1Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC, 2prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC
1Masarykova univerzita Brno, LF a FN u sv. Anny, I. interní kardio-angiologická klinika
2Masarykova univerzita Brno, LF a FN Brno-Bohunice, Interní kardiologická klinika
Klíčová slova
beta-blokátory • hypertenze • bradykardie • bronchospazmus
Mechanismus účinku
beta-blokátorů
Většina léčebných účinků je dána blokádou beta1- -receptorů („kardioselektivita“), naopak větší počet specifických vedlejších účinků je dán blokádou beta2-receptorů. Beta1-receptory se vyskytují postsynapticky především v srdci, dále v trávicím ústrojí, v ledvinách. Beta2-receptory jsou umístěny postsynapticky především v bronchiálním ústrojí, cévách, děloze, pankreatu, játrech a také ve žlázách s vnitřní sekrecí, beta3-receptory v tukových buňkách. Vnitřní sympatomimetická aktivita (ISA) některých preparátů vyplývá z podobnosti jejich molekulární struktury se strukturou sympatomimetik. Beta-blokátory (BB) s ISA mohou způsobit po navázání na beta-receptor jeho strukturální změnu analogickou změně vyvolané agonisty, a proto jsou také někdy označovány jako parciální agonisté. Mechanismus účinku beta-blokátorů zahrnuje více biologických efektů(1, 2, 3):
- snížení minutového srdečního výdeje,
- inhibice tvorby reninu,
- snížení aktivity centrálního sympatického tonu,
- snížení periferní sympatické aktivity,
- snížení žilního návratu a plazmatického objemu,
- změna citlivosti baroreceptorů,
- snížení uvolňování noradrenalinu,
- zvýšení uvolňování prostaglandinů,
- zvýšení produkce ANP,
- snížení presorické odpovědi na katecholaminy při námaze a stresu.
Rozdělení beta-blokátorů
Beta-blokátory dělíme podle selektivity k beta-receptorům, přítomnosti vnitřní sympatomimetické aktivity (ISA – intrinsic sympathetic activity nebo PAA – partial agonist activity) a event. beta-blokátory s vazodilatačními, antioxidačními účinky.
Neselektivní BB bez ISA aktivity působí jak na beta1-receptory, tak na beta2-receptory. Mezi léky této skupiny patří metipranol, propranolol, nadolol, timolol, sotalol.
Neselektivní BB s ISA aktivitou. Tato vlastnost způsobuje menší pokles tepové frekvence i minutového srdečního výdeje než beta-blokátory bez ISA. Zátěžová tepová frekvence bývá snížena stejně jako u beta-blokátorů bez ISA. Zástupci jsou pindolol, bopindolol.
Selektivní BB bez ISA aktivity působí převážně na beta1-receptory. Beta2-receptory blokují až při vyšších dávkách (proto i zde velmi opatrně u bronchiálního astmatu!). Zástupci jsou atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, esmolol.
Selektivní BB s ISA aktivitou. Někdy jsou řazeny mezi beta-blokátory s vazodilatačními vlastnostmi. Zástupci jsou acebutolol, celiprolol.
BB se současnou alfa blokádou působí nejen na beta-receptory, ale částečně též na alfa-receptory. Představitelé jsou labetalol, bucindolol a karvedilol, který má navíc antioxidační účinky.
Klinické zkušenosti
s beta-blokátory
v léčbě hypertenze
Téměř 20 let byly BB pokládány za základ léčby nekomplikované hypertenze. V dřívějších doporučeních byly jako základní léky doporučovány beta-blokátory nebo diuretika. Doporučení WHO/ISH (Světová zdravotnická organizace/Mezinárodní společnost pro hypertenzi) z roku 1999 a ESH/ESC (Evropská společnost pro hypertenzi/Evropská kardiologická společnost) z roku 2003 považují beta-blokátory za rovnocenné s dalšími 4, resp. 5 základními skupinami(4, 5, 6, 7).
Studie LIFE však ukázala výhodnější vliv losartanu ve srovnání s atenololem pro nemocné s hypertenzí a hypertrofií levé komory na kombinovaný cíl – úmrtnost, srdeční infarkt nebo výskyt cévní mozkové příhody (CMP). V této studii byl taktéž pozorován nižší výskyt nového diabetu při léčbě losartanem a tak vznikly pochybnosti o jednoznačné výhodě BB. Samozřejmě nelze výsledky této jedné studie jednoznačně přenést do širší klinické praxe, protože ze studie byli vyloučeni nemocní s anginou pectoris nebo nemocní do 6 měsíců po infarktu myokardu (IM), tedy nemocní nejvíce profitující z léčby beta-blokátory. Naopak vstupní kritérium – nutnost hypertrofie levé komory – představovala zvýhodnění léků blokujících systém renin-angiotenzin(8).
Proto nová doporučení udávají, že jsou beta-blokátory indikovány v léčbě hypertenze při současném výskytu ischemické choroby srdeční (ICHS), včetně stavů po srdečním infarktu, srdečního selhání, diabetes mellitus, tachyarytmií, fibrilace síní, migrény, tyreotoxikózy, perioperativní hypertenze nebo těhotenství (Tab. 1)(4, 7).
Výsledky klinických studií však nejsou vždy pro beta-blokátory povzbudivé. Ve studii Medical Research Council (MRC) byl výskyt cévních mozkových příhod 7,3 % ve skupině léčené diuretiky, 9,0 % atenololem a 10,8 % placebem. Nebyl rozdíl ve výskytu celkové mortality mezi skupinami (21,3 %, 26,4 % a 24,7 %). Diuretika ve srovnání s placebem snížila riziko cévních mozkových příhod (o 31 %, p = 0,04), koronárních příhod (o 44 %, p = 0,0009) a všech kardiovaskulárních příhod (35 %, p = 0,0005). Po atenololu tento rozdíl nebyl významný. Obdobně v již zmíněné studii LIFE byl výskyt CMP po losartanu 5 % a po atenololu 7 % (p
===== Vedlejší účinky beta-blokátorů =====
===== a kontraindikace =====
Mezi nejčastější klinické nežádoucí účinky patří bronchospazmus, celková únava a pocit chladu v končetinách. Muži středního věku někdy udávají snížení potence. Byly popsány poruchy spánku a deprese (zvláště u lipofilních BB). Vzácně se objevují závratě, svalové slabosti, klaudikace, parestézie, sucho v ústech a dyspepsie. Pokles tepové frekvence je žádoucí, při symptomatické bradykardii volíme BB s ISA.
Z metabolických vedlejších účinků je znám útlum glykogenolytických účinků katecholaminů, zastření projevů hypoglykémie, zvýšení hladiny triglyceridů a lehké snížení HDL-cholesterolu. U neselektivních BB je trend ke zvýšení hladin glykémie a ke zhoršení inzulínové senzitivity. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční je mírný nepříznivý vliv na metabolické parametry plně kompenzován antiischemickým a antiarytmickým účinkem.
Kontraindikace BB vyplývají z jejich nežádoucích účinků. Jsou kontraindikovány u bronchiálního astmatu. U lehčích forem chronické choroby bronchopulmonální můžeme opatrně podávat kardioselektivní BB po předchozím spirometrickém vyšetření před a po aplikaci beta- -blokátoru. Další kontraindikace BB jsou bradykardie pod 50 tepů za minutu, závažné SA blokády, AVB II. a III. stupně, hypotenze a akutní srdeční selhání. Kontraindikací je též spastická forma anginy pectoris. V monoterapii jsou kontraindikovány u feochromocytomu(1, 4).
===== Kombinace a interakce =====
Podle nových doporučení je vhodné beta-blokátory kombinovat s diuretiky, blokátory vápníkového kanálu – dihydropyridiny – a alfa1-blokátory. Kombinace s verapamilem ani diltiazemem není vhodná, hlavně pro možný bradykardizující a negativně inotropní vliv. Kombinace s inhibitory ACE není z pohledu antihypertenzního účinku zcela vhodná, z pohledu ovlivnění prognózy je však doporučena u nemocných s ICHS a/nebo chronickým srdečním selháním. Je též nutno myslet na možné interakce na cytochromu P450, kdy při kombinaci substrátu s induktorem dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací beta-blokátoru (viz Tab. 3)(11).
Závěr
Vzhledem k velmi dobré snášenlivosti a účinnosti jsou beta-blokátory lékem první volby při monoterapii hypertenze, zvláště u nemocných po srdečním infarktu, s anginou pectoris, tachyarytmiemi či srdečním selháním. Ve srovnání s diuretiky mají výhodu v tom, že mají větší vliv na hypertrofii levé komory a že mají navíc antianginózní a antiarytmický efekt. S výjimkou bradykardizujících blokátorů kalciových kanálů jsou i velmi vhodným lékem pro kombinovanou léčbu vysokého krevního tlaku.
Literatura
1. Horký, K. Mají beta-blokátory své místo v současné léčbě arteriální hypertenze? Vnitř Lék, 1996, 42,s. 420–425.
2. Janoušek, S. Beta-blokátory v klinické praxi. Causa subita, 2003, 6, s. 461–465.
3. Linhart, A., Goláň, L., Aschermann, M. Beta-blokátory v léčbě arteriální hypertenze. Proč patří mezi léky prvé volby? Kardiol Rev, 2001, 3, s. 186–192.
4. Guidelines Commitee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011–1053.
5. Horký, K., Widimský, J., sen., Cífková, R., Widimský, J., jun. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2000. Vnitř Lék, 2000, 46 (Suppl. 1), s. 5–13.
6. Chalmes, J., Mancia, G., van Zwieten, H., at al. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens, 1999, 17, p. 151–183.
7. Chobainian, AV., Bakris, GL., Black, HR., et al. The Seventh Report of Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA, 2003, 289, p. 2560–2572.
8. Dahlof, B., Devereux, RB., Kjeldsen, SE. for the LIFE investigators: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 995–1003.
9. Souček, M., Prášek, J., Špinarová, L. Atenolol a bisoprolol v léčbě mírné a středně těžké hypertenze. Vnitř Lék, 1993, 19, s. 541–548.
10. Souček, M., Řiháček, I., et al. Betaxolol hydrochlorid v léčbě mírné a středně těžké hypertenze – jeho dlouhodobý účinek. Vnitř Lék, 1995, 41, s. 605–608.
11. Květina, J., Grundmann, M. Farmakologické interakce. Klin Farmakol Farm, 2003, 17, s. 17–21.
e-mail: jiri.vitovec@fnusa.cz
**