Klíčová slova:
autoprotilátky a inzulitis - anti GAD 65 - IA-2 - antiinzulínové protilátky - proinzulín a inzulín
Hlavním efektorovým systémem při destrukci beta buněk ostrůvků u pacientů s destruktivní formou inzulitidy je cytotoxická reakce proti autoantigenu či autoantigenům, která bývá provázena přítomností různorodých autoprotilátek proti intracelulárním a transmembránovým antigenům beta buněk (1). Autoprotilátky samy pravděpodobně nemají destrukční účinek a jejich přesná úloha v patogenezi diabetu zůstává nejasná.
Historicky první zprávy o výskytu protilátek proti ostrůvkové tkáni se datují do roku 1974, kdy byly u pacientů s polyendokrinní autoimunitou objeveny ICA (islet cell autoantibodies) (2). Krátce poté byly tyto protilátky popsány i u pacientů s čerstvě diagnostikovaným diabetem a od té doby se užívá jejich vyšetřování i k predikci IDDM (3). ICA jsou vyšetřovány metodou nepřímé imunofluorescence na kryostatových řezech humánního pankreatu. Tato me-toda je poměrně náročná a je zatížena prvkem subjektivizmu při hodnocení mikroskopického obrazu. Standardiza-ce metody je poměrně malá a senzitivita testu se liší mezi jednotlivými laboratořemi. Vyšetřování je dále komplikováno obtížným získáváním tkání zdravých lidských pankreatů.
Signál ICA je tvořen heterogenní skupinou protilátek, jež reagují u různých skupin pacientů s různými strukturami ostrůvků. Jeden test tedy detekuje simultánně protilátky proti několika různým autoantigenům. Rozlišit různé druhy protilátek je však metodou nepřímé imunofluorescence téměř nemožné.
K jejich přesnému rozlišení bylo nutné definovat molekulárně antigen, proti němuž je daný druh protilátky namířen. V průběhu let bylo vyvinuto mimořádné úsilí o bližší charakteristiku těchto antigenů a o popis jejich molekulární struktury. To následně umožnilo syntézu příslušných antigenů in vitro a vývoj přesných metod ke stanovení jejich hladin.
V roce 1982 Baekkeskov a jeho spolupracovníci objevili 64kD-ostrůvkový antigen a o osm let později jej funkčně identifikovali jako dekarboxylázu kyseliny glutamové (GAD) (4).
U člověka existují dvě izoformy tohoto enzymu, GAD65 a GAD67, z nichž obě jsou přítomny v mozku, kde produkují inhibiční neurotransmiter GABA, a v b buňkách ostrůvků, kde je jejich funkce zatím nejasná. Dále se GAD vyskytuje v testes, ováriích, štítné žláze, nadledvině a hypofýze. Pro diabetes je relevantní pouze izoforma GAD65. Pro-tilátky vyskytující se u inzulitidy jsou namířeny jen proti této izoformě (5). Výskyt protilátek proti GAD však není omezen pouze na diabetes, ale lze jej nalézt například i u tyroiditid a adrenalitid (6) a provází i vzácné neurologické onemocnění stiff-man syndrom (7).
Podáváním GAD65 novorozeným NOD myším v potravě lze oddálit manifestaci IDDM a nedávná studie prokázala, že transgenní NOD myši, u nichž byla znemožněna exprese GAD v b buňkách, jsou před diabetem chráněny (8, 9). Tyto nálezy podtrhují důležitost molekuly GAD v patogenezi diabetu u pokusných zvířat. Zatím se však zdá, že její role v etiopatogenezi diabetu u lidí není tak významná.
V roce 1994 byl screeningem proteinů z cDNA knihovny lidských ostrůvků pomocí směsných sér pacientů identifikován protein nazvaný ICA512 (10). Stejná molekula byla nezávisle prokázána screeningem jiné cDNA knihovny a nazvána antigen IA-2 (11). Antigen IA-2 je z rodiny proteinových tyrozinových fosfatáz a je lokalizován hlavně v membránách neurosekrečních granul pankreatických a, b a d buněk, v buňkách CNS, hypofýzy a dřeně nadledvin. Má extra-, transi intracelulární doménu, avšak na antigenicitě molekuly se zřejmě podílí pouze část intracelulární. Z části intracelulární domény antigenu IA-2 pochází také dříve popsaný 37/40 kD tryptický fragment (12). Protilátky IA-2 se vyskytují u vysokého procenta čerstvě diagnostikovaných pacientů a jsou markerem rychlé progrese inzulitidy (13). IA-2 jsou vysoce specifické pro diabetes a ve srovnání s anti-GAD protilátkami se jen vzácně vyskytují u jiných autoimunních chorob.
IA-2 a anti-GAD jsou hlavní součástí signálu ICA (14). Na reaktivitě ICA se podílejí i protilátky proti jiným molekulám, avšak jejich vyšetřování je vesměs nesnadné a nepřináší informaci srovnatelnou s informacemi uvedenými výše. Takovými antigeny jsou např. karboxypeptidáza H či gangliozid GM 2-1 a řada dalších (15, 16).
Ne všechny protilátky proti molekulárně definovaným antigenům, s nimiž reagují séra diabetických a prediabetických osob, jsou součástí signálu ICA. Nej-důležitějšími z této skupiny jsou protilátky proti inzulínu (insulin auto-antibodies, IAA), resp. proinzulínu.
Proinzulín a inzulín jako autoantigeny mají poněkud výlučné postavení svou specificitou pro b buňky pankreatu. Všechny ostatní známé antigeny se vyskytují kromě b buněk ještě v jiných tkáních. Přítomnost protilátek proti inzulínu u osob jím léčených je známa dlouho, ale až v roce 1983 bylo Palmerem a spolupracovníky publikováno, že antiinzulínové protilátky se mohou vyskytovat již před podáním exogenního inzulínu u čerstvě diagnostikovaných pacientů s IDDM (17). Tato publikace odkazuje nicméně i na starší práci českého původu, v níž autoři nalezli protilátky proti inzulínu u diabetiků, kteří nebyli inzulínem nikdy léčeni (18). Studie navazující na práci Palmera prokázaly výskyt IAA i u některých jedinců před manifestací IDDM (19).
Sami se zabýváme stanovením norem pro anti-GAD, IA-2 a IAA u naší dětské populace a prevalencí těchto protilátek u čerstvě diagnostikovaných diabetických pacientů. Analyzujeme rovněž jejich senzitivitu a specificitu jednotlivě i v kombinaci. Takto byl připraven ná-stroj k predikci IDDM u osob v riziku tohoto onemocnění.
Literatura
1. Roep B. O.: T-cell responses to autoantigens in IDDM. The search for the Holy Grail. Diabetes, 45, 1996: 1147-1156
2. Bottazzo G. F., Florin-Christensen A., et al.:Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet, 2, 1974: 1279-1283
3. Lendrum R., Walker G., et al.: Islet-cell antibodies in juvenile diabetes mellitus of recent onset. Lancet, 1, 1975: 880-882
4. Baekkeskov S., Nielsen J. H., et al.: Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immuno-precipitate human pancreatic islet cell proteins. Nature, 298, 1982: 167-169
5. Hagopian W. A., Michelsen B., et al.: Autoantibodies in IDDM primarily recognize the 65,000-M® rather than the 67,000-M® isoform of glutamic acid decarboxylase. Diabetes, 42, 1993: 631-636
6. Kawasaki E., Abiru N., et al.:Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with autoimmune thyroid disease: relation to competitive insulin autoantibodies. J Autoimmun, 8, 1995: 633-643
7. Stayer C., Meinck H. M.: Stiff-man syndrome: an overview. Neurologia, 13, 1998: 83-88
8. Elliott J. F., Qin H. Y., et al.:Immunization with the larger isoform of mouse glutamic acid decarboxylase (GAD67) prevents autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes, 43, 1994: 1494-1499
9. Yoon J. W., Yoon C. S., et al.:Control of autoimmune diabetes in NOD mice by GAD expression or suppression in beta cells. Science, 284, 1999: 1183-1187
10. Rabin D. U., Pleasic S. M., et al.:Islet cell antigen 512 is a diabetes-specific islet autoantigen related to protein tyrosine phosphatases. J Immunol, 152, 1994: 3183-3188
11. Lan M. S., Lu J., et al.:Molecular cloning and identification of a receptor type protein tyrosine phosphatase, IA-2, from human insulinoma. DNA Cell Biol, 13, 1994: 505-514
12. Zhang B., Lan M. S., Notkins A. L.: Autoantibodies to IA-2 in IDDM: location of major antigenic determinants. Diabetes, 46, 1997: 40-43
13. Roll U., Ziegler A. G.:Combined antibody screening for improved prediction of IDDM—modern strategies. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 105, 1997: 1-14
14. Guazzarotti L., Thivolet C., et al.: Reactivity of islet cell antibodies (ICA) to recombinant glutamic acid decarboxylase (GAD). J Autoimmun, 8, 1995: 901-914
15. Castano L., Russo E., et al.:Identification and cloning of a granule autoantigen (carboxypeptidase-H) associated with type I diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 73, 1991: 1197-1201
16. Dotta F., Previti M., et al.:GM2-1 pancreatic islet ganglioside: identification and characterization of a novel islet-specific molecule. Diabetologia, 38, 1995: 1117-1121
17. Palmer J. P., Asplin C. M., et al.:Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science, 222, 1983: 1337-1339
18. Páv J., Škrha F.:Insulin antibodies. Lancet, I, 1963: 221-222
19. Wilkin T., Hoskins P. J.,et al.:Value of insulin autoantibodies as serum markers for insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1, 1985: 480-481
PRIMÁRNÍ IMUNODEFICITY A IDDM
Klíčová slova:
vrozené imunodeficience - IgA a CVID - imunodeficience a auto-imunní onemocnění
Prevalence primárních imunodeficitů u dětí s IDDM či s jinými autoimunními chorobami není dosud přesně známa. Jedním ze základních problémů, s nimiž se současná medicína musí vypořádat, je skutečnost, že některé vrozené imunodeficience se mohou laboratorně manifestovat až v dospělém věku (1). Protože základní podmínkou klinické manifestace auto-imunního onemocnění je dysregulace a aktivace systému specifické imunity, není jistě překvapením, že řada vrozených imunodeficiencí je zákonitě provázena autoimunními chorobami, alergickými projevy či nádorovými onemocněními (2, 3).
Některé z vrozených imunodeficitů lze diagnostikovat poměrně lehce, například deficienci IgA1 nebo podtříd IgG. Protože se však IgA deficity vyskytují v rodinách, kde se u jiných členů téže rodiny manifestuje CVID (běžný variabilní imunodeficit), lze předpokládat podobný (anebo stejný) genetický základ obou onemocnění, přestože se CVID obvykle manifestuje až u adolescentů nebo u dospělých jedinců (4). Proto je v klinické praxi třeba pečlivě pátrat v anamnéze a monitorovat imunitní systém postiženého jedince, zejména v případech neobvyklých kombinací autoimunních chorob (5) nebo při kombinaci autoimunních onemocnění s převahou Th 1 a imunopatologických stavů s převahou Th 2 (například DM I a astma bronchiale) či při postižení různých orgánů a orgánových systémů, které nelze vysvětlit pouhou koincidencí dvou či více chorob (6, 7).
U našich dětí s diabetem jsme se proto pokusili zjistit incidenci vrozených imunodeficitů, i když víme, že přímá genetická diagnostika většiny těchto stavů není dosud možná a že laboratorně se zejména imunodefekty typu CVID mohou manifestovat i za řadu let po manifestaci přidružené autoimunity. Určitou nadějí pro včasný záchyt vrozených imunodeficitů typu CVID je výskyt některých ancestrálních ha-plotypů lokalizovaných na krátkém raménku 6. chromozómu u těchto sta-vů (8). Metodou ELISA jsme vyšetřili hladiny imunoglobulinů ve třídách IgA, IgM a IgG a podtřídy IgG u souboru 197 diabetických pacientů (105 chlapců a 92 dívek) ve věku 13,3 + 5,0 roku, věk při manifestaci diabetu byl 7,6 + 4,36 roku.
U 6 pacientů (5 chlapců a 1 dívka) byl diagnostikován deficit IgA (hladina IgA nižší než 0,1 g/l). Prevalence IgA deficitu u našeho souboru tedy činí 3,05 %. Vzhledem k udávané prevalenci tohoto nejčastějšího imunodeficitu v české nediabetické populaci (0,14 až 0,5 %) se jedná o statisticky významný rozdíl (P
1. Cunningham-Rundles C.:Clinical and immmunologic analyses of 103 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol, 9, 1989: 23-33
2. Ten R. M.: Primary immunodeficiencies. Mayo Clin Pro, 73, 1998: 865-872
3. Ryser O., Morell A., et al.:Primary immunodeficiencies in Switzerland: first report of the national registry in adult and children. J Clin Immunol, 8, 1988: 479-485
4. Espanol T., Catala M., et al.: Development of a common variable immunodeficiency in Ig-A deficient patients. Clin Immunol Immunopathol, 80, 1996: 333-335
5. Heneghan M. A., Stevens F. M., et al.: Celiac sprue and immunodeficiency states: a 25 year review. J Clin Gastroentreol, 25, 1997: 421-425
6. Tanus T., Levinson A. I. et al.: Polyautoimmune syndrome in common variable immunodeficiency. J Intern Med, 234, 1993: 525-527
7. Cunningham-Rundles C.:Clinical and immunologic studies of common variable immunodeficiency. Curr Opin Pediatr, 6, 1994: 678-681
8. Price P., Wittt C., et al.:The genetic basis for the association of the 8.1 ancestral haplotype with multiple immunopatological diseases. Immunol Rev, 167, 1999: 257-274
9. Iglesias P., Ferreira A., et al.: Common variable immunodeficiency in adult women with IDDM. Diabetes Care, 21, 1998: 1029
10. Metin A., Tezcan I., et al.:IDDM in adolescent patient with common variable immunodeficiency. Diabetes Care, 20, 1998: 677-678
DIABETES A DYSFUNKCE MITOCHONDRIÁLNí DNA
Klíčová slova:
mt DNA - mutace a dysfunkce - klinické syndromy - maternální dědičnost - diabetes a mt DNA - diagnostika
Mitochondriální DNA (mt DNA) kóduje 13 jednotek enzymů respiračního řetězce a více než 60 dalších peptidů je kódováno jadernou DNA. Dysfunk-ce respiračního řetězce je sdružena s defektem intracelulárního energetického metabolizmu, a proto se mutace mt DNA projevují především poruchou funkce energeticky nejnáročnějších orgánů a tkání.
Při mutacích mt DNA se u postiženého jedince může manifestovat pestrý a nekonstantní klinický obraz. Kromě CNS (encefalomyopatie, epilepsie, ataxie) bývají postiženy smyslové orgány (hluchota, katarakta, retinitis pigmentosa, oftalmoplegie), myokard (hypertrofická kardiomyopatie) a jiné. Postižena bývá často i hematopoeza a imunitní systém (cytopenie, autoimunní onemocnění).
U řady pacientů se postupně manifestují různé formy endokrinopatií (kromě diabetu i hypoparatyreóza, tyreoiditis či adrenalitis), často lze prokázat různé formy mitochondriálních myopatií. O stupni a formě klinického postižení rozhoduje kromě vlastních mutací i tzv. fenomén heteroplazmie, který je dán poměrem mezi množstvím zdravých a mutovaných mitochondrií v dané tkáni. Protože se heteroplazmie může během buněčného dělení měnit, může se orgánové postižení manifestovat v kterémkoliv věku a interpretace genetického vyšetření je poměrně obtížná (1). K vyšetření je často nezbytné odebrat přímo postiženou tkáň, většinou se neobejdeme bez svalové biopsie (2).
Diabetes podmíněný dysfunkcí mitochondriální DNA může současně vykazovat znaky diabetu I. i II. typu a navíc mohou být přítomny i defekty glukoneo-geneze a ketogeneze. Mechanizmus destrukce b buněk u diabetu podmíněného dysfunkcí mt DNA však není dosud objasněn (3).
Po fertilizaci je mt DNA spermií aktivně degradována, a proto je tento typ genetických defektů přenášen výhradně matkou - maternální typ dědičnosti (4).
Nejčastější syndromy, při nichž je diabetes podmíněn dysfunkcí mt DNA:
Přestavby (delece a duplikace) - diabetes a hluchota.
Bodové mutace- diabetes a hluchota: A3243G, C12258A.
Diabetes může být i součástí některých syndromů, které jsou podmíněny de-fektem mt DNA:
Kearns-Sayre syndrom nebo MELAS syndrom.
U některých syndromů je dysfunkce mt DNA podmíněna mutací jaderné DNA: Wolframův syndrom (DIDMOAD - diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofie optiku a progredující hluchota), ale je známa i mitochondriální forma Wol-framova syndromu.
Incidence těchto patologických stavů v populaci není známa, odhaduje se však, že u 0,5 až 1,5 % všech pacientů s diabetem je jejich onemocnění způsobeno bodovou mutací A3243G (5). Přehled dosud známých mutací a syndromů sdružených s diabetem je uveden na internetu (6).
Postižení různých orgánů a orgánových systémů u pacientů s diabetem by mělo diabetologa upozornit na možnost mutace mt DNA a/nebo na možné mutace jaderné DNA, která funkci mt DNA ovlivňuje. I když je diagnóza těchto stavů zatím poměrně obtížná a jejich léčba je dosud spíše v rovině teoretické, včasná diagnóza umožňuje predikci a zčásti i prevenci některých závažných komplikací, které mohou doprovázet mutace mt DNA (laktátová acidóza, křeče, srdeční selhání, syndrom náhlého úmrtí apod.). Protože buňky postižené dysfunkcí mt DNA jsou extrémně citlivé k oxidačnímu stresu, mohou anti-oxidancia modifikovat průběh základního onemocnění (např. vitamín C, tiamin, riboflavin, koenzym Q10 apod.) (7).
Literatura
1. Lightowlers R. N., Chinnery P. F., et al.: Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease. Trends Genet, 13, 1997: 450-455
2. Chinnery P. F., Turnbull D. M.: Mitochondrial DNA and disease. Lancet, 354 (suppl 1), 1999: 17-21
3. Otabe S. D., Yasuda K., et al.:Molecular and histological evaluation of pancreas from patients with a mitochondrial gene mutation associated with impaired insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun, 27, 1999: 149-156
4. Chinerry P. F., Howell N., et al.:Genetic counseling and prenatal diagnosis of mt DNA disease. Am J Hum Genet, 63, 1998: 1908-1911
5. Maasen J., Kadowaki T.:Maternally inherited diabetes and deafness: a new diabetes subtype. Diabetologia, 39, 1996: 375-382
6. http://www.gen.emory.edn/mitomap.htlm
7. Taylor R. W., Chinnery P. F., et al.: Treatment of mitochondrial disease. J.Bioenerg Biomembr, 29, 1997: 195-205
MODY
Klíčová slova:
MODY - non-inzulín dependentní diabetes - genetická diagnostika - hepatální nukleární faktory
Pojem MODY (Maturity Onset Diabetes of the Youngs) je v diabetologii užíván desítky let. Původně byl rezervován pro skupinu dětských pacientů s non- -inzulín dependentním diabetem. V sou-časnosti je užíván pro heterogenní skupinu diabetu, který je charakterizován časným začátkem a autozomálně dominantním typem dědičnosti (1). Genetický základ tohoto typu diabetu byl prokázán u některých variant MO-DY diabetu.
Diabetes se u této skupiny manifestuje obvykle před 25. rokem věku a průběh onemocnění bývá stabilní. Část dětských pacientů je léčena inzulínem, protože jsou obvykle považováni za diabetiky I. typu. Pečlivý odběr rodinné anamnézy s nápadným výskytem diabetu v antecedenci nás může upozornit na případný výskyt MODY (2).
Dnes lze většinu pacientů s MODY diabetem geneticky přesně diagnostikovat a stávající terapeutické postupy případně modifikovat. U nás je zatím diagnostika možná jen ve spolupráci se zahraničím, i když metodologicky není příliš složitá.
V současnosti lze MODY rozdělit do 5 základních skupin:
MODY 1 - mutace genu hepatálního nukleárního faktoru 4 (HNF 4). Hepa-tální nukleární faktory patří mezi tkáňově specifické transkripční faktory a hrají důležitou roli ve stádiu embryogeneze. Postnatálně jsou exprimovány v játrech, ledvinách, pankreatu a ve střevě. U MODY 1 je nápadný výskyt diabetických angiopatií (3, 4, 5).
MODY 2 - mutace glukokinázového genu. Průběh diabetu je velmi mírný a porucha glukózové tolerance je většinou zjištěna náhodně (6).
MODY 3 - mutace genu hepatálního nukleárního faktoru 1 (HNF 1). Manifes-tuje se často v období kolem puberty a značná část pacientů je léčena inzulínem. Mikroangiopatie jsou časté.
MODY 4 - mutace inzulínového promotorového faktoru 1 (IPF 1). Výskyt této mutace je vzácný a průběh onemocnění obvykle lehký.
MODY 5 - mutace genu hepatálního nukleárního faktoru 1 (HNF 1). Léčba inzulínem je obvykle nutná, incidence MODY 5 je studována.
Část pacientů (10 až 20 %) s MODY diabetem se zatím nedaří geneticky zařadit a jsou označováni jako MODY X. Genetické studie dálepokračují (7).
Literatura
1. Rosenbloom A. L., Joe J. R., et al.: Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes care, 22, 1999: 345-354
2. Guazzarotti L., Bartolotta E., Chiarelli F.:Maturity-onset diabetes of the youngs: a new chalenge for pediatric diabetologist. J Pediatr Endocrinol Metab, 12, 1999: 487-497
3. Okita K., Yang Q., et al.:Human insulin gene is target gene of HNF-1alpha and HNF-1 beta. Biochem Biophys Res Commun, 24, 1999: 263
4. Chen J., Cooper A. D., et al.:Hepatocyte nuclear factor 1 binds to and transactivates the numan but not the rat CYP7A1 promoter. Biochem Biophys Res Commun, 14, 1999: 260
5. Wang H., Maechler P., et al.:Dominant-negative suppresion on HNF-1alpha function result in defective insulin gene transcription and impaired metabolism-secretion coupling in a pancreatic beta-cell line. EMBO J, 17, 1998: 6701-6713
6. Njolstad P. R., Cockburn B. N., et al.: A missense mutation, Val62Ala, in the glucokinase gene in a Norwegian family with maturity-onset diabetes of young. Acta Paediatr, 87, 1998: 853-856
7. Plengvidhya N., Antonellis A., et al.:Hepa-tocyte nuclear factor-4 gamma: cDNA sequence, gene organisation, and mutation screening in early-onset autosomal-dominat type 2 diabetes. Diabetes, 48, 1999: 2099-2102
PREVENCE DM I. typu
Klíčová slova:
predikce diabetu - IDDM v dospělosti - primární, sekundární a terciární prevence - intervenční studie
Koncem osmdesátých a počátkem devadesátých let se významně změnila léčba pacientů s inzulín dependentním diabetem (IDDM). Vývoj nových pomůcek pro aplikaci inzulínu, miniaturizace inzulínových pump a dostupnost nových osobních glukometrů vedly k rychlému zavádění intenzifikovaných inzulínových programů do běžné klinické praxe.
I když řada zahraničních studií prokázala, že striktní kontrola základního onemocnění může významně snížit frekvenci a stupeň chronických diabetických komplikací, nelze tímto způsobem jejich manifestaci zcela zabránit. Navíc léčba intenzifikovanými programy je časově velmi náročná, klade značné požadavky na edukaci diabetických pacientů, vyžaduje dokonalou spolupráci mezi pacientem a ošetřujícím týmem a je finančně velmi nákladná.
Přesné registry diabetických pacientů (zejména dětí) v devadesátých letech ukázaly na významný vzestup incidence IDDM ve většině států Evropy. Rozvoj nových diagnostických metod navíc prokázal, že mezi pacienty, u nichž se diabetes manifestuje v dos-pělosti, je značný podíl diabetiků I. typu. Pilotní studie provedené v za-hraničí ukazují, že pacienti s DM I. typu tvoří 10 až 30 % všech diabetiků. Protože se frekvence rizikových haplotypů a genotypů významně liší mezi jednotlivými národy a etnickými skupinami, je nezbytné provést podobné studie i v České republice.
Zatímco nezbytnou podmínkou manifestace diabetu I. typu v dětství je destrukce 70 až 80 % ß buněk ostrůvků, ke klinické manifestaci diabetu I. typu u dospělých stačí destrukce podstatně menšího počtu buněk. Se zvyšujícím se věkem se totiž zvyšuje i inzulínová rezistence, takže srovnatelná hladina volného plazmatického inzulínu vyvolá u dospělých menší metabolický efekt než u dětí. Ukazuje se, že k manifestaci diabetu I. typu ve starším věku postačí autoimunní des-trukce méně než 50 % ß buněk. Proces autoimunní inzulitidy v dospělosti může probíhat i několik desítek let a po manifestaci diabetu lze u řady dospělých pacientů prokazovat normální nebo dokonce zvýšené hladiny volného plazmatického inzulínu.
Autoimunní inzulitida narušuje totiž nejdříve tzv. první fázi inzulínové sekrece (FPIR - first phase insulin response), při níž je v post alimentární fázi inzulín z ß buněk ostrůvků vyplaven jako reakce na neurohumorální podněty - několik desítek minut před vlastním vzestupem glykémie. Druhá sekreční fáze inzulínu je v iniciálních stádiích inzulitidy narušena podstatně méně, a proto mohou mít dospělí jedinci s vysokou inzulínovou rezistencí relativně vysoké hladiny volného plazmatického inzulínu i po manifestaci diabetu.
Mezi rizikovou populaci pro diabetes I. typu proto dnes řadíme nejen děti diabetických rodičů a sourozence diabetických dětí, ale také jejich rodiče.
Prevenci diabetu I. typu lze rozdělit do tří fází:
1. Primární prevence - časná intervence před manifestací sérologických (autoprotilátky) a/nebo funkčních (FPIR) markerů inzulitidy.
2. Sekundární prevence - intervence v počátečních stádiích inzulitidy (při pozitivitě sérologických a/nebo funkčních markerů).
3. Terciární prevence - intervence po manifestaci DM I. typu směřující k za-chování funkce zbylých ß buněk.
Prevenci diabetu I. typu lze zaměřit na rizikovou populaci (prvostupňoví příbuzní pacientů s diabetem) a/nebo na všeobecnou populaci. I když zásady diagnostiky a intervenčních postupů jsou u obou skupin v podstatě stejné, především primární prevence je v současnosti možná jen u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou.
Sekundární prevence u všeobecné populace je finančně velmi nákladná a není dnes z tohoto důvodu prakticky realizovatelná. Navíc zatím neumíme neinvazívními metodami spolehlivě odlišit non-destruktivní a destruktivní formu inzulitidy.
Primární prevence u rizikové populace vychází z pozitivní rodinné anamnézy a z analýzy rizikových i protektivních IDDM genů. V současnosti začíná ve světě standardizace diagnostických postupů, které umožňují rekognoskaci epitopově specifických klonů auto-agresívních T lymfocytů.
V rámci primární prevence lze u rizikových novorozenců využít eliminace některých antigenů z potravy. Pře-devším je nutné vyloučit bílkoviny kravského mléka, zejména hovězí albumin, který má podobné epitopy („shared epitopes“) s některými strukturami ß buněk ostrůvků. Indukce paměťových lymfocytů po prostupu hovězího albuminu nezralou střevní sliznicí novorozence a malého kojence může zřejmě modifikovat průběh autoimunní inzulitidy v pozdějším věku (antigenní mimikry).
Před iniciací inzulitidy lze samozřejmě využít i vakcinace ohrožených jedinců autoantigeny (např. inzulínem či proinzulínem) k prohloubení prenatálně navozené imunologické tolerance. Antiidiotypový efekt se uplatňuje při vakcinaci rizikových jedinců atenuovanými T lymfocyty nebo částí jejich receptorů.
Výše uvedené možnosti využívají ně-které probíhající či připravované mezinárodní prospektivní studie a z těchto zásad vychází rovněž navrhovaný Pro-gram prevence diabetu I. typu v České republice.
Sekundární prevence je podmíněna diagnostikou časných stádií auto-imunní inzulitidy (rizikové haplotypy, přítomnost autoprotilátek, narušená FPIR, rekognoskace epitopově specifických autoagresívních klonů T lym-focytů). Kromě intervenčních postupů, které jsou téměř identické s primární prevencí, lze využít i léčbu scavengery a imunosupresívní terapii. Vývoj nových preparátů ze skupiny specifických imunosupresív dává naději na úspěšné zvládnutí tohoto úkolu. Úspěšná sekundární prevence může přinejmenším oddálit manifestaci diabetu, což je zejména u dětí nejmladších věkových skupin skutečnost jistě nezanedbatelná.
Terciární prevence je zaměřena na ovlivnění průběhu autoimunní inzulitidy po manifestaci diabetu - tedy na prodloužení postiniciální remise. Kromě terapeutických postupů uvedených u sekundární prevence se zde uplatňuje i striktní kontrola diabetu ve fázi postiniciální remise, která může ovlivnit průběh inzulitidy. Terciární prevence má význam zejména pro ověřování nových postupů, které lze uplatnit v rámci primární či sekundární prevence diabetu I. typu.
ZÁVĚR
Rozvoj nových diagnostických a terapeutických technologií dává ohroženým jedincům naději na modifikaci průběhu či na úplné vyléčení autoimunní inzulitidy ještě před manifestací diabetu. Poznatky získané při studiu a léčbě inzulitidy budou jistě využity i pro pacienty s jinými autoimunními chorobami.