Revmatoidní artritida je chronické, systémové, autoimunitní zánětlivé onemocnění, které postihuje přibližně 1 % populace se závažnými zdravotními, společenskými i ekonomickými důsledky. V léčbě tohoto onemocnění byl v posledních letech učiněn významný koncepční pokrok. Přispěly k tomu lepší pochopení patogeneze choroby a změna přístupu revmatologů, kteří na podkladě nových klasifikačních kritérií, nových prognostických markerů a komplexního vyšetření mohou chorobu časněji diagnostikovat, lépe odhadnout její prognózu a přesněji hodnotit aktuální aktivitu. Nové biotechnologicky vyráběné preparáty, které cíleně modifikují biologickou odpověď na zánět, umožňují dříve dosáhnout remise nebo stavu nízké aktivity v časných stadiích choroby, což závratně zlepšuje perspektivy nemocných. V tzv. první linii se používá jeden z pěti možných blokátorů TNF-? nebo tocilizumab, v druhé linii pak rituximab nebo abatacept. Článek poskytuje stručnou charakteristiku preparátů, algoritmu léčby revmatoidní artritidy podle nových evropských, amerických a českých doporučení a souhrn nejzávažnějších nežádoucích účinků. Poukazuje též na některé dosud diskutované otázky spojené s biologickou léčbou, jako jsou změny mezi preparáty při nedostatečné účinnosti a vysazení léčby.
Klíčová slova revmatoidní artritida
biologická léčba
blokátory TNF-?
biologické preparáty s jiným mechanismem účinku
Summary
Sedova, L. Biologic treatment of rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis is a chronic, systemic autoimmune inflammatory disease that affects approximately 1 % of the population, with significant medical, social and economical consequences. An important conceptual progress has been made in its treatment during the recent years. Better understanding of the pathogenesis of the disease and changed approach on the part of rheumatologists, who can now diagnose the disease earlier, better estimate its prognosis and better evaluate its present activity, using new classification criteria, prognostic markers and complex examinations contributed to this progress. New bio-technologically produced preparations that specifically modify the biological response the inflammation make it possible to achieve remission of the inflammation or a state of low activity of the disease during its early stages, which significantly improves the patient‘s prognosis. In the so-called first line, one of the five possible TNF-? blockers or tocilizumab is used, in the second line, rituximab or abatacept is administered. The article provides a short overview of the characteristics of the preparations and of treatment algorithms according to the newest European, American and Czech treatment guidelines, along with a summary of the most serious adverse effects that can occur. It also points to some still discussed topics connected with biologic treatment, such as changing the preparations in the case of insufficient efficacy of the treatment and discontinuation of the treatment.
Keywords rheumatoid arthritis
biologic treatment
TNF-?
blockers
biologics with alternative mechanisms of action
Revmatoidní artritida (RA) je chronické, systémové, autoimunitní zánětlivé onemocnění, které postihuje přibližně 1 % populace.(1) Onemocnění se vyskytuje ve všech věkových kategoriích, ale nejčastěji od 4. do 7. dekády.(2) Na začátku choroby vzniká funkční neschopnost neboli „disabilita“ na podkladě polyartritidy (kloubní bolesti a otoků doprovázených většinou ranní ztuhlostí) (Obr. 1), zatímco u dlouhodobé „etablované“ nemoci jsou podkladem pro funkční ztrátu ireverzibilní kloubní destrukce (Obr. 2, 3).(3) Spontánní remise jsou vzácné, funkční postižení je závažné (po 10 letech je invalidních 35–50 % nemocných aktivně činných při vzniku choroby a po 20 letech dokonce 50–75 %), doba přežití je zkrácená a mortalita je dvojnásobná, mimo jiné i pro zvýšené riziko kardiovaskulárních a maligních chorob, s jakým se setkáváme u pacientů s aktivní RA.(4) Onemocnění má zásadní dopad jak na samotného pacienta, tak i na jeho rodinu a celou společnost, zatíženou pak dlouhými pracovními neschopnostmi, poklesem produktivity práce, invaliditou a čerpáním prostředků lékařské péče, což zdůrazňuje potřebu účinné léčby a kontroly nemoci.(5)
Cíle léčby revmatoidní artritidy
Vzhledem k tomu, že časná léčba RA vede k podstatně lepším perspektivám pro nemocné, má včasná diagnóza a odkázání do péče specialisty kritický význam.
Podobně jako u jiných interních chorob bylo nutné definovat cíle léčby RA, které by obeznámily pacienty, revmatology a další složky zdravotnictví s konkrétní strategií k dosažení optimálního efektu terapie. Tato strategie byla definována jako koncept „treat to target“(6) a tak se cíle léčby RA v posledních letech rozšířily od původního částečného potlačování projevů zánětu k dosažení a udržení dlouhodobé remise, zastavení nebo zpomalení rentgenové progrese a udržení funkční schopnosti se zachováním normální kvality života a práceschopnosti. Ambiciózním cílem je pak dosažení tzv. „drug-free“ remise. V případech, kdy není možné dosáhnout remise, je pak minimálním požadavkem dosáhnout tzv. stavu nízké aktivity (Tab. 1).(7)
Diagnóza revmatoidní artritidy
Diagnóza RA se stanovuje na podkladě anamnézy (chronická bolest a ztuhlost kloubů), objektivního nálezu symetrické polyartritidy a laboratorních testů, které zahrnují elevaci reaktantů akutní fáze (FW a CRP) a přítomnost autoprotilátek (revmatoidní faktor/RF a anticitrulinové protilátky/ACPA). Nová klasifikační kritéria ACR (American College of Rheumatology) a EULAR (European League against Rheumatism) z roku 2010 se skládají ze čtyř domén, které všechny tyto součásti diagnózy obsahují (Tab. 2).(8) Smyslem těchto nových kritérií je umožnit časnou identifikaci a rychlou léčebnou intervenci dříve, než bylo možné v minulosti, kdy se k diagnóze používala klasifikační kritéria z roku 1987 zahrnující z autoprotilátek jen RF a také přítomnost revmatických uzlů a rentgenové známky typické pro RA, což jsou pozdní příznaky nemoci.(9)
Léčba revmatoidní artritidy
Komplexní terapii RA lze rozdělit na nefarmakologickou, farmakologickou a chirurgickou (Tab. 3). Pod nefarmakologickou léčbu patří především poučení nemocného o povaze nemoci a nutnosti přizpůsobení svého režimu, motivace k pravidelnému cvičení, konzultace podiatra, protetika, fyzio- a ergoterapeuta. K farmakologické léčbě RA jsou k dispozici kromě nesteroidních antirevmatik a glukokortikoidů hlavně klasické syntetické chorobu modifikující léky (DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs). Jsou to především metotrexát (MTX), leflunomid, sulfasalazin, sole zlata a antimalarika. Přes jejich dobrou účinnost přetrvávají u významného podílu pacientů s touto chorobou klinické a laboratorní známky zánětlivé aktivity vedoucí v čase k ireverzibilním kloubním změnám. Na podkladě nově získaných znalosti a pochopení patogeneze RA byly vyvinuty tzv. biologické léky, které přinesly novou naději pro pacienty, u kterých DMARDs nemají dostatečnou účinnost. Jsou to biotechnologicky vyráběné preparáty cíleně modifikující biologickou odpověď na zánět.
Patofyziologie kloubního zánětu – jak fungují biologické léky?
Ačkoli specifické spouštěcí mechanismy autoimunitní odpovědi v kloubech nejsou dosud známé, předpokládá se, že v patogenezi kloubního zánětu hraje klíčovou roli autoprotilátková odpověď daná interakcí vrozeného (antigen prezentující buňky) a adaptivního (CD4 + T-lymfocyty a B-lymfocyty) imunitního systému.
Zdravá synoviální membrána pokrývající vnitřní povrch kloubu je tvořena tenkou výstelkou ze synoviálních fibroblastů a makrofágů ležících na relativně málo buněčném podkladě obsahujícím cévy, pojivovou tkáň a minimum buněk imunitního systému (žírné buňky a neutrofilní leukocyty). Zánětlivě změněná synoviální membrána u RA naopak projevuje známky buněčné hyperplazie a aktivace buněk kloubní výstelky s bohatou infiltrací zánětlivými buňkami včetně CD4+T-lymfocytů, B-lymfocytů, plazmatických buněk, makrofágů a neutrofilních leukocytů v podvýstelkové vrstvě. Tento infiltrát produkuje velké množství prozánětlivých cytokinů, jako jsou tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-?), interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), chemokiny a proteázy, které aktivují buňky synoviální výstelky (makrofágy a fibroblasty) k produkci dalších prozáTab. cytokinů a proteáz. Tento proces nakonec vede ke tvorbě invazívní synoviální tkáně zvané pannus. Pannus ničí kloubní chrupavku a aktivuje osteoklasty způsobující kostní eroze typické pro RA.
Pochopení role klíčových buněk (T- a B-lymfocytů) a prozánětlivých cytokinů (TNF-? a IL-6) při vzniku RA umožnilo cílit léčbu přímo na tyto složky.(10) Základní typy těchto molekul jsou: a) monoklonální protilátky proti specifickým cytokinům, b) receptory kompetující o vazebné místo cytokinů, c) antagonisté receptorů, které po vazbě nepředají aktivující
signál.
Biologická léčba revmatoidní artritidy
První soubor preparátů biologické léčby schválených pro léčbu RA je skupina inhibitorů TNF-?. TNF-? představuje ideální terapeutický cíl při RA, protože má klíčový podíl na lokální aktivaci zánětlivých buněk i na systémových projevech nemoci. Je to hlavní prozánětlivý cytokin stimulující expresi HLA molekul, adhezívních molekul, angiogenezi a také diferenciaci osteoklastů. Nepřímo pak podporuje zánět regulací dalších cytokinů, jako jsou interleukin 6, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo prostaglandiny. Jeho blokáda vede u RA k výraznému klinickému zlepšení, poklesu laboratorní aktivity a zpomalení vzniku kloubních destrukcí. Blokátory TNF-? reprezentují první linii biologické léčby RA.
V současnosti je pro tuto indikaci registrováno celkem pět léků. Rozdíly mezi nimi jsou kromě struktury ve farmakokinetice, farmakodynamice, mechanismu účinku (v širším slova smyslu než jen inhibice TNF-?), cestě podání a dávkování, ale i ve spektru konsekvencí těchto vlastností (např. vliv na tvorbu granulomů).
Infliximab
Historicky prvním prostředkem biologické léčby a nejdéle používaným inhibitorem TNF-? je chimerická monoklonální protilátka proti tomuto cytokinu. Jeho molekulu tvoří ze 75 % humánní a z 25 % myší komponenty (variabilní část imunoglobulinové molekuly – Fab). Váže se na solubilní i membránový TNF-?. Jeho komplex s TNF-? aktivuje komplement a vede k lýze buňky. Podává se v nitrožilních infúzích v dávce 3–7,5 mg na kg hmotnosti. Při podávání v intravenózním bolusu dosahuje vysokých sérových koncentrací nutných pro průnik buněčnou membránou. Tyto vlastnosti mezi jinými zakládají na významné účinnosti tohoto preparátu nejen u revmatických nemocí, jako jsou RA, ankylozující spondylitida a psoriatická artritida, ale i u psoriázy, idiopatických střevních zánětů a při zabránění recidivám akutní uveitidy.(11) Stěžejní studie prokazující dlouhodobou účinnost tohoto preparátu u RA s nedostatečnou odpovědí na MTX včetně omezení rentgenové progrese byla studie ATTRACT publikována v roce 1999.(12) Úvodní dávkování je v týdnu 0, 2 a 6, na které navazují osmitýdenní intervaly. Jeho biologický poločas je 9,5 dne. Tento preparát se má podávat vždy v kombinaci s MTX s cílem zamezovat tvorbu antichimerických protilátek (HACA).(12)
Etanercept
Je to první a dosud jediný plně humánní solubilní, dimerický fúzovaný protein tvořený dvěma extracelulárními částmi humánního receptoru pro TNF-? a konstantní částí humánního imunoglobulinu IgG1. Váže kompetitivně, ale reverzibilně volný TNF-?. Unikátně mezi inhibitory TNF také váže lymfotoxin ? (dříve známý jako TNF-ß) a blokuje tak interakci s membránovými receptory pro tyto dva cytokiny. Jeho komplexy neaktivují komplement a nevedou k buněčné lýze. Podává se v podkožních injekcích 50 mg týdně. Jeho biologický poločas je velmi krátký, a to tři dny. Lze ho podávat v kombinaci s MTX, ale i v monoterapii.(13) Studie ADORE z roku 2006(14) řešila otázku, zda je vhodnější u pacientů s RA s nedostatečnou odpovědí na MTX zaměnit tento preparát za etanercept nebo ho přidat do kombinace. Vzhledem k tomu, že ve většině sledovaných parametrů byly výsledky účinnosti i nežádoucí účinky srovnatelné, jsou možné obě alternativy (Obr. 4).
Na rozdíl od monoklonálních protilátek proti TNF-? není účinný u idiopatických střevních zánětů a nemá schopnost zabránit recidivám uveitidy.
Riziko tuberkulózní infekce (viz dále nežádoucí účinky) je dle literárních údajů u tohoto preparátu nižší.(15) Adalimumab Jedná se o rekombinantní první plně humánní monoklonální protilátku proti TNF-?. Lze proto u tohoto léku předpokládat dobrou toleranci a nízkou imunogenecitu.(16) Váže se solubilní i membránový TNF-?. Podává se v podkožních injekcích 40 mg jednou za 14 dní. Jeho biologický poločas je 14 dní, účinnost a bezpečnost byly ověřeny ve studiích s tisíci pacientů s RA.(17) Stejně jako v případě etanerceptu je vhodné ho podávat v kombinaci s MTX k potenciaci jeho efektu, ale je možné i podání v monoterapii(18) s prokázanou lepší schopností, než má MTX sám při zabránění rentgenové progresi (Obr. 5 ).(19)
Golimumab
Tato další plně humánní monoklonální IgG1 protilátka proti TNF-? se podává opět podkožně v injekcích po 50 mg. Její biologický poločas je 12 dní. Neutralizuje solubilní i membránově vázaný TNF-? a byla nedávno schválena k léčbě RA.(20) Její hlavní výhodou oproti již existujícím molekulám tohoto druhu je možnost dávkování jednou měsíčně. Byla testována u pacientů s RA v první linii před zahájením léčby MTX (studie GO-BEFORE), u nemocných s nedostatečnou účinností MTX (studie GO-FORWARD) a také u selhání jiných TNF- preparátů (studie GO-AFTER).
Certolizumab pegol
Jedná se o pegylovaný Fab fragment monoklonální protilátky proti TNF-?. Podává se v podkožních injekcích jednou za 14 dní v dávce 200 mg po úvodní dávce 400 mg při prvních třech podáních v týdnu 0, 2 a 4. Systém pegylace prodlužuje jeho biologický poločas na 14 dní a odstraňuje chimérickou Fc část molekuly, díky čemuž nevyvolává buňkami nebo protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu a nezpůsobuje apoptózu aktivovaných imunitních buněk. Předpokládá se, že přidání polyetylen glykolu vede k déletrvajícímu efektu při nezvýšení nežádoucích účinků a k preferenční distribuci v zánětlivé tkáni.(20) Studie na zvířecích modelech ukázaly, že pegylované Fab fragmenty neprochází placentou a nebyly nalezeny známky postižení plodu. Kontrolované studie u těhotných či kojících pacientek však nebyly provedeny a nahodilá expozice tomuto preparátu u těhotných je dosud tak omezená, že nedovoluje zatím žádné závěry.
Smysl inhibice TNF-? jako terapeutického prostředku pro RA byl prokázán nejdříve zvýšenou produkcí tohoto cytokinu v místě zánětu ve zvířecích i lidských modelech a pak randomizovanými, kontrolovanými klinickými studiemi dokazujícími účinnost v potlačení projevů zánětu všemi jmenovanými preparáty(21) s významným počtem pacientů dosahujících při této léčbě remise. Studie prokázaly i schopnost blokátorů TNF-? zpomalit až zastavit rentgenovou progresi. Dosud však neexistují tzv. „head-to-head“ studie srovnávající účinnost a bezpečnost těchto preparátů mezi sebou, a tudíž nelze preferovat žádný z nich.(22) Volba preparátu je daná individuálním pacientem a jeho potřebami. Léčba inhibitory TNF-? je indikována u nemocných s RA s nedostatečnou účinností syntetických DMARDs s aktivitou hodnocenou indexem DAS 28 (Disease Activity Score) (Tab. 1)(7) 3,9 a výše.(23) Ve spektru nežádoucích účinků (NÚ) pozorovaných v rámci původních studií, postmarketingových sledování, ale i při dlouhodobé léčbě (jak vyplývá z informací získaných pomocí národních registrů) je především „class effect“ zvyšující riziko specifické infekce hlavně reaktivace latentní tuberkulózy (LTBC) v prvních měsících léčby, klinicky často vyjádřené mimoplicně. K významnému omezení tohoto NÚ došlo po zahájení důsledného screeningu a profylaktické léčbě LTBC podle lokálních doporučení. Ostatní infekce, především oportunní, vykazují též vyšší výskyt u pacientů léčených inhibitory TNF-?.(24) Další NÚ patří do neurologické a hematologické oblasti. Je to vyšší riziko demyelinizačních chorob a cytopenie. Proto se na jedné straně provádějí pravidelné laboratorní kontroly a na druhé straně se z této léčby vylučují nemocní s anamnézou demyelinizace. Studie provedená na pacientech s kongestivní srdeční nemocí prokázala zvýšené riziko srdečního selhání především u nemocných se závažnou srdeční insuficiencí třídy NYHA III/IV, a proto je u této komorbidity blokáda TNF-? kontraindikována. Všechny preparáty této skupiny vykazují lehce zvýšené riziko vzniku lymfomů, na kterém se ovšem podílí i preexistující vyšší riziko u samotné aktivní RA. U nemocných léčených blokátory TNF-? se mohou objevit autoprotilátky, především antinukleární a protilátky proti ds-DNA, avšak vývoj do tzv. lupus-like syndromu byl pozorován jen výjimečně. Tato situace si pak vyžádá zastavení léčby, přičemž zpravidla dochází ke spontánnímu ústupu příznaků. K méně závažným NÚ patří samozřejmě alergické reakce v místě vpichu podkožní injekce. Systémové alergické reakce při podání infúzí jsou vzácné, ale vyžádají si podání léku v centrech schopných zajistit resuscitační péči.
Další biologické preparáty s jiným mechanismem účinku
Přes skutečnou „revoluci“, kterou znamenala inhibice TNF-? pro pacienty s RA, 30–40 % nemocných má na této léčbě nedostatečně kontrolovanou chorobu a u více než 50 % dochází v průběhu pěti let k sekundární ztrátě účinnosti.(25) Odpověď na otázku „proč?“ tkví ve složitosti tzv. zánětlivé kaskády odpovědné za vznik artritidy, které se účastní kromě klíčového TNF-? více než dalších 100 různých cytokinů a chemokinů a kterou lze vzhledem ke vzájemným komplexním vazbám spíše než jako kaskádu charakterizovat jako síť.(26) Pro pacienty s neadekvátní odpovědí na inhibici TNF-? existují další biologické preparáty, které cílí na jiné součásti zánětlivého procesu.
Rituximab
Role B-lymfocytů při vzniku RA není sice zcela objasněna, avšak kromě produkce autoprotilátek (RF, ACPA) je známo, že funTab. jako antigen prezentující buňky, produkují prozánětlivé cytokiny jako například IL-6 a regulují působení T-lymfocytů, a tím se účastní perpetuace zánětu. Jejich deplece s následnou redukcí imunitních a zánětlivých účastníků patogeneze RA je tudíž logickou terapeutickou strategií.
Rituximab je chimerická monoklonální protilátka proti CD20 pozitivním B-buňkám schválená pro léčbu RA u pacientů s nedostatečnou účinností nebo kontraindikací anti-TNF-? léčby. Podává se ve dvou nitrožilních infúzích po 1000 mg v intervalu 14 dnů. Další podání následuje nejdříve po 6 měsících. U tohoto preparátu nebyl pozorován vzestup oportunních infekcí a tuberkulózy. Vzhledem k možnosti reaktivace virové hepatitidy B především u HBsAg pozitivních pacientů je nutné před zahájením jeho podávání provést v tomto směru screening. Vzácně byla v souvislosti s léčbou tímto preparátem popsána progresivní multifokální leukoencefalopatie.(27)
Abatacept
Tento preparát využívá klíčové role T-lymfocytů v patogenezi RA. K aktivaci T-lymfocytů je kromě spojení antigenu s T-buněčným receptorem zapotřebí ještě interakce celé řady dalších molekul na membráně antigen prezentujících buněk (APC) a T-lymfocytů, což se označuje jako kostimulace. Jednou z těchto molekul je CD80/86 na APC a CD28 na T-lymfocytu. Tato interakce je blokována abataceptem, což je fúzovaná molekula CTLA4-Ig. Jde tedy o inhibici na úrovni kostimulaci.
Abatacept prokázal přetrvávající a narůstající účinnost v čase při dlouhodobém podání a dobrou bezpečnost při léčbě tohoto onemocnění.(28) V České republice je indikován u pacientů s RA ve 2. volbě po selhání inhibitorů TNF-? nebo při jejich kontraindikacích.
Tocilizumab Tento preparát cílí na další z klíčových cytokinů zúčastněných v patogenezi RA. Je to humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6 a podává se v intravenózních infúzích v měsíčních intervalech. Blokuje jak solubilní, tak membránově vázaný receptor IL-6. Jako jediný biologický preparát prokázal ve studiích superioritu v účinnosti léčby RA ve srovnání s MTX v monoterapii.(29) Je indikován v první volbě mezi biologiky u pacientů s aktivní RA a nedostatečnou účinností na předchozí léčbu DMARDs nebo anti-TNF-?. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce, jejichž běžné projevy mohou být zastřeny neutralizací účinku IL-6 (febrilie, vzestup CRP, FW a neutrofilních leukocytů). Vzhledem k tomu, že tocilizumab neovlivňuje tvorbu granulomů, pravděpodobně neinterferuje přímo s obranou proti tuberkulóze, je však třeba brát v potaz obecný útlum imunitní odpovědi u pacientů léčených tímto preparátem. Bylo popsáno několik případů perforace střev při divertikulitidě. Během léčby také dochází k elevaci sérových lipidů, což si žádá monitorování.
Přehled preparátů biologické léčby RA je v Tab. 4.
Bezpečnost biologické léčby revmatických onemocnění je v ČR zabezpečena existencí tzv. Center pro podání biologické léčby a celonárodním registrem pacientů na této léčbě. Registr byl zřízen pod jménem ATTRA (anti-TNF terapie revmatoidní artritidy) Českou revmatologickou společností ČLS JEP a byl postupně rozšířen na všechny biologické preparáty a na všechny indikace (kromě RA a juvenilní idiopatické artritidy také ankylozující spondylitida a psoriatická artritida). Je spravován Centrem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně.
Zařazení pacientů do registru léčených biologickými léky je povinnou administrativní součástí této terapie. Sledování v registru poskytuje jistotu, že budou vyšetřeny všechny laboratorní a další testy včetně jejich pravidelných kontrol a že bude možné z dlouhodobého hlediska ohodnotit přínos a rizika této nákladné léčby.
Algoritmus léčby
Česká revmatologická společnost ČLS JEP přijala algoritmus léčby RA navržený EULAR v roce 2010 (Obr. 6). Je rozdělen do tří fází.
Fáze I: po časném stanovení diagnózy RA a v nepřítomnosti kontraindikací nasadit MTX, při kontraindikacích leflunomid, salazopyrin nebo sole zlata. U vysoce aktivní choroby je nutno zvážit krátkodobé podání glukokortikoidů. Remise nebo nízké aktivity by mělo být dosaženo do 3–6 měsíců.
Fáze II: při nedosaženém cíli léčby (remise nebo nízká aktivita) jsou doporučeny dva různé přístupy podle absence či přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů průběhu choroby. V prvním případě je možné zaměnit původní DMARDs za jiný syntetický preparát, event. za jejich kombinaci. V případě přítomnosti negativních prognostických faktorů (vysoce pozitivní RF nebo protilátky proti cyklickému citrulovanému peptidu – ACPA, vysoká aktivita nebo časný vývoj erozí) je doporučeno přidat ke stávajícímu DMARDs biologický preparát. Vzhledem k dlouholetým zkušenostem především s blokátory TNF-? by to měl být preparát z této skupiny, nejsou-li kontraindikace. Hodnocení účinnosti se opět provádí po 3–6 měsících.
Fáze III: nedojde-li ani při tomto postupu k dosažení cíle léčby, kombinují se DMARDs a biologický lék (inhibitor TNF-?) a u pacientů, u kterých pro špatnou prognózu již byla kombinace s biologikem zahájena, ale nedosáhlo se dostatečné účinnosti, se biologikum zamění za jiný anti-TNF-? preparát, případně za preparát s jiným mechanismem účinku. Účinnost biologické léčby by měla být průkazná po třech měsících, u abataceptu a rituximabu po čtyřech měsících.
Biologické preparáty jsou tedy indikovány k terapii RA po selhání jednoho DMARDs (pokud možno MTX) v dostatečné dávce a době podávání. První linii představují blokátory TNF-? a tocilizumab, druhou linii pak rituximab a abatacept. Všechny preparáty mají prokázanou lepší účinnost při podání v kombinaci s MTX, případně jiným DMARDs. Jen v případě tocilizumabu nebyla prokázána superiorita jeho kombinace oproti monoterapii, a je tedy nejvhodnější tam, kde jsou syntetické DMARDs kontraindikovány nebo špatně tolerovány.
Otevřené otázky k biologické léčbě Otázka „switche“ (změna na jiné biologikum)
Jak postupovat u pacientů, u kterých nebyl biologický lék dostatečně účinný (primární neúčinnost) nebo v průběhu léčby jeho účinnost klesá (sekundární neúčinnost)?
Většina údajů pocházejících z národních registrů ukazuje, že druhý inhibitor TNF-? má velkou šanci dostatečně potlačit zánětlivou aktivitu. Pravděpodobnost úspěchu je větší tam, kde si změnu terapie spíše než neúčinnost vynutila intolerance. Při změně na třetí preparát je dostatečného účinku dosaženo podstatně méně. Po selhání anti-TNF-? je ovšem možné rovnou přejít na lék s jiným mechanismem účinku (rituximab, abatatocilizumab), jak potvrdily randomizované a kontrolované klinické studie se všemi třemi preparáty.
Otázka vysazení léčby
Strategie vysazování terapie u pacientů s RA po dosažení remise nebyla dosud systematicky prozkoumána. O vysazení léčby lze uvažovat u nemocných v remisi trvající minimálně půl roku, a to po předchozím zastavení léčby glukokortikoidů. Doporučuje se nejdříve snížit dávku nebo prodloužit interval podání, a teprve nedojde-li k relapsu, zcela vysadit biologický lék. Udržení remise je spíše než u etablovaného onemocnění s ireverzibilními změnami pravděpodobnější u onemocnění krátkodobě probíhajícího.
Závěr
V léčbě RA byl v poslední dekádě a zvláště v posledních třech letech učiněn významný koncepční pokrok. Přispěly k tomu nejen nově objevené preparáty s vyšší účinností vyvinuté díky lepšímu pochopení patogeneze choroby. Podstatná je však celková změna přístupu revmatologů, kteří na podkladě nových klasifikačních kritérií mohou časněji RA diagnostikovat, lépe odhadnout prognózu konkrétního pacienta, přesněji hodnotit aktuální aktivitu choroby a prosazením konceptu „léčby k cíli“(6) dosáhnout remise nebo stavu nízké aktivity v časných stadiích choroby, což změnilo revmatologii 21. století v moderní, pokrokový a dynamický obor.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. HOCHBERG, MC. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiological concepts. Epidemiol Ref, 1981, 3, p. 27–44.
2. LEE, DM., WEINBLATT, ME. Rheumatoid arthritis. Lancet, 2001, 358, p. 903–911. 3. DROSSAERS-BAKKER, KW., de BUCK, M., van ZEBEN, D., et al. Long-term course and outcome of functional capacity in rheumatoid arthritis: the effect of disease activity and radiologic damage over time. Arthritis Rheum, 1999, 42, p. 1854–1860.
4. WOLFE, F., CUSH, JJ., O’DELL, JR., et al. Consensus recommendations for the assessment and treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 2001, 28, p. 1423–1430.
5. BOONEN, A., SEVERENS, JL. The burden of illness of rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, 2011, 30(1 Suppl), S3–S8.
6. SMOLEN, JS., ALETAHA, D., BIJLSMA, JWJ., et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 631–637.
7. PREVOO, ML., van´t HOF, MA., KUPPER, HH., et al. Modified disease activity scores that include 28 joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1995, 38, p. 44–48.
8. ALETAHA, D., NEOGI, T., SILMAN, AJ., et al. The 2010 American college of rheumatology/european league against rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis: phase 2 methodological report. Arthritis Rheum, 2010, 62, p. 2582–2591. 9. ARNETT, FC., EDWORTHY, SM., BLOCH, DA., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1988, 31, p. 315–324.
10. CHOY, EHS., PANAYI, GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2001, 344, p. 907–916.
11. MPOFU, S., FATIMA, F., MOOTS, RJ. Anti-TNF-alpha therapies: they are all the same (aren‘t they?). Rheumatology (Oxford), 2005, 44, p. 271–273 .
12. MAINI, R., ST CLAIR, EW., BREEDVELD, T., et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet, 1999, 354, p. 1932–1939.
13. WEINBLATT, ME., KREMER, JM., BANKHURST, AD., et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med, 1999, 340, p. 253–259. 14. Van RIEL, PL., TAGGART, AJ., et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 1478–1483 .
15. TUBACH, F., SALMON, D., RAVAUD, P., et al. Research axed on tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: the three-year prospective French research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 1884–1894.
16. SCHIFF, MH., BURMESTER, GJ., KENT, JD., et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 889–894.
17. WEINBLATT, ME., KEYSTONE, EC., FURST, DE., et al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 753–759.
18. HEIBERG, MS., RODEVAND, E., MIKKELSEN, K., et al. Adalimumab and methotrexate is more effective than adalimumab alone in patients with established rheumatoid arthritis: results from a 6-month longitudinal, observational, multicentre study. Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 1379–1383.
19. BREEDVELD, FC., WEISMAN, MH., KAVANAUGH, AF., et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 26–37.
20. VOULGARI, PV. Emerging drugs for rheumatoid arthritis. Expert Opin Emerging Drugs, 2008, 13, p. 175–196.
21. NAM, JL., WINTHROP, KL., et al. Current evidence for management of rheumatoid arthritis with biological disease modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 976–986.
22. FURST, D., KEYSTONE, EC., BRAUN, J., et al. Updated consensus statement on biological agents for treatment of rheumatic diseases. Ann rheum Dis, 2010, 69(Suppl. 1), p. 2–29.
23. PAVELKA, K., VENCOVSKÝ, J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol, 2010, 4, p. 182–191.
24. BONGARTZ, T., SUTTON, AJ., et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA, 2006, 295, p. 2275–2285.
25. YAZICI, Y. Treatment of rheumatoid arthritis: we are getting there. Lancet, 2009, 374, p. 210–211.
26. TRACEY, D., KLARESKOG, L., SASSO, EH., SAALFELD, JG., TAK, PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther, 2008, 117, p. 244–279.
27. COHEN, SB., EMERY, P., GREENWALD, MW., et al. Rituximab for rheumatid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and sagety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 2793–2805.
28. WESTHOVENS, R., KREMER, J., MORELAND, L., et al. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol, 2009, 36, p. 736–742.
29. EMERY, P., KEYSTONE, E., TONY, H., et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomized placebo-controlled trial (RADIATE study). Ann Rheum Dis, 2008, 67, p. 1516–1523. 30. SMOLEN, JS., LANDEWE, R., BREEDVELD, FC., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 964–975.
Tab. 1 Hodnocení aktivity revmatoidní artritidy podle indexu DAS 28
? 5,1 vysoká aktivita
3,2–5,1 střední aktivita
? 3,2 nízká aktivita
? 2,6 remise
Výpočet DAS 28: 0,56 * ÷ (počet bolestivých kloubů z 28)
+ 0.28 * ÷ (počet oteklých kloubů z 28)
+ 0,70 * ln(FW) + 0,014 * globální hodnocení aktivity choroby
na vizuální analogové škále
Tab. 2 Nová klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010
Klouby (0–5 bodů) Body
1 velký 0
2–10 velkých 1
1–3 malých (s/bez postižených velkých) 2
4–10 malých (s/bez postižených velkých) 3
10 (alespoň 1 malý) 5
Sérologie (0–3 body)
RF a ACPA obojí negativní 0
RF a/nebo ACPA nízce pozitivní 2
RF a/nebo ACPA vysoce pozitivní 3
Trvání příznaků (0–1 bod)
<
6 týdnů 0
? 6 týdnů 1
Reaktanty akutní fáze (0–1 bod)
normální CRP a FW 0
zvýšené CRP a/nebo FW 1
Celkem 10
3 Komplexní léčba revmatoidní artritidy(17)
Nefarmakologická
edukace
režimová opatření
fyzikální léčba a rehabilitace
léčba prací a sociální readaptace
Farmakologická
nesteroidní antirevmatika
analgetika (neopioidní, opioidní, slabá, silná)
glukokortikoidy
syntetické chorobu modifikující léky
biologické léky
pomocné léky (antiporotika, antidepresiva, vitamíny)
Chirurgická
artroskopické výkony
synovektomie
aloplastiky
artrodézy
operace šlach
4 Přehled preparátů biologické léčby revmatoidní artritidy
Preparát Charakteristika Terapeutický
cíl
infliximab chimerická monoklonální PL TNF-?
etanercept solubilní receptor TNF
adalimumab humánní monoklonální PL TNF-?
certolizumab pegol humánní monoklonální PL TNF-?
bez Fc fragmentu
golimumab humánní monoklonální PL TNF-?
abatacept fúzovaný protein CTLA-4 s Ig CD28-80/86
T-lymfo
ko-stimulace
rituximab monoklonální PL CD20+
B-lymfocyty
tocilizumab humanizovaná monoklonální PL IL-6 receptor
Způsob Odlišné úvodní Udržovací dávka
podání dávkování
v. ano 3–7,5 mg/kg po 8 týdnech
s. c. ne 50 mg týdně
s. c. ne 40 mg týdně
s. c. ano 200 mg každých 14 dní
s. c. ne 50 mg měsíčně
i. v. ano 10 mg/kg měsíčně
i. v. ne 2krát 1000 mg v den
1 a 14 a další stejná dávka
po 6 měsících
i.v. ne 8 mg/kg měsíčně
PL – protilátka, TNF-? – tumory nekrotizující faktor alfa, i. v. – nitrožilně,
s. c. – podkožně
O autorovi| MUDr. Liliana Šedová, Revmatologický ústav, Praha e-mail: sedo@revma.cz