Vstup biologické terapie do léčebné strategie idiopatických střevních zánětů znamenal kvalitativní zlom v léčbě. Cílem článku je přehled základních možností současného využití biologické terapie - od indikací přes léčebné cíle a problematiku selhání až k možnostem ukončení biologické terapie.
KLÍČOVÁ SLOVA
Crohnova nemoc * ulcerózní kolitida * slizniční hojení * anti-TNF terapie
Vstup biologické terapie do léčebné strategie idiopatických střevních zánětů znamenal kvalitativní zlom srovnatelný s prvním použitím kortikosteroidů v polovině minulého století. Efektivita farmakologické léčby náhle významně vzrostla, gastroenterologie dostala do rukou novou, mocnou zbraň. Začaly se přehodnocovat léčebné strategie včetně indikací chirurgické léčby. Velkou výhodou biologické léčby oproti starší farmakoterapii je skutečnost, že jejímu využití v klinické praxi předchází pečlivě prováděné studie. Svět klinických studií je však do značné míry skleníkový, neboť výběrová kritéria vyřadí velké skupiny pacientů,
na které narazí teprve každodenní gastroenterologická praxe. Tak se rodí nové otazníky a nepřímo podněcuje potřeba nových klinických studií. Každá nová, zejména přelomová léčebná možnost může vést od počáteční, občas nepřiměřené euforie postupně ke střízlivému hodnocení a optimálnímu využití. Také biologická léčba idiopatických střevních zánětů prošla a stále prochází podobnou cestou - od počátečního velkého očekávání v léčbě crohnovských píštělí k poznání, že dominantní efektivita je u luminální formy Crohnovy nemoci; od předpokladu, jak snadný bude přechod od iniciační anti-TNFalfa k imunosupresivní profylaxi přes téměř úplné zavržení této možnosti až k její renesanci v souvislosti s dlouhodobou biologickou terapií. Potřeba rychlé efektivní farmakoterapie u agresivního průběhu Crohnovy nemoci a později také ulcerózní kolitidy zrodila diskusi o léčebné strategii označené jako top down, tedy o opačném postupu, než je tradiční navyšování léčby od aminosalicylátů přes kortikosteroidy a imunosupresiva až k biologické terapii. S prodlužováním doby biologické léčby se vynořují otazníky nad jejím profylaktickým použitím. Zároveň s rostoucími počty dlouhodobě léčených pacientů se objevují také možné nežádoucí účinky, které jsme původně nepředvídali, jako jsou kožní problémy nebo autoimunitní projevy. Na rozdíl od léčby chemické vnesla biologická terapie otazníky spojené s relativně novým fenoménem imunogenicity. Ten úzce souvisí na jedné straně s efektivitou léčby a možnostmi její optimalizace včetně vývoje látek typu biobetters, ale na straně druhé také s jejími nežádoucími účinky. Naší snahou bylo dotknout se základních možností současného využití biologické terapie - od indikací přes léčebné cíle a problematiku selhání až k možnostem ukončení biologické terapie. Pro přehlednost jsme ponechali stranou otázky mimostřevních manifestací, gravidity a kojení nebo nežádoucích účinků, které si zaslouží samostatné zpracování.
Gastroenterologie oproti dermatologii nebo revmatologii má v současné době k dispozici podstatně menší spektrum účinných látek. Přehled biologických preparátů použitelných dnes v léčbě idiopatických střevních zánětů podává Tab. 1.
INDIKACE A KONTRAINDIKACE - CROHNOVA NEMOC
V úvodu je vhodné se zmínit o potřebě biologické terapie idiopatických střevních zánětů ve světle současných statistik a přístupů. Větší kohortní studie ukazují, že většina pacientů s Crohnovou nemocí má mírný až středně závažný průběh nemoci. Studie IBSEN (Inflammatory Bowel South-Eastern Norway) z let 1990-1994 zachytila v souboru 843 pacientů pouze čtvrtinu léčenou imunomodulátory, v prvních deseti letech pak 4% potřebu biologické terapie.(1) Minnesotská sestava(2) vykázala potřebu kortikoterapie ovšem už ve 43 % případů a německá studie ze soukromých nemocnic(3) uvádí 27 % léčených kortikosteroidy a imunomodulátory. Na základě těchto studií se odhaduje potřeba biologické terapie u Crohnovy nemoci do 15 % všech případů.(4) Potřeba biologické terapie úzce souvisí s otázkou identifikace rizikových faktorů vývoje nemoci. Na základě řady studií, které se problematikou rizikových faktorů zabývaly,(5, 6, 7) byly stanoveny tyto nepříznivé ukazatele vývoje nemoci, které potřebu využití biologické terapie zvyšují: · mladší věk - pod 45 let, · tvorba zánětlivých stenóz; · perianální lokalizace nemoci, · vysoká potřeba kortikoidů až kortikodependence, či naopak kortikorezistence a rezistence na imunosupresivní terapii.
Sledování vývoje nemoci ukazuje, že také vysoké hladiny C-reaktivního proteinu a fekálních markerů (kalprotektinu a laktoferinu) rovněž představují aktivitu nemoci související s potřebou imunomodulační a biologické terapie.(8) Je třeba zohlednit skutečnost, že existují zastánci systému terapie „top down“, kteří při nepříznivém průběhu a prognóze nemoci preferují zahájení terapie imonomodulátory a biologickou terapii. Nicméně tato léčebná strategie není uznána jako oficiální
doporučený terapeutický algoritmus.(9) Do budoucna je třeba očekávat, že přístup k léčebné strategii se bude měnit, což naznačuje D´Haensem představená koncepce(10) tzv. časné Crohnovy nemoci. Podle ní je vhodné zahájit adekvátní terapii především včas, tedy v období, kdy trvalé strukturální změny nezasáhnou trávicí trakt nemocného Crohnovou chorobou.
Přesná definice časné Crohnovy nemoci je v konečné podobě velmi přísná. V Tab. 2 jsou zobrazeny základní rysy časné Crohnovy nemoci podle D´Haense a Peyrin-Biroulete.(10, 11) Zahájení časné biologické terapie totiž vykazuje podstatně lepší terapeutické výsledky. Subanalýza výsledků studie CHARM(12) ukázala, že procento remisí u pacientů v závislosti na době trvání nemoci vykazuje signifikantní rozdíly, podle kterých nejvyššího počtu remisí dosahují pacienti, u nichž nemoc trvala méně než dva roky (59 % v týdnu 26, 51 % v týdnu 56), nejhorší výsledky jsou u skupiny léčené pro Crohnovu nemoc déle než pět let (41 % v týdne 26, 35 % v týdnu 56). Ještě přesvědčivější jsou pak výsledky studie CARE,(13) která se zabývala mj. analýzou rozdílů ve výsledcích léčby adalimumabem mezi skupinou biologicky naivních pacientů s Crohnovou chorobou a těch, kteří již podstoupili jinou předchozí biologickou terapii. Remise bylo dosaženo ve 4. týdnu u 49 % bionaivních. Trend zůstal ve 20. týdnu terapie nejen zachován, ale počet remisí u bio-naivních dále rostl, zatímco ve druhé skupině stagnoval (61 % versus 42 %). Jakkoli lze předpokládat vývoj a posun současných představ o indikačních kritériích biologické terapie Crohnovy nemoci, v současné době existují čtyři základní indikační skupiny: 1. středně a vysoce aktivní Crohnova nemoc u pacientů, u nichž nedošlo k rozvoji léčebné odpovědi na kortikosteroidy a/nebo imunosupresiva nebo se rozvinuly zásadní nežádoucí účinky této terapie, které brání jejímu pokračování;(4, 13, 14) 2. perianální píštěle, které nereagují na antibiotickou a/nebo imunosupresivní terapii, popřípadě v kombinaci s chirurgickou intervencí.(4, 13, 14) Přitom je nutné počítat se skutečností, že v léčené lokalizaci nesmí být přítomen komplikující absces nebo musí být ošetřen chirurgicky či radiologickou intervencí. Perianální píštěle se hojí lépe než rektovaginální,(15) simplexní a nekomunikující píštěle se hojí biologickou terapií lépe než komplexní a komunikující;(4) 3. biologická terapie je indikována při kortikodependenci u Crohnovy nemoci s cílem kortikosteroidy z léčby eliminovat nebo maximálně snížit jejich dávku, aby se minimalizovaly jejich nežádoucí účinky.(9, 14) Kortikodependence je přitom definována jako nemožnost v průběhu tří měsíců snížit dávku prednisonu pod 10 mg/den (nebo ekvivalentní dávku jiného systému kortikosteroidu). Jiným projevem kortikodependence může být relaps do tří měsíců po vysazení léčby nebo nemožnost eliminovat kortikosteroidy přechodem na imunosupresivní léčbu; 4. poslední základní indikací biologické terapie u Crohnovy
choroby jsou mimostřevní manifestace.(15) Kontraindikace jsou jednak společné pro oba typy onemocnění idiopatickými střevními záněty a jednak specifické. Dále je můžeme rozdělit na absolutní a relativní. Kontraindikace vytvářejí pět základních skupin: · těžká alergická reakce Alergická reakce provází především podávání infliximabu vzhledem k obsahu nehumánních proteinových složek. Je jedním z důvodů přechodu na terapii adalimumabem nebo golimumabem či nověji vedolizumabem.(13) · absolutní kontraindikace; sepse a přítomnost abscesu, tuberkulózní infekce, demyelinizační onemocnění, autoimunitní choroby, rakovinové onemocnění
Anti-TNF terapie zvyšuje riziko intracelulárních infekcí, jako jsou tuberkulóza, histoplazmóza a listerióza,(16) proto je před zahájením terapie nutné provést screening na latentní tuberkulózní infekci. V případě potvrzení latentní tuberkulózy je možné zahájit biologickou terapii nejdříve za měsíc po nasazení profylaxe antituberkulotiky.(17) · pokročilé srdeční selhávání NYHA III-IV je absolutní kontraindikací Při mírnějších projevech srdeční nedostatečnosti je vhodné ohledně zahájení biologické terapie konzultovat kardiologa.(13) · infekce virovou hepatitidou B a C je relativní kontraindikací Při zahájení biologické terapie hrozí riziko aktivace chronické hepatitidy. U těchto pacientů je však nutné provést sérologická vyšetření markerů, která zhodnotí kvantitativně virémii a funkční stav jater a zvážit profylaktické podání lamivudinu, ribavirinu, event. pegylinterferonu, neboť o jejich konkominantním užití jsou pozitivní zprávy.(9) · náhlá příhoda břišní Akutní břišní příhoda, včetně masivního krvácení, perforace, penetrace, toxického megakolon a ileózního stavu, je indikací chirurgické léčby, anti-TNF zde nemá opodstatnění.
INDIKACE A KONTRAINDIKACE - ULCERÓZNÍ KOLITIDA
Na rozdíl od Crohnovy nemoci není v případě ulcerózní kolitidy téměř vůbec zvažována strategie léčby „top down“. Hlavním důvodem je možnost radikální chirurgické léčby ulcerózní kolitidy kolektomií s konstrukcí ileo-pouchanální anastomózy.(19) Jakkoli není u onemocnění ulcerózní kolitidou vytvořena koncepce, která by byla analogií D´Haensovy časné Crohnovy nemoci,(10) považujeme za vhodné předpokládat na základě vlastních zkušeností potřebu podobného přístupu.
Většina pacientů s tzv. chronicky aktivní ulcerózní kolitidou má výrazné rysy kortikoidní dependence a často sekundární morfologické změny tračníku, které výrazně handicapují možnosti konzervativní léčby včetně biologické terapie.
V současné době lze shrnout indikační kritéria pro zahájení biologické terapie u pacientů s ulcerózní kolitidou do čtyř skupin: 1. středně a vysoce aktivní ulcerózní kolitida. Pokud pacienti s touto charakteristikou ulcerózní kolitidy nereagují na konvenční terapii kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy, je důvod ke zvážení biologické terapie;(14, 15, 20) 2. záchranná terapie při ulcerózní kolitidě s vysokou aktivitou; 3. kortikodependentní ulcerózní kolitida. U nemocných s prokazatelnou závislostí na kortikosteroidní terapii, kteří nereagují dostatečně na imunosupresivní léčbu nebo jim nemůže být podávána z důvodů nežádoucích účinků, je biologická terapie rovněž indikována;(14, 15, 19, 20) 4. poslední indikací biologické terapie při ulcerózní kolitidě jsou
mimostřevní manifestace.(15) Kontraindikace jsou totožné s těmi u Crohnovy nemoci, nicméně k nim přistupuje jedna specifická pro ulcerózní kolitidu - totiž toxické megakolon. Pro úplnost stručně opakujeme základní kontraindikace biologické léčby při ulcerózní kolitidě:(21, 19, 20) · těžká alergická reakce · absolutní kontraindikace: sepse a přítomnost abscesu, tuberkulózní infekce, demyelinizační onemocnění, autoimunitní choroby, rakovinové onemocnění · pokročilé srdeční selhávání NYHA III-IV je absolutní kontraindikací · infekce virovou hepatitidou B a C je relativní kontraindikací · náhlá příhoda břišní Biologická anti-TNF terapie není vhodná při masivním krvácení, perforaci střevní, ileózním stavu a v případě ulcerózní kolitidy při toxickém megakolon.
LÉČEBNÉ CÍLE A STRATEGIE
Léčebné cíle nejsou totožné s indikacemi, jejich stanovení je však důležité pro hodnocení efektivity léčby a její případnou korekci včetně otázky ukončení. Klinické studie s infliximabem, adalimumabem, golimumabem, certolizumabem i nověji vedolizumabem, které našly a hledají uplatnění v terapii idiopatických střevních zánětů, ukazují na hlavní účinnost v následujících parametrech hodnocení: · kompletní remise, · léčebná odpověď, · slizniční hojení, · hojení perianálních píštělí, · redukce komplikací (abscesy, píštěle, stenózy, fulminantní průběh), · refrakce kortikosteroidů, · redukce hospitalizací.
Při klinické aplikaci výsledků studií musíme mít ovšem na paměti specifika klinických studií: soubory pacientů jsou přesně definovány, řada zařazovacích nebo naopak eliminačních kritérií vytváří poněkud „skleníkové pacienty“, které si v běžné praxi vybírat nemůžeme. Hodnotící kritéria mohou být rozdílně přísná a někdy obtížně srovnatelná. Většina klinických studií zařazuje pacienty
v relapsu nebo s vysokou aktivitou nemoci, nemocní s chronickou perzistující aktivitou jsou tak handicapováni a výsledky klinických studií na ně proto nelze automaticky vztahovat. V posledních letech se klade důraz na význam slizničního hojení a jeho korelaci s parametry remise, klinické a laboratorní aktivity a v neposlední řadě i prognózy nemoci. Většina autorů se shoduje na definici hluboké remise s úplnou úzdravou sliznice. Co se týká korelace s markery klinické aktivity, u Crohnovy nemoci je sice přítomna korelace s koncentrací fekálního kalprotektinu a laktoferinu, je však menší než při ulcerózní kolitidě.(8) Z dalších morfologických zobrazovacích metod byla významná korelace se slizničním hojením prokázána pouze u magnetické rezonance v případě Crohnovy nemoci. Slizniční hojení může mít též prediktivní význam, což platí jak při ulcerózní kolitidě, tak u Crohnovy nemoci. Absence slizničního hojení (Mayo skóre 0-1) ve 4.-10. týdnu v průběhu léčby infliximabem či celkově v průběhu terapie snižuje četnost remisí a zvyšuje riziko relapsu i při nebiologické léčbě. Přítomnost hlubokých ulcerací (SES 3-4) zvyšuje riziko penetrací a kolektomií, absence slizničního hojení ve 4. až 10. týdnu léčby infliximabem (či později) je prediktorem kolektomie. Výsledky ukazují také dlouhodobý význam slizničního hojení, které zlepšuje prognózu nemoci. D´Haensova práce(10) prokázala, že dva roky po ukončení efektivní biologické terapie zůstává v remisi 68 % pacientů, kteří během léčby infliximabem dosáhli slizničního hojení, ale pouze 35 % bez tohoto hojení poškozené sliznice. Slizniční hojení může být navozeno biologickou léčbou,(21, 22, 23) ale může nastat také po aminosalicylátech při ulcerózní kolitidě, kortikosteroidech a imunosupresivech s výjimkou cyklosporinu u obou typů idiopatických
střevních zánětů. Mezi slizničním hojením v lačníku a tračníku jsou však rozdíly - v kolon dochází k tomuto hojení v 70 % případů, zatímco v terminálním ileu pouze v 54 %.(24, 25) Slizniční hojení se hodnotí nejčastěji v 10. týdnu terapie, několik studií však prokázalo, že odpověď může nastat i později (8.-10. měsíc).
Slizniční hojení souvisí také s dobou trvání onemocnění -pacienti, kteří trpí střevním zánětem méně než dva roky (resp. 2-5 let), dosahují velmi dobrého stupně slizničního hojení, na rozdíl od pacientů, u kterých onemocnění trvá déle než pět let. Slizniční hojení má tedy zásadní prognostický význam, takový, že má smysl eskalovat dávky léku, abychom jej dosáhli. Slizniční hojení u idiopatických střevních zánětů: · snižuje riziko hospitalizací, · snižuje riziko chirurgických intervencí, · snižuje riziko relapsů a prodlužuje dobu remise, · snižuje riziko neoplastických změn v tračníku, · slizniční změny po resekčních výkonech pak predikují závažnost a prognózu pooperační rekurence.
Korelace slizničního hojení s klinickými indexy aktivity a výsledky jiných zobrazovacích vyšetření je však stále problematická. Pro přehled o šíři problematiky připojujeme tabulky přinášející výsledky slizničního hojení při biologické terapii u vybraných klinických studií pro Crohnovu nemoc (Tab. 3) a ulcerózní kolitidu (Tab. 4). Do budoucna může hodnocení slizničního hojení přispět k predikci léčebné strategie (zejména volby „step up“ či „top down“).
ZÁCHRANNÁ TERAPIE ULCERÓZNÍ KOLITIDY
Krátce po vstupu infliximabu do léčby ulcerózní kolitidy studiemi ACT 1,2 byly zvažovány šance biologické léčby na zvládnutí fulminantní ataky této nemoci. Začalo se hovořit o záchranné léčbě ulcerózní kolitidy. V roce 2005 použil Järnerot(26) infliximab jako záchrannou terapii fulminantního průběhu ulcerózní kolitidy. Rychlý nástup účinku léčby vedl ve skupině léčených k poklesu nutnosti chirurgického řešení na 29 %, zatímco ve skupině placebové bylo operováno 67 %. Situace se jevila tak nadějná, že se dokonce objevily práce o použití infliximabu u toxického megakolon.(27) Stejně jako v případě cyklosporinu bylo však třeba si položit otázku: mění efektivní záchranná terapie infliximabem dlouhodobou prognózu pacientů po fulminantní atace ulcerózní kolitidy? Sníží se počet nezbytných kolektomií? Práce, které se zabývaly touto problematikou,(28, 29, 30) bohužel ukazují, že k zásadní změně nepříznivého vývojového trendu u těchto pacientů nedochází. Po třech letech je kolektomována téměř polovina z nich. Intenzívní zájem o problém záchranné terapie ulcerózní kolitidy se v současné době soustředí na dvě oblasti. Především výsledky intenzifikovaného režimu podávání infliximabu ve srovnání se standardními dávkami(31, 32, 33, 34, 35) a dále srovnání efektivity cyklosporinu a infliximabu v navození remise. Různé dávkovací režimy infliximabu a golimumabu včetně intenzifikace a jejich krátkodobé i dlouhobé výsledky, především pod zorným úhlem odvrácení chirurgického zákroku, zhodnotil Rosen(36) v metaanalýze těchto studií. Přehled základní charakteristiky těchto studií podává Tab. 5.
Podrobnou analýzou došli Rosen a spol. k závěru, že individuální dávkování infliximubu a golimumabu, které není založené pouze na hmotnostní kalkulaci, může vést k rychlejšímu slizničnímu hojení a zlepšit prognózu choroby. Závěry této metaanalýzy potvrzují výsledky Gibsonovy práce z roku 2015,(37) jež srovnávala klasické dávkovací schéma infliximabu s akcelerovaným modelem terapie, který spočíval v podání tří iniciačních dávek během 24 dnů. V první skupině bylo 35 pacientů, ve druhé 15 nemocných. Potřeba kolektomie byla signifikantně nižší při akcelerovaném podání (1/15 vs. 14/35).
REZISTENCE NA BIOLOGICKOU TERAPII
Na základě randomizovaných studií biologické terapie lze rozlišit dva druhy neodpovídavosti na biologickou terapii. První označujeme jako primární a týká se pacientů, kteří na biologickou terapii od počátku nereagují nebo reagují nevýznamně. Druhá je označována jako sekundární a registrujeme ji u pacientů, kteří měli původně z biologické terapie benefit, následně jej však ztratili.
PRIMÁRNÍ NEODPOVÍDAVOST
Primární neodpovídavosti dosahuje 10-30 % léčených anti-TNF biologickou terapií. Základním problémem klinické praxe je stanovení nezbytné doby biologické terapie, po kterou ji můžeme označit jako primárně neefektivní. V současné době panuje shoda, že primární non-respondibilita je diagnostikovatelná v 8.-12. týdnu po zahájení léčby. Pro infliximab to znamená podání iniciační dávky v týdnech 0, 2 a 6, pro adalimumab 12. týden po indukci 160-80-40 mg (resp. 80-40-40 mg) po dvou týdnech. Podobný časový limit existuje také pro certolizumab. Výjimku představuje tzv. záchranná léčba ulcerózní kolitidy, při které se nedoporučuje pokračovat po 2. iniciační dávce infliximabu ve 2. týdnu, pokud se nedostavil klinický efekt. Výsledky většiny prací ukazují, že primární non-respondibilita na jeden anti-TNF preparát znamená sníženou nebo nulovu odpovídavost také na další preparáty jako při anti-TNF naivitě.(38, 39, 40) Retrospektivní studie u 67 pacientů, kteří vyzkoušeli infliximab, adalimumab i certolizumab, ukázala, že primární neodpovídavost na první z nich se většinou týkala i dalších.(41) Podle Gisbertovy(42) metaanalýzy je však primární neodpovídavost řešitelná switchem až u 30 % primárních non-respondérů, jak se o něm zmiňujeme dále. V každém případě je v současné době fenomén primární neodpovídavosti na biologickou anti-TNF terapii velkým klinickým problémem, který zejména ve strategii step-up nemá jasné řešení. Z hlediska možných příčin primárního selhání anti-TNF terapie jsou práce, které upozorňují na vysokou míru ztrát účinné látky stolicí, zvlášť při vysoce aktivní ulcerózní kolitidě.(36)
SEKUNDÁRNÍ NEODPOVÍDAVOST
Otázka druhotné ztráty léčebné odpovědi nabývá na aktuálnosti, jak rostou počty nemocných léčených cyklickou terapií. V metaanalýze 14 studií(43) bylo riziko sekundární rezistence vyhodnoceno na průměrnou hodnotu 37 %, přičemž ztráta odpovědi během jednoho roku léčby dosahuje 13 %. Leuvenská studie(44) hodnotila 614 nemocných s Crohnovou chorobou léčených biologickou terapií průměrně 55 měsíců. Padesát procent z nich mělo projevy druhotné rezistence na tuto terapii, která si vyžádala manipulaci s biologickou léčbou nebo změnu terapie. Patrně nejpřesnější data přinesla nejnovější Gisbertova metaanalýza klinických studií s anti-TNF terapií z roku 2015 (4216). Autoři vybrali ze 797 referencí Pubmedu a 1067 referencí Embase 46 studií, které vyhovovaly náročným kritériím (37 s Crohnovou nemocí, osm s ulcerózní kolitidou a jedna s pouchitidou). Většina hodnocených studií se shodovala na druhotné ztrátě odpovědi na anti-TNF terapii kolem 30 % ve 42. týdnu
léčby, která bohužel dále narůstala. Ztrátu efektivity navíc potencuje nutnost přerušení nebo ukončení původně efektivní biologické léčby pro její nežádoucí účinky, která pohybuje mezi 7-13 % (rovněž ve 42. týdnu léčby). V Gisbertově metaanalýze v průběhu pěti let původně efektivní léčby anti-TNF u každého třetího pacienta dojde k druhotné neodpovídavosti, rozvinou se zásadní nežádoucí účinky nebo se kombinují obě možnosti. Hlavní příčinu vzniku sekundární rezistence spatřujeme v tvorbě protilátek proti anti-TNF biologickému léku. Vzhledem k podílu nehumánních proteinů jsou nejčastěji registrovány u infliximabu, kde se po jednoroční léčbě mohou vyskytovat až u 61 %, zatímco u plně humánních preparátů byly detekovány podstatně méně (adalimumab 3,4 %, certolizumab 8-14 %). Problém sekundární rezistence a/nebo nežádoucích účinků nelze ovšem zúžit pouze na problém protilátek. Především řadu nežádoucích účinků nelze vznikem protilátek vysvětlit (např. dermatologické) a hlavně je nutné si uvědomit, že detekce protilátek má metodická úskalí, takže při použití různých komerčních souprav nemusíme dojít ke shodným výsledkům. Přesto je stanovení hladiny protilátek spolu s účinnou hladinou anti-TNF preparátu podstatným vodítkem při tzv. optimalizaci biologické léčby.
Druhotná ztráta léčebné odpovědi představuje problém, kterému v klinické praxi můžeme čelit dále uvedenenými způsoby.
Eskalace biologické terapie
V případě infliximabu pod pojmem eskalace dávek rozumíme intenzifikaci dávky (z 5 mg/kg na 10 mg/kg), zkrácení intervalů - tzv. restart terapie (tedy novou iniciační léčbu), popřípadě kombinaci uvedených postupů. Studie ACCENT I(1) prokázala, že 88 % pacientů s druhotnou nepovídavostí reagovalo pozitivně na navýšení dávky z 5 mg/kg na 10 mg/kg. V Leuvenské(44) studii se ukázalo nejefektivnější navýšení dávky nebo reindukce třemi infúzemi, které umožnily 71,5 % takto léčených návrat k původnímu režimu léčby. Definitivní selhání bylo zaznamenáno nakonec pouze ve 21,6 %. Eskalace dávek adalimumabu znamená podávání 40 mg jednou týdně, maximálně pak 80 mg týdně. Ve studii CHARM zkrácení intervalů podávání adalimumabu ze dvou týdnů na jeden vedlo k obnově respondibility u 75 % těch, kteří měli klinické známky sekundární neodpovídavosti. K dispozici jsou také údaje, které prokazují efektivitu eskalace dávek adalimumabu u pacientů ze studie ULTRA 2, kteří ztratili léčebnou odpověď. Výsledky eskalace byly vyhodnoceny v 52. týdnu, přičemž subanalýza srovnávala eskalaci u respondérů a non-respondérů z 8. týdne indukční fáze studie.(45) Reakce na eskalaci dávek adalimumabu v 52. týdnu byla následující: skupina respondérů/non-respondérů z týdne 8: remise 20/2,1 %, respondibilita 45/25 %, slizniční hojení 45/29,2 %.
Eskalační režim není známý u certolizumabu, nicméně na malé skupině pacientů, kteří ve studii PRECISE 2 ztratili odpověď na tento biologický preparát, se podařilo zlepšit jejich stav jednorázovým podáním 40 mg certolizumabu.(36) Eskalace vedolizumabu nebyla součástí projektu GEMINI, nicméně ze studií GEMINI I, II(46, 47) jsou známy výsledky při podávání dávky 300 mg v intervalech po čtyřech a po osmi týdnech.
Přechod na jiný anti-TNF preparát (switch)
Pokud dojde k projevům druhotného selhávání jednoho biologického preparátu, jeví se přechod na jiný - tzv. switch - jako logický krok. Specifickým problémem biologické terapie idiopatických střevních zánětů je, na rozdíl od revmatologie nebo dermatologie, že disponuje prozatím preparáty ze skupiny anti-TNF, a tedy do jisté míry podobným mechanismem účinku. Očekávanou výjimkou bude vedolizumab(46, 47) a u nás nedostupný natalizumab. Ve studii GEMINI II bylo 48 % pacientů, u nichž selhala předchozí anti -TNF biologická terapie, léčeno vedolizumabem. GEMINI III byla studií zaměřenou na Crohnovu nemoc primárně u pacientů selhávajících na předchozí biologické terapii. Ze 146 zařazených nemocných bylo 75 % neúspěšně léčeno TNFalfa antagonistou. Hodnocena byla klinická remise v týdnech 6 a 10 a pokles CDAI ⇒ 100 bodů. Primárního cíle nebylo v této studii dosaženo, neboť u pacientů s předchozím selháním anti-TNF 15 % dosáhlo remise v týdnu 6, což v porovnání s placebem (12 %) nepředstavovalo statisticky významný výsledek, byť v týdnu 10 stoupl tento počet až na 29 % u celého souboru (u anti-TNF selhavších 27 %). Podobně tomu bylo při hodnocení klinické odpovědi, která u celého souboru včetně anti-TNF naivních dosáhla 39 % u vedolizumabu (u anti-TNF selhaných 27 %) oproti 23 % u placeba. Na další výsledky je třeba vyčkat údajů z klinické praxe a dalších studií, nicméně je zřejmé, že switch z anti-TNF biologika na non-anti-TNF nebude suverénním řešením problému anti-TNF rezistence.
Nadále i v rámci skupiny anti-TNFalfa se věnuje možnosti switche výrazná pozornost, a to při druhotném selhání léčby infliximabem s přechodem na adalimumab (existují nečetná data také pro opačný přechod, někdy označovaný jako reverzní switch). První vklad do této úvahy léčebné možnosti znamenaly výsledky studie GAIN, která prokázala, že 20 % pacientů s Crohnovou chorobou a druhotnou neodpovídavostí na infliximab reaguje pozitivně na léčbu adalimumabem. Podobně v případě ulcerózní kolitidy ukázaly závěry studie ULTRA 2, že pacienti, u nichž selhala léčba infliximabem, mohou profitovat statisticky významně z léčby adalimumabem, a to jak v odpovídavosti, tak v počtu remisí i slizničního hojení. Tato studie však potvrdila skutečnost, že anti-TNF naivní pacienti reagují lépe než anti-TNF exponovaní se známkami selhávání. Také studie CARE v subanalýze výsledků s léčbou Crohnovy nemoci adalimumabem prokázala zřetelně nižší efektivitu této terapie u anti-TNF non-naivních, a to jak v navození remise, tak v hojení perianálních píštělí, ale dokonce také v ústupu extraintestinálních manifestací.
Problematika přechodu z jednoho anti-TNF preparátu na jiný je stále živá, jak o tom svědčí výsledky studie SWITCH.(48) Tato otevřená randomizovaná studie se zaměřila na switch u souboru 73 pacientů,
kteří byli efektivně léčeni infliximabem. Pacienti byli randomizováni do skupiny, která pokračovala v léčbě infliximabem 5 mg/kg, a skupiny, která přešla na terapii adalimumabem, ovšem v nižším startovacím schématu - tedy 80 mg a dále 40 mg každých 14 dnů. Jednoroční sledování ukázalo vzestup CDAI indexu o více než 100 bodů u sedmi ze 37 pacientů ze skupiny infliximabu a deseti ze skupiny 36 ze skupiny adalimumabu. Autoři konstatovali, že ve skupině léčené adalimumabem bylo nutné významně častěji optimalizovat dávku (47 % oproti 16 % s infliximabem) a také nežádoucí účinky byly častější. Výsledky studie však není nutné chápat jako protiklad studie GAIN, neboť v ní byli adalimumabem léčeni pacienti selhávající na infliximabu, zatímco ve studii SWITCH bylo převedení na adalimumab provedeno jako metoda volby, bez jasné léčebné indikace. Výsledky studie SWITCH tedy především potvrzují, že léčebná odpověď je vždy lepší u anti-TNF naivních pacientů, a proto není vhodné provádět switch pacientů
bez jednoznačné medicínské indikace či dokonce na základě volby pacienta.
Optimalizace biologické terapie
Problém primární a zejména sekundární rezistence na biologickou terapii a zkušenosti s režimy eskalací vedly k myšlence individuálního dávkování anti-TNF preparátů. V užším smyslu můžeme chápat optimalizaci jako dva režimy anti-TNF léčby: · záchrannou léčbu ulcerózní kolitidy, · individualizaci dávkování na základě hladin účinné látky (trough level) a přítomnosti protilátek proti ní.
Režim individualizace dávkování účinné látky podporuje koncepce cílené léčby „treat to target“, která je shrnuta v práci Peyrin-Birouleta a spol.,(49) v níž se expertní skupina dohodla na definici a významu léčebných cílů od klinické remise, přes slizniční hojení až k histomorfologické regresi zánětlivých změn. Dosažení těchto cílů zlepšuje prognózu choroby, proto bychom měli maximalizovat naše léčebné úsilí k jejich dosažení. Součástí této snahy může být také volba individuální
optimální léčebné dávky anti-TNF preparátu, která není založena pouze na kalkulaci podle hmotnosti. Prvním faktorem optimalizace je hladina účinné látky. Ben-Horinova retrospektivní studie(50) u souboru 48 pacientů (30 Crohnova nemoc, 18 ulcerózní kolitida) prokázala, že pokud je pacient v plnohodnotné remisi choroby a má nízkou či dokonce nedetekovatelnou hladinu anti-TNF (v této studii 35krát infliximab, 13krát adalimumab), lze léčbu anti-TNF přerušit resp. ukončit bez rizika relapsu. Pro optimální efekt léčby je rozhodujicí hladina infliximabu před další plánovanou dávkou cyklické léčby - tzv. trough level. Bortlík(51) potvrdil, že hladiny infliximabu ⇒ 3 mikrog/ml jsou spojené s dlouhodobou efektivitou léčby. Druhým faktorem ovlivňujícím výsledky terapie je tvorba protilátek. Oba ukazatele se pokusil použít Casteele,(52) když u souboru 257 pacientů stabilizovaných na léčbě infliximabem provedl analýzu hladin léčiva a protilátek, a poté dávky léku upravil podle výsledků. Výsledky analýzy hladin ukázaly, že pouze 44 % pacientů mělo optimální hladiny. U 123 pacientů autoři ponechali dávkování podle váhy, u 128 je upravili podle zjištěných hladin. Výsledky neukázaly, že by úprava dávek infliximabu podle hladin byla efektivnější v navození remisí, pouze byla snížena s nižší frekvencí relapsů v průběhu jednoho roku. Z tohoto závěru je zřejmé, že v otázkách individuální optimalizace biologické anti-TNF terapie je před námi ještě dlouhá cesta.
Kombinace s imunosupresivy
Příspěvek ke snížení sekundární rezistence naznačují výsledky studie SONIC(53) u Crohnovy nemoci a podobně studie UC-SUSCESS při ulcerózní kolitidě, které hovoří ve prospěch výsledků efektivity kombinované terapie azathioprinem a infliximabem oproti monoterapii. Předpokládáme synergní protizánětlivý účinek obou preparátů, prokazatelně dochází k nižší tvorbě protilátek oproti biologickým preparátům a některé studie prokazují při stejném dávkování infliximabu jeho vyšší hladiny. Někteří autoři považují také krátkodobou expozici kortikoidy za možnost zlepšení léčebné odpovědi na anti-TNF preparát - tzv. booster efekt.(54)
Časná akcelerovaná terapie
Přestože strategie top down není obecně uznávanou variantou použití biologické léčby, z klinické praxe je zřejmé, že někteří pacienti by z této strategie mohli profitovat. Proto vznikla koncepce akcelerované step up terapie. Podle ní je třeba individuálním přístupem vytipovat rizikové pacienty, kteří po relativně krátce trvající léčbě kortikoidy a/nebo imunosupresivy nedosáhli remise. Za rizikové faktory nemoci přitom považujeme extenzívní chorobu, věk pod 20 let v době stanovení diagnózy, perianální Crohnovu nemoc a kuřáctví. Někteří autoři přiřazují ještě agresivní luminální Crohnovu nemoc a její orální lokalizaci a tyto rizikové faktory shrnují u Crohnovy nemoci pod pojem „disabling disease“.(55)
UKONČENÍ BIOLOGICKÉ TERAPIE
Ukončení biologické terapie u idiopatických střevních zánětů je nejožehavějším tématem současnosti. Strategie step-up a základní indikační kritéria biologické léčby Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy nás vedou do situace, kdy používáme anti-TNF terapie obvykle po vyčerpání konvenčních konzervativních možností. Ze studie Lémanovy(56) víme, že naděje na přemostění pacientů z efektivní biologické terapie na imunosupresivní profylaxi je, zejména u imunosupresivně non-naivních, velmi malá. Vzniká tedy otázka, zda a za jakých podmínek můžeme biologickou terapii u pacientů s idiopatickými střevními záněty ukončit.
První podrobnou analýzu ukončování biologické terapie u souboru 574 pacientů přinesla studie z Leuven,(44) ve které autoři rozlišili tři základní příčiny ukončování biologické terapie, s nimiž se setkáváme v klinické praxi: nežádoucí účinky, ztrátu léčebné odpovědi a různé individuální důvody (záměr vysadit léčbu před těhotenstvím aj.). Autoři se však zmínili také o skupině pacientů, u kterých byla efektivní léčba infliximabem ukončena cíleně. Jednalo se o 110 nemocných (20,1 %). Z nich 92 dostávalo následně imunosupresivní terapii a byli sledováni průměrně 55 týdnů. Schnitzlerova skupina zdůrazňuje skutečnost, že v případě nutnosti návratu na biologickou léčbu u nich neregistrovali významné snížení její efektivity. Tato skutečnost by nás mohla naplňovat optimismem, kdyby ovšem nebylo výsledků studie STORI.(57) Jedná se o první prospektivní studii, do které bylo zařazeno 115 pacientů, kteří měli déle než jeden rok remisi Crohnovy nemoci na léčebné kombinaci infliximabu a azathioprinu bez kortikosteroidů. U těchto pacientů byla na rok přerušena biologická terapie. Po 12 měsících se ukázalo, že 57 % z nich na imunosupresivní profylaxi relabovalo. Na reindukční léčbu infliximabem odpovědělo 37 pacientů průměrně ve 4. týdnu, remise dosáhlo 36 nemocných. Autoři také analýzovali prediktivní faktory pravděpodobné dependence na anti-TNF terapii, jejichž přehled podává Tab. 6.
Vzhledem k aktuálnosti problému ukončení efektivní biologické léčby se jím zabývalo do současné doby celkem devět klinických studií. Z nich pouze Molanderova byla prospektivní, pouze jedna se věnovala problematice ulcerózní kolitidy a jednotlivé soubory se výrazně lišily počty pacientů, dobou efektivní biologické terapie i následným sledováním vývoje nemoci. Největší rozdíly jsou patrné při snaze autorů identifikovat prediktory relapsu. Waugh(58) na rozdíl od studie STORI žádné prediktory nenašel, Molnar(59) je definoval poměrně odlišně od Louisových, což dokumentuje Tab. 7.
Přes tyto rozdíly se nejpodstatnější závěry těchto studií shodují natolik, že je můžeme shrnout v následujících bodech: · Studie o trvání remise po ukončení anti-TNF terapie u ISZ jsou zaměřené především na CN.
· Riziko relapsu u CN po zastavení anti-TNF terapie je srovnatelné s rizikem ukončení léčby AZA/6MP. Toto riziko činí po jednom roce průměrně 45 % (39-50 %) a po pěti letech 75 % (65-84 %).
· Ukazatele související s relapsem po ukončení terapie zahrnují: objektivní známky zánětu, elevaci CRP, endoskopické známky slizničního zánětu a dále krátkou remisí před ukončením léčby. · Absence imunosupresivní léčby po zastavení anti-TNF terapie souvisí s vyšším počtem relapsů ve většině studií.
· Většina autorů nedoporučuje rutinní ukončení anti-TNF terapie, která je efektivní a nemá jinou spolehlivou alternativu. · Přerušení/ukončení terapie je možné u pacientů ve stabilní klinické, biologické a endoskopické remisi.
· Menší množství studií dochází k závěru, že část pacientů s CN v klinické remisi navozené anti-TNF terapií může setrvat v remisi řadu měsíců při zavedené imunosupresivní terapii, která nemá být přerušena.
· Déletrvající remise po přerušení anti-TNF terapie při CN je registrována při krátkém trvání nemoci a prokazatelném potlačení zánětlivých projevů.
· Reiniciace anti-TNF terapie je hodnocena pozitivně bez zásadních problémů efektivity a bezpečnosti léčby.
V současné době tedy neznáme spolehlivý postup, jak elektivně ukončit účinnou biologickou terapii idiopatických střevních zánětů a čím zajistit pokračování remise choroby. To nás výrazně handicapuje zejména tehdy, pokud si nežádoucí účinky vynutí ukončení biologické léčby. Podobný je postoj k deeskalaci dávek biologické terapie, kde disponujeme pouze minimem údajů. Z již zmiňované analýzy optimalizace dávkovacího režimu(52) vyplývá, že v klinické praxi bude bezpečnější uvažovat na základě analýzy klinického stavu, předchozího vývoje nemoci, hladin účinné látky a ev. přítomnosti protilátek o detrakci dávek podle tzv. trough level než o mechanické úpravě dávek podle váhy nebo prostým návratem k původnímu stavu.
FERTILITA, GRAVIDITA A KOJENÍ
Rizika jakékoli léčby z hlediska početí, průběhu těhotenství, porodu a možnosti kojení posuzujeme na základě kritérií FDA (Food and Drug Administration), kterou reprodukujeme v Tab. 8. Podle FDA jsou preparáty infliximab, adalimumab a certolizumab zařazeny do kategorie B, protože chybí kontrolované studie u těhotných žen, jsou však k dispozici údaje o studiích s pokusnými zvířaty, vesměs bez průkazu nežádoucích účinků.
Klinické údaje o možných nežádoucích účincích biologické terapie na plodnost a těhotenství vychází jednak z údajů národních nebo firemních registrů a jednak z 12 klinických studií, z nichž pouze dvě byly prospektivní. Celkový počet kvalitně registrovaných pacientek s biologickou terapií a těhotenstvím dosáhl v roce 2010 počtu 1240, z nichž 869 pocházelo z klinických studií a 371 z registrů.
Relativně málo prací se zabývá výhradně problematikou mužské fertility s přihlédnutím k vlastní nemoci a druhu terapie včetně
biologické.
(60) V současné době se naše závěry opírají především o výsledky studií s infliximabem(61, 62) a adalimumabem.(63, 64, 65) Oba anti-TNF preparáty pronikají placentární bariérou a proto se doporučuje přerušit jejich aplikaci ve 3. trimestru gravidity.(66) O´Donnell a spol.(67) shromáždili v přehledové práci validní údaje o průběhu těhotenství u pacientek léčených anti-TNF preparáty, z nichž 140 trpělo ulcerózní kolitidou a čtyři Crohnovou nemocí. Souhrnné údaje z databáze Centocor při na souboru 1306 pacientek,
které v letech 1998-2007 obdržely anti-TNF terapii a otěhotněly, nevykazují při srovnání se zdravou populací zásadní komplikace v průběhu těhotenství a porodu. Jediná odlišnost byla pozorována ve skupině C (Obr.). Jednalo se o pacientky léčené infliximabem při Crohnově nemoci, u kterých z 92 případů byly v 7,3 % registrovány nízká porodní váha, odloučení placenty a/ nebo vrozené anomálie.
Relativně nové závěry přinesla studie Cartera a spol.,(68) která v rámci projektu VACTERL prokázala historicky významně vyšší nálezy vrozených anomálií u dětí, jejichž matky užívaly etanercept nebo infliximab (61 anomálií u 41 dětí). Studie PIANO(69) byla multicentrická, prospektivní studie u souboru 797 pacientek, který byly v průběhu těhotenství exponovány monoterapii thiopuriny, anti-TNF nebo kombinaci obou léčiv. Získané údaje byly hodnoceny ještě rok po narození dětí. Ve skupinách s monoterapií nebyly prokázány při srovnání s kontrolní neléčenou skupinou žádné nežádoucí účinky anti-TNF terapie počínaje vrozenými vadami a konče relativně banálními infekcemi. Pouze ve skupině léčené dvojkombinací se vyskytly do jednoho roku dětí častější infekce (relativní riziko 1,5). Aktuálně nejsou k dispozici údaje, které by prokazovaly nebezpečnost podávání infliximabu u kojících žen.(69, 70, 71) V listopadu 2014 měl PIANO registr již 1289 zařazených pacientek, z nich 1097 mělo ukončené těhotenství. Získaná data, prezentovaná na DDW 2014, ukazovala dokonce bezpečnost anti-TNF terapie také ve 3. trimestru těhotenství.(70) Na základě současných údajů byla problematika fertility, gravidity a kojení zpracována panelem expertů pro idiopatické střevní záněty tak, že se preparáty infliximab, adalimumab, certolizumab a natalizumab ocitly v určitých skupinách rizika. Pro přehlednost reprodukujeme závěry v Tab. 9-12, které postupně komentují postavení biologických preparátů v otázkách fertility, ženské gravidity a kojení.
Současné poznatky tedy ukazují, že intrauterinní expozice plodu infliximabu nebo adalimumabu nezvyšuje riziko komplikací těhotenství, porodu nebo vrozených vad, nicméně dlouhodobý dopad na imunitní systém dítěte posoudit nelze. Prospektivní studie u 29 těhotných pacientek neprokázala při časném přerušení léčby anti-TNF v průběhu 2. trimestru gravidity žádné riziko zhoršení průběhu nemoci a přitom došlo k signifikantnímu poklesu hladin infliximabu v pupečníkové krvi.(72) Certolizumabem léčené pacientky v průběhu gravidity mají velmi nízké až nedetekovatelné hladiny účinné látky v pupečníkové krvi,(73) proto je zvažován jako biologikum první volby v době těhotenství. Tato indikace je však poměrně vzácná a byla zpracována zatím pouze ve dvou retrospektivních studiích nebo kazuistikách. Aktuálně chybí informace o bezpečnosti podávání vedolizumabu v průběhu gravidity.
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY BIOLOGICKÉ TERAPIE
Přestože studie i zkušenosti s biologickou terapií idiopatických střevních zánětů jsou pečlivě monitorovány, chybí dlouhodobé zkušenosti s výsledky terapie stejně jako jednoznačné standardy pro zahájení, sledování a ukončení této léčby. Tyto skutečnosti představují handicap, který může vést k rozdílnému hodnocení rizika nežádoucích účinků, takže se můžeme také v Evropě setkat s rezervovanějším přístupem k této terapii (Německo) či odlišnými aplikačními schématy (Dánsko). Tím se ovšem srovnání výsledků léčebných rizik, zejména dlouhodobých, stává obtížnějším. Je proto vhodné zamyslet se kriticky nejen nad přínosy této terapie, ale také nad známými a možnými nežádoucími účinky.
Nežádoucí účinky biologické terapie idiopatických střevních zánětů a s nimi spojené otazníky kolem léčebné strategie lze shrnout do následujících skupin:
1. Infúzní reakce
Poinfúzní reakce byly popsány při podávání infliximabu, přičemž se může jednat o dva typy reakcí. Výskyt okamžitých infúzních reakcí se pohyboval v prvních studiích až na 20,5 % na souboru 1678 nemocných, kteří obdrželi 11 253 infúzí infliximabu. Pozdější údaje hovoří o výskytu maximálně 17 %. Vedle okamžité reakce v průběhu podání infliximabu nebo bezprostředně poté existuje riziko tzv. reakce oddálení přecitlivělosti v období 3.-5. dne po jeho podání, připomínající příznaky virové infekce, která se v klasických studiích vyskytuje pouze asi v 1,2 % případů. Nicméně studie leuvenského pracoviště(74) ji registrovala naopak častěji - a to v 7 %, častěji u mužů než u žen (9 % vs. 4 %). Její závažnost je podtržena skutečností, že ve více než 90 % je důvodem k ukončení léčby. Na základě výsledků klasických studií existuje možnost snížit výskyt infúzních reakcí pomocí terapie kortikosteroidy a zejména imunosupresivy, což je opět v rozporu s poznatky již zmíněné leuvenské studie. V současné době je obecně přijata shoda, že existují tři okolnosti, které mohou pozitivně ovlivnit riziko vzniku poinfúzních reakcí -především regulérně zahájena indukční terapie, dále preference pravidelného režimu podávání infliximabu před jeho nárazovým podáním „podle potřeby“ a konkomitantní léčba azathioprinem (navzdory výsledku leuvenské studie). Infúzní alergická reakce na infliximab je častější při epizodické léčbě a dále při opakovaném podání léku v intervalu delším než šest měsíců.(75) V případě adalimumabu dosahují reakce, které lze označit jako projev hypersenzitivity, pouze 1,6 % pacientů.(76, 77, 78, 79) Většinou se jednalo o kožní alergické projevy, zcela výjimečně byly registrovány případy anafylaktoidní odezvy. Specifikem při léčbě adalimumabem je možnost kožní reakce v místě vpichu (zarudnutí, edém, bolestivost), která dosáhla až 20 % (přitom však 14 % u placeba).
2. Protilátky proti biologické terapii a druhotná ztráta léčebné odpovědi
Sérový infliximab může interferovat s detekcí a interpretací protilátkové odpovědi, protože pochopitelně obsahuje antigenní náboj, zejména v podobě myších sekvencí. Kumulativní incidence vzniku ATI v různých studiích a režimech podání je hodnocena na úrovni 61 %.
Vyšší výskyt protilátek proti infliximabu souvisí s vyšším výskytem infúzních reakcí a snižováním léčebné odpovědi, resp. druhotnou ztrátou odpovědi.(80) Primární neodpovídavost na terapii anti-TNFalfa dosahuje až 20 %, druhotná ztráta pak dosahuje až 30 %. Protilátky proti adalimumabu byly detekovány maximálně u 3,4 % léčených, proti certolizumabu v 8-14 % případů. Tyto skutečnosti jsou důvodem, proč v případě ztráty odpovědi na infliximab, resp. při alergické reakci, je metodou volby přechod (switch) na adalimumab. Tvorba protilátek proti infliximabu může být podle základních studií snížena současným podáváním azathioprinu a metotrexátu,(81) a to navzdory skutečnosti, že studie IMID(82) neprokázala pozitivní vliv kombinace azathioprin + infliximab na snížení odpovědi, resp. alergické reakce. Podle Van Asche a spol.(83) byl pozitivní efekt konkomitantní imunosupresivní terapie prokazatelný pouze v prvních šesti měsících léčby. Protiklad proti těmto závěrům vytvořila studie SONIC, která je stále diskutována z hlediska výstupů pro klinickou praxi.(84) 3. Vážné infekce
Výsledky kontrolovaných studií ukázaly, že riziko vážných infekčních komplikací je relativně malé, kolem 6,2 % (v placebové skupině 6,8 %). Rizikové jsou generalizované latentní virové infekce viry herpes zoster a cytomegalovirem.(85) U obou anti-TNFalfa používaných v terapii ISZ byly popsány případy těžké až fulminantní reaktivace chronické hepatitidy B při léčbě infliximabem, další případy byly registrovány zejména při léčbě etanerceptem. Chronická virová hepatitida B ani C nejsou považovány za absolutní kontraindikaci léčby anti-TNFalfa preparáty. U těchto pacientů je však nutné provést sérologická vyšetření markerů, která zhodnotí kvantitativně virémii a funkční stav jater,(86) a zvážit profylaktické podání lamivudinu, ribavirinu event. pegylinterferonu, neboť o jejich konkominantním užití jsou pozitivní zprávy.(86, 87) Výrazná pozornost je věnována riziku manifestace latentní tuberkulózy, které sice dosáhlo maximálně 1 %, nicméně pro svou závažnost je dnes důvodem pro vstupní plicní vyšetření a následné pravidelné kontroly během biologické terapie anti-TNFalfa.(88) Konkomitantní terapie kortikoidy prokazatelně zvyšuje riziko infekčních komplikací biologické léčby idiopatických střevních zánětů,(89) což nelze tvrdit o souběhu s léčbou azathioprinem nebo metotrexátem, kde jsou pouze kazuistické reference o výskytu cytomegalovirové infekce. V klinických studiích se jako nejčastější infekce vyskytují zejména virové způsobené cytomegaloviry, viry herpes simplex a virus varicella zoster, ev. Epstein-Barrové virus. Méně frekventní jsou lidské papilomaviry a chřipkové viry. Bakteriálně závažné infekce, které mohou provázet biologickou terapii, jsou způsobeny Streptococcus pneumaniae, Legionella pneumophilla, Listeria monocytogenes a Clostridium difficile.(90) S otázkami infekčních komplikací souvisí problematika očkování. Pacienti s idiopatickými střevními záněty jsou někdy považováni za imunokompromitované už pouhou přítomností nemoci, nicméně v této otázce nepanuje v odborné veřejnosti shoda a za skutečně rizikovou skupinu jsou považováni nemocní, kteří již mají imunomodulační léčbu.(91) To je ovšem velká část pacientů, neboť se odhaduje, že 80 % nemocných má kortikoidní terapii, 40 % imunosupresiva a kolem 20 % je léčeno biologiky. Očkování je doporučováno především proti virům varicella zoster, lidskému papilomaviru, pneumokokům, hepatitidě B a rovněž 1krát ročně proti chřipce. Z praxe však víme, jak kontroverzní jsou názory především při očkování na chřipku. Některé starší skandinávské práce v dětské populaci účinnost tohoto očkování vůbec nepotvrdily. Navíc je nutné si uvědomit, že současná imunomodulační terapie může vést k nižší nebo nulové tvorbě protilátek, a tedy neúčinnosti očkování. Proto je optimální provést očkování před zahájením terapie kortikosteroidy, imunosupresivy nebo biologickou léčbou. Nicméně pokud se jedná o neživé vakcíny, není stanoveno žádné zásadní časové omezení z hlediska léčby. Jinak je tomu u živých, případně živých oslabených vakcín. Ty se mají podávat nejméně tři týdny před zahájením imunomodulační terapie nebo naopak nejdříve za tři měsíce po jejím ukončení. Očkování novorozenců, kteří byli exponováni biologické terapii ze strany matky v nitroděložním vývoji, je v klinické praxi vhodné až od 6. měsíce po narození, což je doba, kdy z krve novorozenců mizí i zbytkové množství léku.(92) Při cestování do rizikových oblastí je nutné individuálně zvažovat očkování ve spolupráci se specialisty pro cestovní medicínu.
4. Kardiovaskulární a neurologické komplikace
Poměrně časté jsou návaly a hypertenze (26 %), méně časté hypotenze, synkopy, palpitace, bradykardie, vazospazmy, vznik hematomů a petechií. U 24 % léčených infliximabem byly registrovány jako vedlejší účinky cefalea a vertigo, vzácně pak amence, somnolence, amnézie, apatie a deprese. Relativně vysoké procento výskytu těchto nežádoucích účinků vyvažuje fakt, že prakticky nevedly k přerušení či ukončení léčby.
5. Autoimunita
Po biologické léčbě anti-TNFalfa se může objevit pozitivita ds-DNA (do 12 %), event. lupus like syndrom, který však je registrován do 0,5 % případů. Ojediněle byly registrovány případy motýlového exantému, lupus like syndromu, pleuroperikarditidy a hemolytické anémie autoimunitního typu. Ramos Casals(93) analyzoval 428 případů indukce autoimunitních projevů u pacientů léčených anti-TNF terapií. Po jejím vysazení došlo sice u 72 % k úplné úzdravě a u 15 % ke zlepšení, nicméně u 13 % pacientů zůstala již trvale přítomna autoimunitní choroba. To samozřejmě pacienty natrvalo vyřadilo z biologické terapie. Vzácnou, ale závažnou komplikací je anti-TNF indukovaný lupus-like syndrom, který se projevuje bolestí menších kloubů rukou spojenou s ranní ztuhlostí. Tyto příznaky mohou vytvářet diferenciálnědiagnostický problém vůči extraintestinálním entezopatiím. Jinou vzácnou komplikací je leukocytoklastická vaskulitida, obvykle se projevující jako symetrický exantém kůže dolních končetin. Diagnostika se opírá o kožní biopsii a vyšetření autoprotilátek. Při velkých diagnostických rozpacích se nabízí přerušení biologické terapie, které obvykle v řádech týdnů až několika měsíců vede k vymizení obtíží. Přítomnost autoimunitních chorob je tedy natolik spojena s vysokým rizikem jejich vzplanutí při biologické léčbě anti-TNFalfa, že je třeba považovat biologickou terapii u těchto pacientů za relativně kontraindikovanou. Podle našich dosud nepublikovaných zkušeností lze očekávat v budoucnu posun této problematiky do popředí zejména s otázkami volby dalších léčebných možností.
6. Malignity
U nemocných léčených infliximabem bylo vyhodnoceno 500 nemocných z hlediska vzniku nádorových onemocnění. Registrovány byly pouze tři případy, jeden s hodgkinským lymfomem, dva s rakovinou plic. Nebylo prokázáno, že by přípravky blokující TNF zvyšovaly riziko nádorového onemocnění. Nicméně ve skupině kuřáků s chronickou bronchitidou, léčených těmito přípravky, byl zjištěn častější výskyt nádorů zejména v oblasti hlavy, plic a krku. Proto je u této rizikové skupiny pacientů doporučována opatrnost při léčbě blokátory TNFalfa. Za nevyřešený problém je třeba považovat riziko vzniku lymfoproliferativních chorob při dlouhodobé anti-TNFalfa terapii. Opakovaně citované je hlavně riziko tzv. hepatosplenického T-lymfomu. Jedná se vysoce maligní onemocnění s fatálním průběhem s hepatosplenomegalií bez lymfadenopatie a s progredující pancytopenií. Práce z roku 2009 registrovala 32 případů při léčbě thiopuriny společně s anti-TNF terapií.(94) Je třeba si uvědomit, že tento počet představuje statisticky nevýznamnou skupinu, kterou vyvažuje efektivita biologickou terapie, hodnocená u nemocných s idiopatickými střevními záněty souhrnně v hodnotě NNT (numer needed to treat) 7-9, výskyt se odhaduje jeden případ na 10 000 léčených nemocných. Většina nemocných s maligními nádory nebyla léčena imunosupresivní terapií a v rozsáhlé dánské studii nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu neoplazií při srovnání skupiny léčené anti-TNFalfa a placebem. Některé práce upozorňují na vyšší riziko nemelanomových kožních nádorů, zejména u pacientů na léčbě thiopuriny, a tedy také jejich kombinaci s biologickou terapií.(95) 7. Dermatologické nežádoucí účinky
V průběhu biologické terapie, a to nejen u pacientů s idiopatickými střevními záněty, se mohou objevit v 10-20 % případů dermatologické problémy. Nejčastěji registrované je zhoršení atopického ekzému, k dalším typickým komplikacím se počítají psoriatiformní exantém, urtikariální exantém, urtikariální vaskulitida a pustulózní dermatitidy. V 1 % případů se může objevit palmoplantární nebo dokonce generalizovaná psoriáza(96) či kožní projevy leukocytoklastické vaskulitidy. Vznik psoriázy u pacientů s idiopatickými střevními záněty na biologické léčbě je označován jako paradoxní imunitní reakce. Jedná se o jeden ze závažných projevů imunogenicity biologické terapie, kdy vazba anti-TNF na Fc gama receptor I makrofágů a monocytů vede ke zvýšené tvorbě interleukinu 23 a provokuje manifestaci kožní zánětlivé reakce. V jiných případech se však může jednat o některý z typů hypersenzitivity. Diferenciální diagnostika, a tím i léčba těchto nežádoucích účinků je velmi svízelná a vyžaduje spolu s pacientem vyhodnocení, zda převažuje léčebný profit, nebo nežádoucí kožní účinky.(97) Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
**
Literatura
1. FROSLIE, KF., JAHNSEN, J., MOUM, BA., et al. Group I mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Aliment Pharmacol Ther,2006, 24, p. 319-330.
2. TUNG, J., LOFTUS, EV., Jr., FREESE, DK., et al. A population based study of the frequency of corticoid resistance and dependence in pediatric patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2006,12, p. 1093-1100.
3. BOKEMEYER, B., KATALINIC, A., KLUGMANN, T., et al. Predictive factors for a mild course of Crohn’s disease. J Crohn´s Colitis, 2009, 3, S82.
4. D´HAENS, GR.,PANACCIONE, R., HIGGINS, PDR., et al. The London positron of the World Congress of gastroenterology on biological therapy for IBD: with the European Crohn’s Colitis organization: when to start, when to stop, which drug to chaose, and how to predict response? Am J Gastroenterolog, 2011, 106, p. 199-212.
5. BEAUGERIE, L., SEKSIK, P., NION-LARMURIER, I., et al. Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology, 2006, 130, p. 650-656.
6. LOLY, C., BELAICHE, J., LOUIS, E. Predictors of Crohn’disease. Scan J Gastroenterol, 2008, 43, p. 948-954.
7. SEKSIK, P., LOFTUS, EV., BEAUGERIE, L., et al. Validation of predictors of 5-year disabling CD in population-based cohort study from Olmsted Country, Minnesota 1983Š1996. Gastroenterology, 2007, 132, A-17.
8. FERRANTE, M.,HENCKAERTS, L., JOOSENS, M., et al. New serological markers in inflammatory bowel disease are associated with complicated disease behaviour. Gut, 2007, 56, p. 1394-1403.
9. DIGNASS, A., VAN ASCHE, JO., LINDSAY, JO., et al. The second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohn’s Colitis,2010, 4, p. 28-63.
10. D´HAENS, G. Early combined immunosuppression of conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease: an open randomised trial. Lancet, 2008, 371, p. 660-667.
11. PEYRIN-BIROULET, L. Early Crohn’s disease: a proposed definition for use in disease-modification trials. Gut, 2010, 59, 2, p. 141-147.
12. SCHREIBER, S. Early Crohn’s disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab: sub-analysis of CHARM. Gastroenterology, 2007, 132:147A 13. REINISCH, W., LOFBERG, R., LOUIS, E., et al. Influence of disease duration on adalimumab efficacy in Crohn’s disease: subanalysis of the CARE trial. ECCO, Hamburg, 2009:P125.
14. LUKÁŠ., M., et al. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů. Čes a Slov Gastroent a Hepatol, 2008, 62, s. 285-291.
15. ZBOŘIL, V. Biologická terapie v gastroenterologii. Čes a Slov Gastroent a Hepatol, 2007, 61, s. 287-292.
16. PARSI, MA., LASHNER, BA., ACHKAR, JP., et al. Type of fistula determines response to infliximab in pacients with fistulous Crohn’s disease. Am J Gastroenterol, 2004, 99, p. 445-449.
17. KEANE, J., GERSHON, S., WISE, RP., et al. Tuberculosis associated with infliximab tumor necrosis neutralizing agent. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1098-1104.
18. Česká pneumologická a ftizeologická společnost: www.pneumologie.cz 19. STANGE, EF., TRAVIS, SPL., VERMIERE, S., et al. European consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: definitions and diagnosis. J Crohn´s Colitis,2008, 2, p. 1-23.
20. RUTGEERTS, P., SANDBORN, WJ., FEAGEN, BG., et al. Infliximab for the induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 2005, 353, p. 2462-2476. 21. MODIGLIANI, R. Endoscopic management of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 1994, 89, S53-S56.
22. HOMMES, DW., VAN DEVENTER, SJ. Endoscopy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2004, 126, p. 1561-1573.
23. FROSLIE, KF., JAHNSEN, J., MOUM, BA., et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology, 2007, 133, p. 412-422.
24. HANAUER, SB., FEAGAN, BG., LICHTENSTEIN, GR., et al. Maintenance infliximab for Crohn´s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet, 2002, 359, p. 1541-1549. 25. SANDS, BE., ANDERSON, FH., BERNSTEIN, CN., et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn´s disease. N Engl J Med, 2004, 350, p. 876-885.
26. JÄRNEROT, G., HERTERVIG, E., FRIIS-LIBY, I., et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology, 2005, 128, p. 1805-1811.
27. SRIRAM, PV. Infliximab in the treatment of ulcerative colitis with toxic megacolon. Indian J Gastroent, 2002, 97, p. 2577-2584.
28. PROBERT, CS. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut, 2003, 52, p. 998-1002.
29. KOHN, A. Effectiveness and long term outcome of infliximab treatment for severe ulcerative colitis: an Italian multicentre open-label study. Gut, 2006, 55(Suppl VI):A42. 30. GUSTAVSSON, E., JARNEROT, G., HETEVIG, E. Hospitalized steroid refractory ulcerative colitis treated with infliximab: a 2 years follow-up. Gastroenterology, 2007, 132 (Suppl 2), A146-147.
31. GIBSON, DJ., HEETUN, ZS., REDMOND, CE., et al. An accelerated infliximab induction regimen reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014; doi: 10.1016/j.cgh.2014.07.041. Epub ahead of print. 32. DOTAN, I., RON, Y., YANAI, H., et al. Patient factors that increase infliximab clearance and shorten half-life in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20, p. 2247-2059.
33. FASANMADE, AA., ADEDOKUN, OJ., BLANK, M., et al. Pharmacokinetic properties of infliximab in children and adults with Crohn´s disease: a retrospective analysis of data from 2 phase III clinical trials. Clin Ther, 2010, 33, p. 946-964.
34. SINGH, N., ROSENTHAL, CJ., MELMED, GY., et al. Early infliximab trough levels are associated with persistent remission in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20, p. 1708-1713.
35. KOHN, A., DAPERNO, M., ARMUZZI, A., et al. Infliximab in severe ulcerative colitis: short-term results of different infusion regiment and long-term follow-up. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 26, p. 747-756.
36. ROSEN, MJ., MINAR, P., VINKS, AA. Review article: applying pharmacokinetics to optimise dosing of anti-TNF biologics in acute severe ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther, 2015, 41, p. 1094-1103.
37. GIBSON, DJ., HEETUN, ZS., REDMOND, CE., et al. An Accelerated Infliximab Induction Regimen Reduces the Need for Early Colectomy in Patients With Acute Severe Ulcerative Colitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13, p. 330-335.
38. COLOMBEL, JF., SANDBORN, WJ., RUTGEERTS, P., et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patiens with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007, 132, p. 52-65.
39. SCHREIBER, S., KHALIQ-KAREEMI, M., LAWRANCE, IC., et al. PRECISE 2 study inverstigators. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. New Engl J Med, 2007, 357, p. 239-250.
40. SANDBORN, WJ., RUTGEERTS, P., DONNA, R., et al. Adalimumab induction therapy for Crohn’s disease reviously treated with infliximab: a randomized trial (GAIN). Ann Intern Med, 2007, 146, p. 829-838.
41. ALLEN, M., VERMIERE, S., MOZZICONACCI, N., et al. The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn’s disease after failure of two other anti-TNF antibodies. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31, p. 92-101.
42. GISBERT, JP., MARIN, AC., MC NICHOLI, AG., et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of a second anti-TNF in pacients with inflammatory bowel disease whose previous anti-TNF treatment has failed. Alim Ther Pharm Ther, 2015, 41, p. 613-623. 43. PEYRIN-BIROULET, P., DE SURAY, N., et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonist in Crohn’s disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroent Hepatol, 2008, 6, p. 664-653.
44. SCHNITZLER, F., FIDDER, H., FERRANTE, M.,et al. Long-term outcome of treatment with infliximab: results from single-centre cohort in 614 patients with Crohn’s disease. Gut, 2009, 58, p. 492-500.
45. WOLF, D., D’HAENS, G., SANDBORN, WJ., et al. Escalation to weekly dosing recaptures response in adalimumab-treated patients with moderately to severely active ulcerative colitis. Alim Pharmacol Ther, 2014, doi:10.1111/apt.12863.
46. SANDBORN, WJ., FEAGEN, BG., RUTGEERTS, P., et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Eng J Med, 2013, 369, p. 711-721.
47. FAEGEN, BG., RUTGEERST, P., SANDS, BE., et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med, 2013, 369, p. 699-710.
48. Van ASSCHE, G., VERMIERE, S., BALLET, V., et al. Switch do adalimumab in patients with Crohn’s disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomised trial. Gut, 2011, doi:10.1136/gutjnl-2011-300755 49. PEYRIN-BIROULET, L., SANDBORN, WJ., SANDS, BE., et al. Selecting Therapeutic Targets in Infl ammatory Bowel Disease (STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target. Gastroenterology, 2015, 110, p. 1324-1338.
50. BEN-HORIN, S., CHOWERS, Y., UNGAR, B., et al. Undetectable anti-TNF drug levels in patients with long-term remission predict successful drug withdrawal. Alime Pharmacol Ther, 2015, 42, p. 356-364.
51. BORTLIK, M., DURICOVA, D., MALICKOVA, K., et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn´s disease. J Crohns Colitis, 2013, 7, p. 736-743.
52. CASTEELE, NV., FERRNATE, M., VAN ASCHE, G.,et al. Trough concentration of infliximab guide dosing for pacients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2015, 148, p. 1320-1329.
53. COLOMBEL, JP., et al. A randomized, double-blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. SONIC study. J Crohn´s Colitis, 2009, 3, S45-S46.
54. PAVELKA, K., et al. Biologická léčba zánětlivých autoimunních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii. Grada Publishing, 2014, s. 259-260.
55. OUSSALAH, A., CHEVAUX, JB., FAY, R., et al. Predictors of infliximab failure after azathioprine withdrawal in Crohn´s disease treatedwith combination therapy. Am J Gastroenterol, 2010, 105, p. 1142-1149.
56. LÉMAN, M., et al. Infliximab Plus Azathioprine for Steroid-Dependent Crohn’s Disease Patients: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology,
2006, 130, p. 1054-1061.
57. LOUIS, E., et al. The study of infliximab discontinuation
in Crohn´s disease patients in stable remission on combined therapy with Immunosuppressors (STORI). Gastroenterology, 2012, 142, p. 63-70.
58. WAUGH, AW., et al. Maintenance of clinical benefit in Crohn´s disease patients after discontinuation of infliximab: long-term follow-up of a single centre cohort Alim Pharmacol Ther, 2010, 32, p. 1129-1134.
59. MOLNAR, T., et al. Predictors of Relapse in CD Patients in Remission After 1 Year of Biological Therapy. Alim Pharmacol Ther, 2013, 37, p. 225-233.
60. MAHADEVAN, U.,TERDIMAN, JP., ARON, JA., et al. Infliximab and semen duality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2005, 11, p. 395-399.
61. MAHADEVAN, U., KANE, S., SANDBORN, WJ. Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21, p. 733-738.
62. KATZ, JA., ANTONI, C., KEENAN, GF., et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol, 2004, 99, p. 2385-2392.
63. VEGA, L., TERDIMAN, JP., MAHADEVAN, U. Adalimumab use in pregnancy. Gut, 2005, 54, p. 890.
64. MISKIN, DS., VAN DENISE, W., BECKER, JM., et al. Succesful use of adalimumab for Crohn’s disease in pregnancy. Inflamm Bowel Dis, 2006, 12, p. 827-828.
65. JOHNSON, DL., JONES, KL., CHAMBERS, CD., et al. Pregnancy uoutcomes in women exposed to adalimumab: the OTIS autoimmune diseases in pregnancy project. Gastroenterology, 2009, 136(S-1), A-27.
66. VASILIUSKAS, EA., CHURYCH, JA., SILVERMAN, N., et al. Case report: evidence for transplacental transfer of maternally administrated infliximab to the newborn. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4, p. 1255-1258.
67. O´DONNELL, S., MORAIN, C. Review article: Use of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease during pregnancy and conception. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27, p. 885-894.
68. CARTER, JD., LADHANI, A., RICCA, LR., et al. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonist during pregnancy: a review of the food and drug administration database. J Rheumatol, 2009, 36:3: doi:10:3899/jrheum.080545.
69. MAHADEVAN, U., MARTIN, CF., SANDLER, RS., et al. PIANO: a 1000 pacient prospective registry of pregnancy outcomes in women with IBD exposed to immunomodulators and biologic therapy. Gastroenterology, 2012, 142: S149-S.
70. KHAN, N., ASIM, H., LICHTENSTEIN, GR. Safety of anti-TNF therapy in inflammatory bowel disease during pregnancy. Expert Opin. Drug Saf. [Early Online], 2014, 14, p. 1-10. 71. STENGL, JZ., ARNOLD, HL. Is infliximab safe to use while breastfedeing? World J Gastroenterol, 2008, 14, p. 3085-3087.
72. ZELINKOVA, Z., VAN DER ENT, C., DE RIDDER, L., et al. Effects of discontinuing anti-tumor necrosis factor therapy during pregnancy on the course of inflammatory bowel disease and neonatal exposuse. Clin Gastroenterolog Hepatol, 2013, 11, p. 318-321.
73. MAHADEVAN, U., ABREU, MT. Certolizumab use in pregnancy: low levels detected in cord blood. Gastroenterology, 2009, 136:A146-A.
74. SCHNITZLER, F., FIDDER, H., FERRANTE, M., et al. Long-term outcome of treatment with infliximab: results from single-centre cohort in 614 patients with Crohn’s disease. Gut, 2009, 58, p. 492-500.
75. RUTGEERTS, P. Comparison of schedule and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology, 2004, 126, p. 402-413.
76. HANAUER, SB., SANDBORN, WJ., RUTGEERTS, P., et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology, 2006, 130, p. 323-333.
77. SANDBORN, WJ., HANAUER, SB., RUTGEERTS, P., et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s disease: results of the CLASSIC II trial. Gut published online, 13 Feb, 2007, doi: 10.1136/gut.2006,106781.
78. COLOMBEL, JF., SANDBORN, WJ., RUTGEERTS, P., et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patiens with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology, 2007, 132, p. 52-65.
79. SANDBORN, WJ. Gauging adalimumab efficacy in infliximab non-responders Š GAIN trial. ACG meeting, Las Vegas 2006.
80. HAN, PD., COHEN, RD. Managing immunogenic response to infliximab Š treatment implication for patients with Crohn’s disease. Drugs, 2004, 64, p. 1767-1777.
81. VERMIERE, S., NORMAN, M., VAN ASSCHE, G. Effectivenes of concomitant immunosupressive therapy in supressing the formulation of antibodies to infliximab in Crohn’s disease. Gut, 2007, 56, p. 226-1231.
82. VAN ASSCHE, G., PAINTOUD, G., MAGDELAINE, C., et al. Concomitant immunosupression does not impact on the outcome of maintenance infliximab therapy. Final results of IMID trial. DDW, Washington 2007, DC.
83. VAN ASSCHE, G., MAGDELAINE-BEUZELIN, C., D´HAENS, G., et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with schedule infliximab maintenance: A randomized trial. Gastroenterology, 2008, 134, p. 1861-1868.
84. COLOMBEL, JP., et al. A randomized, double-blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. SONIC study. J Crohn´s Colitis, 2009, 3, S45-46.
85. TORUNER, M., LOFTUS, EV. Jr., HARMSEN, WS., et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2008, 134, p. 929-936.
86. European Association for the Study of Liver. EALS Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. B J Hepatol, 2009, 50, p. 227-242.
87. ROUX, CH., BROCQ, O., BREUIL, V., et al. Safety of anti-TNF alpha therapy in rheumatoid arthritis et spondylarthropaties with occurent B or C chronic hepatitis. Rheumatology (Oxford), 2006, 45, p. 1294-1297.
88. KEANE, J., GERSHON, S., WISE, RP., et al. Tuberculosis associated with infliximab tumor necrosis alpha neutralizing agent. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1098-1104.
89. COLOMBEL, JF., SANDBORN, WJ., REINISCH, W., et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. Nex Engl J Med, 2010, 362, p. 1383-1395. 90. RAHIER, JF., BEN-HORIN, S., CHOWERS, Y., et al. European evidence-based consensus of the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. JCC, 2009, 3, p. 47-91.
91. RAHIER, JF., BEN-HORIN, S., CHOWERS, Y., et al. European evidence-based consensus of the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. JCC, 2009, 3, p. 81.
92. STEHLÍK, J., MAREŠ, K., LUKÁŠ, M., et al. Doporučení pro vakcinaci nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou na imunosupresivní a biologické léčbě. Čes Slov Gastroent Hepatol, 2010, 64, s. 40-48.
93. RAMOS CASALS, M., PILAR-BRITO, Z., CUADRADO, MJ., et al. Vasculitis induced by tumor necrosis factor-targeted therapies. Current Rheumatology Reports, 2008, 10, p. 442-448; Autoimmunity Reviews, 2010, 9, p. 188-193.
94. MACKEY, AC., GREEN, L., LEPTAK, C., et al. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in zouny patients treated for inflammatory bowel dosede: update. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009, 48, p. 386-388.
95. CASPARSEN, S., ELKJAER, M., RIIS, L., et al. Infliximab for inflammatory bowel disease in Denmark 1999Š2005: clinical outcome and follow up evaluation of malignancy and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6, p. 1212-1217.
96. NIESS, JH., DANESE, S. Anti-TNF and skin inflammation in IBD: a new paradox in gastroenterology? Gut, 2014, 63, p. 533-535.
97. TILLACK, E., EHMANN, LM., FRIEDRICH, M., et al. Anti-TNF antibody-induced psoriasiform skin lesions in pacients with inflammatory bowel disease are characterised by interferon-gamma-expressing Th1 cells and respond to anti-IL-12/IL-23 antibody treatment. Gut, 2014, 63, p. 567-577.
Tabulka
Tab. 1 Přehled biologické terapie idiopatických střevních zánětů
Biologický preparát
infliximab
certulizumab
adalimumab
golimumab
vedolizumab
Výrobní název
Remicade
Remsima
Inflectra
Humira
Simponi
Entyvio
Charakteristika
humánní 75 %, myší 25 % monoklonální protilátka anti-TNF, aktivace komplementu, indukce apoptózy
aktivovaných T-lymfocytů
humanizovaný anti-TNF
humánní monoklonální protilátka proti humánnímu TNF
humánní monoklonální protilátka proti humánnímu TNF
humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která se váže na humánní integrin alfa4beta7; tím blokuje
interakci těchto buněk s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou-1 (MAdCAM-1, Mucosal
Addressin-Cell Adhession Molecule); MAdCAM-1 je hlavně exprimována na střevních endoteliálních
buňkách a hraje kritickou úlohu při homingu T-lymfocytů do tkání v gastrointestinálním traktu
Tab. 2 Kritéria časné Crohnovy nemoci podle D´Haense a Pyerin-
Birouleta
aktivita Crohnovy nemoci
charakteristika Crohnovy
nemoci
věk
farmakoterapie
chirurgická terapie
endoskopická terapie
střevní poškození
gastrointestinální funkce
doba trvání nemoci
CDAI > 220
CRP > 10 mg/l
signifikantní endoskopické poškození >
10 % plochy
radiologické (CT, MR) známky aktivity
pozitivní fekální markery
žádná limitace
kortikosteroidy ne
imunosupresiva ne
biologická terapie ne
ne
ne
píštěl ne
absces ne
stenóza event. predilatace ne
normální fekální kontinence
žádná nutriční suplementace
⇐ 2 roky
Tab. 3 Výsledky slizničního hojení ve vybraných klinických studiích s biologickou léčbou u Crohnovy nemoci
Studie
Van Dullemen,
1995
Rutggerts,
2205
Colombel,
2003
SONIC
D´Haens,
2008
Rutgeerts,
2009 EXTEND
Hebuterne,
2008
MUSIC
Rutgeerts, 2004
ENACT-1
Lék
infliximab
10-20 mg/kg
infliximab
5 mg/kg
azathioprin + placebo
infliximab + placebo
azathioprin + infliximab
infliximab
azathioprin
adalimumab
160-80-40 mg
certolizumab
natalizumab
placebo
Počet pacientů
9
99
325
133
129
89
53
Crohnova nemoc
CDAI > 200
CDAI
220-400
CDAI
220-450
CDAI > 200
CDAI
220-450
CDAI
220-450
CDAI
220-450
Interval
4 týdny
10-54 týdnů
26 týdnů
2 roky
12-52 týdnů
10 týdnů
10 týdnů
Index
CDEIS
CDEIS
CDEIS
SES-CD
SES-CD
CDEIS
CDEIS
Slizniční hojení (%)
100
29
15,6
30,1
43,9
73
27,4
5
55,1
8
22
Tab. 4 Výsledky slizničního hojení ve vybraných klinických studiích s biologickou léčbou při ulcerózní kolitidě
Studie
Rutgeerts,
2005
ACT1
Barreiro,
2008
Afif,
2009
Lék
infliximab
5 mg/kg
placebo
infliximab
5 mg/kg
adalimumab
160-80-40 mg
Počet pacientů
364
17
20
Ulcerózní kolitida
aktivní refrakterní
kortikodependentní
thiopurin-rezistentní
aktivní refrakterní
Intervaly (týdny)
8-54
52
8
Index
Mayo
skóre
Mayo
skóre
Mayo
skóre
Slizniční hojení (%)
62
33,9
71
30
Tab. 5 Přehled studií zaměřených na terapii těžké formy ulcerózní kolitidy, tzv. záchranného typu
Autor
Sands, 2001
Kohn, 2002
Järnerot, 2005
Reguiero, 2006
Lees, 2007
Kohn, 2007
Aratari, 2008
Bressler, 2008
Ho, 2009
Mortensen, 2011
Monterubbianesi, 2014
Gibson, 2014
Studie
randomizovaná
kontrolovaná
prospektivní
randomizovaná
kontrolovaná
retrospektivní
retrospektivní
prospektivní
retrospektivní
retrospektivní
prospektivní
retrospektivní
prospektivní
retrospektivní
Režim podání infliximabu
jedna dávka
5-10-20 mg/kg
jedna dávka
jedna dávka
3 dávky + cyklicky
1-3 dávky, opakování podle stavu
1-3 dávky
3 dávky
1 dávka
1 dávka
1-3 dávky
3 dávky
3 dávky 5 mg/kg; 3 dávky akcelerované
Počet pacientů
11
13
15
12
39
83
11
21
21
56
113
35/15
Krátkodobá
odpověď (%)
50
77
53
25
66
85
100
76
52
82
82
40/7
Dlouhodobá odpověď
bez kolektomie
⇒ 1 rok (%)
-
-
-
-
62
70
81
62
-
61
75
76/72
Tab. 6 Prediktivní faktory závislosti na biologické anti-TNF terapii u pacientů
s Crohnovou nemocí (upraveno podle STORI)
CDEIS ⇒ 2
ultrasenzitivní CRP > 5 mg/dl
Hb ⇐ 14,5 g/dl
hladina IFX ⇒ 2 mikrog/ml
kouření
zvýšený fekální kalprotektin
Tab. 7 Prediktivní faktory závislosti na biologické anti-TNF terapii
u pacientů s Crohnovou nemocí
eskalace anti-TNF terapie v posledním roce
předchozí biologická terapie
kouření
vyšší CRP v prvním roce od zahájení anti-TNF terapie
GCS v prvním roce od zahájení anti-TNF terapie
ženské pohlaví
(upraveno podle Molnara)
Tab. 8 Kategorizace lékových přípravků z hlediska nežádoucích účinků při plánování a průběhu těhotenství podle FDA
Kategorie
A
B
C
D
X
Definice
kontrolované studie u těhotných žen bez průkazu poškození plodu; studie na pokusných zvířatech bez průkazu poškození
plodu
kontrolované studie u těhotných žen chybí; studie na pokusných zvířatech bez průkazu poškození plodu; kontrolované
studie u těhotných žen bez průkazu poškození plodu; studie na pokusných zvířatech s nežádoucími účinky
kontrolované studie u těhotných žen chybí; studie u pokusných zvířat s rizikem poškození plodu; studie u těhotných žen
ani pokusných zvířat nejsou k dispozici
je známo riziko poškození plodu, ale lék lze použít, pokud benefit léčby převyšuje toto riziko
zkušenosti u těhotných žen a studie na pokusných zvířatech s významným rizikem poškození plodu; benefit léčby nevyváží
tato rizika
Tab. 9 Bezpečnost léků u mužů při plánování rodičovství
bezpečné
nedostatek údajů
rizikové
aminosalicyláty, prednison, ciprofloxacin,
INFLIXIMAB, probiotika, azathioprin,
6-merkaptopurin
budesonid, metronidazol, ADALIMUMAB,
mykofenolát
CERTOLIZUMAB, cyklosporin, takrolimus,
sulfasalazin, NATALIZUMAB
Tab. 10 Bezpečnost léků u žen při plánování početí a v 1. trimestru gravidity
bezpečné
nedostatek údajů
rizikové
aminosalicyláty, prednison, ciprofloxacin,
INFLIXIMAB, probiotika, azathioprin,
6-merkaptopurin
budesonid, metronidazol, ADALIMUMAB,
mykofenolát
CERTOLIZUMAB, cyklosporin, takrolimus,
sulfasalazin, NATALIZUMAB
Tab. 11 Bezpečnost léků u žen ve 2. a 3. trimestru gravidity
bezpečné
nedostatek údajů
rizikové
aminosalicyláty, prednison, ciprofloxacin,
probiotika, metronidazol, azathioprin, 6-merkaptopurin
budesonid, metronidazol, ADALIMUMAB,
INFLIXIMAB
CERTOLIZUMAB, cyklosporin, takrolimus,
sulfasalazin, NATALIZUMAB, mykofenolát
Tab. 12 Bezpečnost léků u kojících žen
bezpečné
nedostatek údajů
rizikové
mesalazin, prednison, probiotika, INFLIXIMAB
sulfasalazin, azathioprin, 6-merkaptopurin,
budesonid, ciprofloxacin, ADALIMUMAB
CERTOLIZUMAB, cyklosporin, takrolimus,
NATALIZUMAB, mykofenolát, metronidazol
SUMMARY Zboril, V. Biological therapy of idiopathic bowel inflammations Introduction of biological therapy into therapeutic strategy for idiopathic bowel inflammations has meant a substantial advance in the quality of treatment. The goal of the article is to provide an overview of basic possibilities of current uses of biological therapy - from indications, to therapeutic goals, to the treatment failure issues, to discontinuing biological therapy. KEY WORDS Crohn’s disease * ulcerative colitis * mucous membrane healing * anti-TNF therapy
O autorovi| Doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní gastroenterologická klinika e-mail: vlad.zbor@volny.cz
Obr. 1 Průběh těhotenství u souboru 1608 pacientek léčených biologickou terapií v letech 1998-2007