V předchozích číslech měsíčníku Zdravotnictví a medicína jsme se zaměřovali na specifické antidotum rušící účinky dabigatran etexilátu. V tomto čísle vám představíme nový koncentrát protrombinového komplexu (PCC) – Beriplex.
Léčba warfarinem a riziko krvácení
Tradičně užívaným antikoagulačním lékem je antagonista vitaminu K (VKA) – warfarin. Primární komplikací antikoagulační léčby je krvácení, které se vyskytuje přibližně u 15 % pacientů na warfarinu, u 3 % jde o krvácení závažného charakteru. Riziko krvácení se zvyšuje s věkem, délkou a intenzitou podávání antikoagulační terapie, v přítomnosti jaterního onemocnění, vliv má i gastrointestinální krvácení v anamnéze či abúzus alkoholu. Riziko krvácení u pacientů užívajících VKA lze stanovit pomocí standardizovaného indikátoru INR, přičemž exponenciálně narůstá u hodnot INR nad 5.
Rychlé zrušení antikoagulačního účinku je nezbytné u pacientů se závažným krvácením, v případě urgentních chirurgických zákroků a u pacientů s extrémně vysokým INR. U pacientů na warfarinu to lze provést: a) vysazením antikoagulačního léku, b) podáním vitaminu K, c) podáním krevní plazmy, d) podáním PCC. Ne všechny tyto postupy jsou stejně efektivní. Vysazení warfarinu je nejjednodušší, avšak k potřebnému snížení INR dojde až za několik dní. Po podání vitaminu K klesá INR na cílové hodnoty přibližně za 4–6 hodin. Podání plazmy je účinné a běžně užívané, avšak je spojeno s nežádoucími účinky. Naproti tomu podání PCC je účinné a bezpečné.
Nový PCC se 4 faktory
Beriplex je neaktivovaný PCC s obsahem čtyř K-dependentních koagulačních faktorů (II, VII, IX a X) a proteinů C a S, určený k rychlému nastolení hemostázy v případě závažného krvácení u pacientů užívajících VKA. Součástí přípravku je heparin a antitrombin III, které udržují koagulační faktory v neaktivované formě. Přípravek je získáván z očištěné lidské plazmy. Čistota a nezávadnost produktu je zajištěna přísně kontrolovaným výrobním procesem zahrnujícím multistupňové postupy pro odstranění a inaktivaci virů. Účinnost a bezpečnost přípravku byly ověřeny klinickými studiemi. U zdravých dobrovolníků, kteří obdrželi infuzi přípravku 50 IU/kg, došlo k rychlému vzestupu plazmatických koncentrací faktorů II, VII, IX a X, přičemž fáze plató bylo dosaženo během 5 minut po podání. Během stejné doby došlo též ke zvýšení koncentrace proteinů C a S.
Klinické studie
Několik prospektivních studií (s celkem 60 pacienty) hodnotilo efekt Beriplexu v případech vyžadujících urgentní zrušení účinku VKA. V těchto studiích se ukázalo, že po podání infuze přípravku došlo u většiny pacientů k rychlému poklesu INR na 1,3 během 10–30 minut. Současně došlo ke zvýšení hladin K-dependentních koagulačních faktorů. U pacientů se závažným krvácením došlo k úplnému vymizení krvácení do 6–8 hodin po podání přípravku.
Také retrospektivní studie, do nichž bylo zahrnuto celkem 185 pacientů, prokázaly, že Beriplex snižuje hodnotu INR a nastoluje hemostázu, což pacientům umožňuje podstoupit urgentní chirurgický zákrok. Podání přípravku dále redukovalo potřebu podání alogenních krevních produktů, jako je plazma či erytrocyty.
Prospektivní multicentrická studie fáze 3
Tato studie sledovala účinnost a bezpečnost přípravku u pacientů na VKA s INR > 2, jejichž stav vyžadoval urgentní chirurgický či diagnostický výkon nebo normalizaci INR po akutním krvácení. Studie se 43 pacienty proběhla v 8 zemích, pacienti dostali dávku přípravku dle předchozí hodnoty INR, primárním cílem byla hodnota INR < 1,3. Výsledky prokázaly, že po podání přípravku došlo do 30 minut u 40 pacientů (93 %) k poklesu INR pod požadovanou hodnotu 1,3 (u zbylých byla 1,4). Do 48 hodin byla u všech dosažena hodnota INR mezi 1,2 a 1,3. Hladiny koagulačních faktorů II, VII, IX a X a proteinů C a S dosáhly vrcholu do 30 minut a přetrvávaly minimálně 48 hodin. Beriplex se ukázal jako klinicky účinný u 98 % pacientů.
Srovnávací studie: plazma vs. PCC
Fáze 3 prospektivní randomizované otevřené multicentrické studie srovnávala efekt podané plazmy a 4faktorového PCC u pacientů užívajících VKA: s akutním závažným krvácením (3a) a u pacientů podstupujících chirurgický zákrok (3b). Výsledky ukázaly, že: • Beriplex je stejně účinný (non-inferiorní) jako plazma v případě akutního krvácení a účinnější v případě podání před chirurgickým zákrokem. Účinné hemostázy po podání 4faktorového PCC bylo dosaženo u 72 % pacientů ve studii 3a a u 90 % pacientů ve studii 3b.
• Beriplex byl účinnější než plazma díky rychlejšímu poklesu INR. K poklesu INR pod 1,3 během 30 minut po podání PCC došlo u 62,2 % pacientů (vs. 9,6 % po podání plazmy) ve studii 3a a u 55,2 % (vs. 9,9 % po podání plazmy) pacientů ve studii 3b.
• Podaný objem Beriplexu byl v obou podstudiích 8× nižší (99 vs. 813 ml; 89 vs. 818 ml) než objem podané plazmy. (Menší objem tekutin při podání PCC oproti plazmě snižuje riziko objemového přetížení a jiných kardiovaskulárních komplikací.) Čas potřebný k aplikaci celkového množství infuze byl výrazně kratší u pacientů, kteří dostali PCC (17 vs. 148 min; 20 vs. 140 min). (Rychlost podání infuze má významný klinický dopad.) • Vitamin K-dependentní koagulační faktory byly po podání infuze v obou podstudiích doplněny rychleji v případě Beriplexu oproti plazmě.
Pacienti s onemocněním jater
Jaterní buňky se podílejí na syntéze většiny koagulačních a fibrinolytických faktorů. Pacienti s jaterním onemocněním proto často trpí poruchami hemostázy a v případě krvácení či urgentního chirurgického výkonu potřebují léčbu upravující tento defekt. Vzhledem k tomu, že u nich hrozí také tromboembolie, je třeba zvažovat benefit léčby pomocí PCC vůči riziku komplikací.
Účinnost a bezpečnost Beriplexu u pacientů s onemocněním jater sledovala prospektivní multicentrická studie s 22 pacienty s těžkou jaterní poruchou a průměrnou hodnotou Quickova testu 38,5 %. Pacienti dostali buď jednu, nebo dvě infuze PCC (1500 IU a 2000 IU). Po první infuzi byla klinická účinnost hodnocena jako velmi dobrá u 17 pacientů (76 %) a uspokojivá u 24 %. U zbylých 5 pacientů, kteří dostali druhou infuzi, byla klinická účinnost hodnocena u 3 pacientů jako velmi dobrá a u 2 jako uspokojivá. Hodnoty Quickova testu se v průměru během 10 minut po podání PCC zvýšily na 70 %. Ve studii došlo po podání PCC k rychlé úpravě hemostázy, účinné kontrole akutního krvácení i prevenci krvácení během invazivního výkonu.
Management krvácení u kriticky nemocných
V retrospektivní studii s 3865 pacienty podstupujícími kardiovaskulární chirurgický výkon autoři srovnávali potřebu perioperačního podání alogenních krevních derivátů před (2004) a po (2009) zavedení algoritmu koagulačního managementu. Srovnání ukázalo pokles ve využití těchto derivátů: jakákoli transfuze – 52,5 vs. 42 %, transfuze erytrocytů – 50 vs. 40 %, mražená plazma – 19 vs. 1 %, masivní transfuze – 2,5 vs. 1 %. Současně došlo k nárůstu podávání fibrinogenu (4 vs. 10 %) a PCC (4 vs. 9 %). Výskyt tromboembolických událostí klesl z 3 na 1,8 %.
PCC u perioperačního krvácení
Retrospektivní studie sledovala efekt podání PCC u 38 pacientů se závažným perioperačním krvácením. Beriplex zde snížil hodnoty INR průměrně z 1,7 na 1,4, a to během přibližně 150 minut po podání. Krvácení ustalo u 36 %, resp. 96 % pacientů s chirurgickým, resp. difuzním krvácením. Jiná, prospektivní studie hodnotící efekt PCC u 144 pacientů s traumatickou koagulopatií porovnávala rozdíl účinku mezi podáním fibrinogenu + PCC oproti podání fibrinogenu + PCC + mražené plazmy. Výsledky ukázaly, že kombinace fibrinogen + PCC byla účinná v obnovení koagulačních parametrů a spotřeba alogenních transfuzních krevních derivátů byla nižší u pacientů, kteří obdrželi fibrinogen + PCC oproti těm, kteří dostali ještě navíc plazmu (transfuze trombocytů: 0 vs. 1, transfuze erytrocytů: 2 vs. 9).
Bezpečnost Beriplexu
Analýza bezpečnosti produktu, vycházející z výsledků randomizované kontrolované studie hodnotící bezpečnost podání PCC oproti plazmě (388 pacientů se závažným krvácením), ukázala, že výskyt nežádoucích účinků byl obdobný při podání PCC a krevní plazmy a bezpečnostní profil PCC u pacientů vyžadujících rychlé zrušení účinku VKA je stejně dobrý jako u plazmy. Současně se ukázalo, že objemové přetížení a kardiovaskulární příhody jsou častější u pacientů, kteří dostali plazmu, oproti těm, kteří obdrželi PCC (12,7 % vs. 4,7 %). Podání plazmy bylo spojeno s vyšším rizikem objemového přetížení. Dalším zjištěním bylo to, že riziko tromboembolických událostí je obdobné u PCC jako u plazmy. V případě podání plazmy však docházelo k tromboembolickým událostem dříve než po podání PCC.