme s relativně vysokou incidencí vedlejších účinků, navíc pacienti dodržující přísnou BLD udávají zlepšení celkového stavu, a konečně byl prokázán i protektivní účinek BLD při vývoji lymfomů.(13, 16) Nemocní s DH a s nasazenou BLD musí být pečlivě instruováni a dále sledováni zkušenými odborníky (nutná spolupráce s gastroenterology, s dietními odborníky, existence zastřešujících společností odborníků i pacientů, dostupnost seznamu bezlepkových potravin, jídelníčku apod.).
Bohužel řada dermatologů nemá s bezlepkovou dietou zkušenosti, což je dalším důvodem k nutnosti spolupráce s odborníky v oblasti diety a gastroenterologie. Takovýto typ spolupráce by jistě byl žádoucí, nevidíme však žádoucí opakované kontroly pacientů s DH gastroenterology, a to u nemocných s dlouhodobě stabilním a neměnícím se nálezem, bez přítomných symptomů celiakie či v případech, kdy již byl nemocný endoskopicky vyšetřen bez průkazu histologického korelátu celiakie.
V současné době se jako smysluplná jeví iniciální terapie dapsonem po dobu nejméně 6 měsíců (krátkodobá kontrola onemocnění) se zavedením přísné bezlepkové diety (dlouhodobé ovlivnění enteropatie) a pokusem o postupnou redukci podávané dávky léku per os. Při intoleranci dapsonu a sulfonamidů je možné vyzkoušet heparin, eventuálně kombinační léčbu nikotinamidem s tetracykliny.
V některých pracích se objevily zmínky o možném vlivu určitých potravin na průběh onemocnění pemfigem. Podobně jako u léky indukovaných pemfigů šlo o vliv potravin obsahujících thiolovou a disulfidovou skupinu. Ty jsou obsaženy především v česneku a v cibuli. Není ale znám signifikantní vliv diety s omezením příjmu těchto složek na průběh onemocnění.
Výzkum na poli imunodermatologie vedoucí k pochopení mechanismu tvorby autoprotilátek povede k definici specifických intervencí. Identifikace epitopů rozpoznávaných T-buňkami u nemocných s pemfigem může vést k vývoji antagonistů (anergizující peptidy). Uplatnění v ovlivnění T-buněčné odpovědi mohou vykázat i cytokiny, jejich agonisté a antagonisté.(17) U méně závažných případů pemfigu proběhly i prvé pokusy o nesteroidní terapii mestinonem (cholinominetikum, pyridostigmin bromid), a zejména zajímavé jsou pokusy o lokální terapii peptidy, získanými proteomickými technikami (v kombinaci s kortikoidy systémově), které v předběžných výsledcích prokázaly příznivé ovlivnění onemocnění.(18)
MUDr. Miloslav Salavec, CSc.e-mail: salavecm@post.czUniverzita Karlova v Praze, LF UK a FN Hradec Králové, Klinika nemocí kožních a pohlavních
*
Seznam zkratekBLD – bezlepková dietaBP – bulózní pemfigoid (bullous pemphigoid)DEJ – tzv. dermo-epidermální junkční zónaDH – dermatitis herpetiformisEBA – epidermolysis bullosa acquisitaIVIG – intravenózní imunoglobulinyLABD – lineární IgA bulózní dermatózaMMF – mykofenolát-mofetiltTG – tkáňová transglutamináza
Literatura
1. SALAVEC, M. Autoimunitní puchýřnaté dermatózy – definice, etiopatogenetické poznatky, diagnostika a terapie. Trendy v medicíně, 2005, 6, s. 53–66.
2. BYSTRYN, JC., RUDOLPH, JL. Pemphigus, Seminar. Lancet, 2005, 366, p. 6173.
3. ZILLIKENS, D. Epidermale Strukturund Adhäsionsmoleküle. Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie, 2004, Springer Verlag, 2005, S. 8–14.
4. MARINKOVICH, MP. Electronic Textbook of Dermatology: Blistering diseases, http://www.telemedicine.org./blisters.html.
5. FRY, L., KIER, P., McMINN, RMH., et al. Small intestinal structure and function and haematological changes in dermatitis herpetiformis. Lancet, 1967, ii:, p. 729–734.
6. MOBRACKEN, H., KASTRUP, W., NILSSON, LA. Incidence and prevalence of dermatitis herpetiformis in western Sweden. Arch Derm Venereol, 1984, 64, p. 400–404.
7. FRY, L. Dermatitis herpetiformis: problems, progress and prospects. Eur J Dermatol, 2002, 12, 6, p. 523–531.
8. NICOLAS, MEO., KRAUSE, PK., GIBSON, LE., MURRAY, JA. Dermatitis herpetiformis – review. Int J Dermatol, 2003, 42, 8, p. 588.
9. DIETERICH, W., LAAG, E., BRUCKNER-TUDERMAN, L., et al. Antibodies to tissue transglutaminase as serological markers in patients with dermatitis herpetiformis. J Invest Dermatol, 1999, 113, p. 133–136.
10. SÁRDY, M., KARPATI, S., MERKL, B., et al. Epidermal Transglutaminase (TGase 3) is the Autoantigen of Dermatitis herpetiformis. J Exp Med, 2002, 195, No. 6, p. 747–757.
11. KLOUDOVÁ, M., KOPÁČOVÁ, M., SLEZÁK, R., et al. Serious oesophageal involvement in a young female patient with pemphigus vulgaris. Case Report, Folia Gastroenterologia et hepatologica, 2004, 3, p. 133–138.
12. GAWKRODGER, DJ., BLACKWELL, JN., GILMORE, HM., et al. Dermatitis herpetiformis diagnosis diet and demography. Gut, 1984, 25, p. 151–157.
13. BOSE, SK., LACOUR, JP., BODOKH, I., ORTONNE, JP. Malignant lymphoma and dermatitis herpetiformis. Dermatology, 1994, 188, p. 177–181.
14. HERTL, M. Standards bei der Diagnostik und Therapie bullšser Autoimmundermatosen. Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie, 2004, Springer Verlag, 2005, S. 279–285.
15. MIMOUNI, D., ANHALT, GJ., CUMMINS, DL., et al. Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with Mycophenolate Mofetil. Arch Dermatol, 2003, 139, p. 739–742.
16. LEWIS, HM., REUNALA, T., GARIOCH, JJ., et al. Protective effect of gluten-free diet against development of lymphoma in dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol, 1996, 133, p. 363–367.
17. SALAVEC, M. Pemphigus: crastina sit nescis quid partitura dies. Folia Gastroenterologica et hepatologica, 2004, 3, p. 99–101.
18. ANGELINI, G., BONAMONTE, D., LUCCHESE, A., et al. Preliminary data on pemphigus vulgaris treatment by proteomics-defined peptide: a case report. J Translational Med, 2006, 43, p. 1–7.
19. TOTH, CG., JONKMANN, MF. Therapy of pemphigus. Clin Dermatol, 2001, 19, p. 761–767.
20. OXETENKO, AS., MURRAY, JA. Celiac disease and dermatitis herpetiformis: the spectrum of gluten-senzitive enteropathy. Int J Dermatol, 2003, 42, p. 585–587.
**