MUDr. Jiří Jenšovský
ÚVN Praha, Osteocentrum
Co jsou bisfosfonáty?
Bisfosfonáty (BF) jsou třída léků vyvinutá v posledních 30 letech a užívaná na celé široké spektrum kostních chorob a poruch fosfokalciového metabolismu (Pagetovou chorobou počínaje, přes různé formy osteoporózy, až po např. kostní metastázy). První zmínky o syntéze sloučenin této skupiny pocházejí z Německa z roku 1865, např. dosud užívaný etidronát byl syntetizován již v roce 1897. Tyto látky byly užívány komerčně k různým účelům, např. k odstraňování kotelního kamene. Bisfosfonáty, dříve nazývané také difosfonáty, jsou charakterizované dvěma C-P vazbami a základní společnou strukturou P-C-P. Jedná se tedy o syntetická stabilní analoga nativně se vyskytujících pyrofosfátů, kde kyslík je nahrazen uhlíkem. Tato podoba je pochopitelně jedním z momentů umožňujících pochopit blíže vliv BF na kostní tkáň, kterým je inhibice kostní resorpce. První zprávy o biologických účincích BF jsou z let 1968–69(1, 2 , 3). Od té doby byla vyvinuta velmi rozsáhlá skupina léků, z nichž se aktuálně v různých zemích světa klinicky používá celkem 7 sloučenin: etidronát, klodronát, tiludronát, pamidronát, alendronát, ibandronát a risedronát.
Společné a obecné vlastnosti bisfosfonátů
A. Inhibice kostní resorpce je hlavním efektem BF. Efekt všech stimulátorů kostní resorpce (např. parathormonu, 1,25 dihydroxyvitamínu D, prostaglandinů aj.) je in vitro inhibován BF. K prevenci ztrát kostní hmoty přispívají také snížení kostního obratu a redukce remodelačního prostoru(4, 5). Zdá se, že BF se mohou do určité míry podílet i na podpoře kostní formace(6, 7 , 8). Při dlouhodobé nebo nadměrné inhibici kostní resorpce panují vždy obavy z možnosti zvýšení fragility kostí. Při podávání BF v terapeutických dávkách bylo prokázáno, že mají významný pozitivní vliv na mechanické vlastnosti kostí(9, 1 0, 11). Mechanismus těchto změn zatím zcela jasný není, mohou se na něm podílet kromě zmenšení remodelačního prostoru i změny mikroarchitektury(12). Obecně lze analyzovat efekt BF na třech úrovních. Z hlediska tkáňového dochází ke snížení obratu kostního a inhibici kostní resorpce, z hlediska celulárního dochází k inhibici aktivace osteoklastů, k inhibici adheze osteoklastů na mineralizovanou matrix a k urychlení apoptózy osteoklastů. Z hlediska molekulární úrovně byla popsána velká řada možných efektů (od vlivu na produkci laktátu, přes ovlivňování aktivity lyzosomů, ovlivňování produkce prostaglandinů, inhibice metaloproteináz aj). K nejzajímavějším účinkům patří ovlivňování mevalonátové cesty BF obsahujícími dusík. Na této cestě BF inhibují farnesyl pyrofosfát syntázu(13, 14). Tento efekt se zřejmě dominantně podílí na urychlení apoptózy osteoklastů. Naopak druhá skupina BF neobsahující dusík může být inkorporována do fosfátových řetězců sloučenin obsahujících ATP. BF tedy mohou být podle mechanismu účinku rozděleny na dvě skupiny. BF ovlivňují ale i jiné buňky, osteoblasty, makrofágy apod.
B. Inhibice mineralizace je charakteristickou vlastností pyrofosfátů. Podávání BF v experimentech vedlo k prevenci kalcifikací mnoha měkkých tkání, např. ledvin, cév, kůže, bioprotéz srdečních chlopní aj. V artériích dochází nejen ke snížení depozice kalcia, ale i ke snížení depozice cholesterolu a určitých složek kolagenu. U některých BF bylo prokázáno při jejich podávání v experimentu i snížení tvorby močových kamenů(15).
Farmakokinetika
a distribuce BF
Bisfosfonáty jsou syntetické látky, které se přirozeně u člověka nevyskytují a nejsou známy enzymy, které by byly schopny vazbu P-C-P štěpit. Z tohoto důvodu BF mohou být absorbovány, skladovány a vylučovány, ale nikoli metabolizovány. Zdá se ale, že i když BF nejsou v zásadě biodegradabilní, mohou být metabolizovány některé jejich postranní řetězce. Další charakteristikou BF je jejich nízká bioavailibilita, která se po perorálním podání pohybuje mezi méně než 1 a 10 %, v naprosté většině případů pouze do 3 %(16). BF se zřejmě vstřebávají jak v žaludku, tak i v tenkém střevě. Poslední typickou vlastností BF je významné omezení vstřebatelnosti, jestliže jsou podávány s jídlem, a to nejvíce s jídly obsahujícími ionty vápníku nebo železa. Podobně velmi negativní efekt na jejich vstřebávání mají např. ovocné džusy a káva. BF by proto neměly být nikdy podávány s jídlem a neměly by ani být zapíjeny mléčnými produkty.
Asi 20–80 % (průměrně polovina) absorbovaného BF je zabudováno do kosti a zbytek je rychle vyloučen močí. Plazmatická clearance je mezi 6–10 hodinami. Doba, po kterou jsou BF zabudovány v kostní tkáni, je u člověka asi přes 10 let, v některých případech zřejmě doživotně(17). U BF zabudovaných do kosti není známo, že by měly jakoukoli farmakologickou aktivitu. Suprese kostní resorpce závisí na dávce, způsobu podání a potenci jednotlivých BF. Např. při intravenózním podání jsou časné změny detekovatelné již za 24–48 hodin. Známý „uncoupling“ kostní resorpce a formace s výslednou pozitivní převahou formační aktivity je spojen i s celkovými změnami kalciového metabolismu. Dochází k poklesu sérových koncentrací kalcia, který vede ke stimulaci sekrece parathormonu a ke zvýšení renální produkce kalcitriolu. Ve výsledku pak dochází k zvýšení tubulární reabsorpce kalcia a zvýšení střevní absorpce kalcia. Tyto adaptační změny zajišťují to, že nedochází k rozvoji symptomatické hypokalcémie.
BF v léčbě postmenopauzální osteoporózy
BF byly poprvé podány v této indikaci na počátku 70. let minulého století, ale systematicky začaly být podávány až v letech osmdesátých. V současné době patří mezi zavedené a potenciální indikace: Pagetova choroba, hyperkalcémie spojená s malignitami, kostní metastázy, mnohočetný myelom, osteoporóza (primární-postmenopauzální, idiopatická u mužů, juvenilní, steroidní, imobilizační, posttransplantační), osteogenesis imperfecta, mastocytóza, hyperparatyreóza, revmatoidní artritida, algodystrofie, fibrózní dysplazie, periodontitida, některé vzácné choroby (Gaucherova nemoc, Engelmanova choroba), ektopické kalcifikace a osifikace. Do současné doby byly publikovány výsledky klinických studií s BF u více než 30 000 pacientek, nejrozsáhlejší soubory se týkají bisfosfonátu třetí generace risedronátu, který užívalo více než 15 000 pacientek v klinických studiích třetí fáze(18). Tento BF byl počátkem roku 2002 uveden na trh i v České republice.
Primárním cílem léčby osteoporózy není zvýšení BMD, ale snížení rizika osteoporotické fraktury! I když existuje dobrá korelace mezi hodnotami BMD a rizikem zlomeniny, není BMD jistě jediným parametrem, který se na riziku podílí. Vzhledem k tomu, že druhý z těchto parametrů – kostní kvalitu – zatím kvantifikovat a charakterizovat dost dobře neumíme, musíme se v klinických situacích řídit především výsledky velkých studií hodnotících přínos jednotlivých léků ke snížení rizika zlomenin! Z tohoto úhlu pohledu je také hodnocen zatím nejnovější preparát na trhu antiresorpčních léků – risedronát.
Risedronát sodný
Etidronát byl typickým představitelem BF I. generace, druhá generace BF měla podle experimentálních studií 10–100krát vyšší inhibiční potenciál na kostní resorpci (typický představitel alendronát) a risedronát je nejrozšířenějším bisfosfonátem III. generace, kde je udávaný potenciál ještě alespoň 10krát vyšší než u generace druhé(19).
V druhé polovině devadesátých let minulého století byla publikována řada klinických studií prokazujících význam risedronátu v terapii osteoporózy(20, 21, 22, 23). Podstatným mezníkem se staly studie VERT (Vertebral Efficacy with Risedrona-te Therapy), které patří svým rozsahem k největším v oblasti osteoporózy vůbec. Studie VERT–NA (North American) zahrnovala celkem 110 center(24) a byla publikována v roce 1999. Zahrnovala celkem 2458 žen ve věku do 85 let, které měly alespoň jednu frakturu obratle při vstupu do studie. Celková doba sledování činila 3 roky. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studii. Léčba risedronátem v dávce 5 mg denně vedla ve srovnání s placebem k poklesu kumulativní incidence nových zlomenin obratle o 41 % v průběhu 3 let (p = 0,003). Již po prvním roce léčby bylo ale pozorováno snížení výskytu zlomenin o 65 % (p risedronátu na redukci rizika zlomeniny již po jednom roce užívání. Risedronát prokázal signifikantní snížení rizika vzniku klinických zlomenin obratlů již po 6 měsících léčby!(37).
V roce 2000 byla uveřejněna i Fogelmanova práce(27) s užitím risedronátu a placeba u postmenopauzálních žen s nízkou BMD (- 2,0 a více) bez ohledu na přítomnost fraktur. Studie se zúčastnilo celkem 543 žen po dobu dvou let. Při podávání risedronátu 5 mg docházelo ke zvýšení BMD v oblasti lumbální o 3,3 % již po půl roce, 3,5 % po roce, 3,7 po roce a půl a o 4,1 % po dvou letech užívání (ve všech případech p (Hip Intervention Programme)(28), která byla publikována v roce 2001 a zahrnovala celkem 9331 pacientku sledovanou po dobu tří let. Všechny pacientky měly těžkou porózu v oblasti krčku a byly rozděleny na 2 skupiny. V první skupině byly ženy od 70 do 80 let, průměrný věk 74 let, které měly T skóre v oblasti krčku – 3,0 a horší a alespoň jeden významný rizikový faktor pro frakturu krčku femoru a/nebo T skóre pod – 4,0. V této skupině vedlo podávání risedronátu ke snížení kumulativního rizika fraktury krčku femoru o 40 % (p = 0,009) a efekt byl tím výraznější, čím hlubší byla osteoporóza. Ve skupině žen s nízkým BMD krčku a s jednou a více prodělanou vertebrální frakturou risedronát prokázal snížení rizika vzniku zlomeniny proximálního femoru o 60 % (p Wallach et al.(30) v roce 1999 hodnotili přínos léčby risedronátem u pacientů léčených kortikoidy. Studie se zúčastnilo celkem 518 ambulantních pacientů v širokém věkovém rozmezí od 18 do 85 let, 23 center v USA hodnotilo pacienty s krátkodobým podáváním kortikoidů a 28 evropských center hodnotilo tuto situaci při dlouhodobějším podávání. Jednalo se o studii kontrolovanou placebem. Ve skupině osob léčených risedronátem došlo po roce léčby ke zvýšení BMD v lumbální oblasti v průměru o 1,9 % (p = 0,001), zatímco u osob dostávajících placebo vedlo roční podávání kortikoidů v dávce ekvivalentní 7,5 mg prednizonu denně a více k poklesu BMD v toto oblasti o 1,0 % (p = 0,005). K podobným změnám docházelo i ve všech ostatních částech skeletu (p = 0,05). Došlo ke snížení rizika vertebrální zlomeniny v léčené skupině o 70 % proti skupině placebové (p = 0,01). Risedronát byl účinný jak u mu-žů, tak i u žen bez ohledu na věk, základní chorobu a dobu trvání kortikoterapie. Podobná data prezentovali i jiní autoři(34) .
V roce 2001 Reid et al.(31) sledovali skupinu 184 mužů, kteří začínali být léčeni dávkou prednizonu 7,5 mg a více (preventivní skupina), nebo kteří byly tímto způsobem léčeni dlouhodobě (léčená skupina), a sledovali je po dobu jednoho roku. V léčené skupině 5 mg risedronátu vedlo k významnému vzestupu BMD na páteři (4,8 %), krčku femoru (2,1 %). V preventivní skupině risedronát zabránil kostním ztrátám, které byly při podávání placeba podstatné (-3,4 na páteři, -3,3 na krčku femoru). Rozdíly mezi placebem a podáváním risedronátu byly významné ve všech částech kostry v preventivní skupině a na páteři ve skupině léčené. Po kombinaci dat bylo výsledné snížení rizika obratlové zlomeniny 82,4 % proti placebové skupině. I u pacientů léčených kortikoidy byla gastrointestinální tolerance risedronátu stejná jako placeba.
Gastrointestinální tolerance risedronátu
GIT toleranci a bezpečnost risedronátu (pyridinylový BF) a alendronátu (amino BF) porovnávali ve své práci Lanza et al(32). Bylo vyšetřeno celkem 255 zdravých postmenopauzálních žen užívajících 5 mg risedronátu a 260 žen užívajících l0 mg alendronátu po dobu dvou týdnů. Všechny ženy byly vyšetřeny endoskopicky na počátku léčby, 8. den a 15. den. Žaludeční vředy byly nalezeny u 4,1 % žen užívajících risedronát a u 13,2 % žen užívajících alendronát (p Risedronát je bisfosfonát třetí generace, jehož účinnost a bezpečnost byly ověřeny v zatím největších klinických studiích co do souhrnného počtu osob. Epidemiologická data jasně prokazují, že přítomnost jedné zlomeniny obratle zvyšuje riziko další obratlové fraktury během jednoho roku pětinásobně (1 z 5 žen s prodělanou vertebrální frakturou utrpí další zlomeninu již během 1 roku)(35)!
Poměrně rychlý efekt prokázal risedronát ve snížení rizika vzniku klinických zlomenin obratlů, přičemž signifikantního snížení bylo dosaženo již po 6 měsících léčby. Studie s risedronátem prokázaly, že již během jednoho roku užívání je možné snížit riziko obratlové zlomeniny o 55–65 %.
Dlouhodobé užívání prokazuje setrvalý pozitivní efekt, i po 3, resp. 5 letech je snížení rizika zhruba na polovinu.
Ve specifické studii HIP bylo prokázáno, že kumulativní incidence fraktury krčku femoru je po třech letech užívání risedronátu snížena o 40 %, ve skupině žen s nízkým BMD krčku femoru a alespoň jednou vertebrální frakturou o 60 %.
Z výše citovaných studií vyplývá i povzbudivé konstatování, že léčba risedronátem funguje i ve vyšších věkových skupinách, které se stávají hlavním zdravotnickým problémem současné medicíny.
Jako velmi potentní se risedronát ukázal v prevenci a léčbě kostních následků užívání systémových glukokortikoidů, kde je možné snížit riziko vertebrální fraktury o 70–82 %.
Při tom výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků, který je často limitujícím faktorem užívání BF, byl ve všech studiích porovnatelný s placebem, a to i v rizikových skupinách osob s aktivními vředy nebo u osob užívajících rizikové léky. Tento faktor pochopitelně významně přispívá k dobré compliance osteoporotických pacientů při dlouhodobé terapii.
Jiri.Jensovsky@uvn.czLiteratura
1. FLEISCH, H., RUSELL, RGG., BISAZ, S., et al. The influence of pyrophosphate analogues on precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo. Calcif Tissue Res, 1968, 2 Suppl., 10-10A.
2. FLEISCH, H., RUSSELL, RGG., FRANCIS, MD. Diphosphonates inhibit hydroxyapatit dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo. Science, 1969, 165, p. 1262–1264.
3. FRANCIS, MD., RUSSELL, RGG., FLEISCH, H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo. Science, 1969, 165, p. 1264–1266.
4. BALENA, R., TOOLAN, BC., SHEA, M., et al. The effects of 2-year treatment with the aminobisphosphonate alendronate on bone metabolism, bone histomorphometry and bone strength in ovariectomized non human primates. J Clin Invest, 1993, 92, p. 2577–2586.
5. BOYCE, RW., PADDOCK, CL., GLEASON, JR., et al. The effects of risedronate on canine cancellous bone remodelling: Three dimensional kinetic reconstruction of the remodelling site. J Bone Miner Res, 1995, 10, p. 211–215.
6. GUENTHER, HL., GENTHER, HE., FLEISCH, H. The effects of 1-hydroxyethane-l, 1-diphosphonate and dichloromethanediphospnonate on collagen synthesis by rabbit articulart chondrocytes and rat bone cells. Biochem J, 1981, 196, p. 293–301.
7. TSUCHIMOTO, M., AZUMA, Y., HIGICHI, O., et al. Alendronate modulates osteogenesis of human osteo-blastic cells in vitro. Jpn J Pharmacol, 1994, 66, p. 25–33.
8. GIULIANI, N., PEDRAZZONI, M., NEGRI, G., et al. Bisphosphonates stimulate formation of osteoblast precursors and mineralized nodules in murine and human bone marrow cultures in vitro and promote early osteoblastogenesis in young and aged mice in vivo. Bone, 1998, 22, p. 455–461.
9. FERRETTI, JL., DELGADO, CJ., CAPOZZA, RF., et al. Protective effects of disodium etidronate and pamidronate againts the biomechanical repercussion of betamethasone – induced osteopenia in growing rat female. Bone Res., 1993, 20, p. 265–276.
10. FERRETTI, JL., MONDELO, N., CAPOZZA, RF., et al. Effects of large doses of olpadronate on mineral density, cross sectional architecture and mechanical properties of rat gfemurs. Bone, 1995, 16, Suppl 4, 285S-293S.
11. GEUSENS, P., NIJS, G., VAN DER PERRE, G. et al. Longitudinal effect of tiludronate on bone mineral density , resonant frequency and strength in monkeys. J Bone Miner Res, 1992, 7, p. 599–608.
12. MEUNIER, PJ., BOIVIN, G. Bone mineral density reflects bone mass but also the degree of mineralization of bone: therapeutic implications. Bone, 1997, 5, p. 373–377.
13. VAN BEEK, E., PIETRMAN, E., COHEN, L. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit isopentenyl pyrophosphate isomerase/farnesyl pyrophosphate synthase activity with relative potencies corresponding to their antiresorptive potencies in vitro and in vivo. Biochem Biophys Res Commun, 1999, 255, p. 491–494.
14. VAN BEEK, E., PIETERMAN, E., COHEN, L., et al. Farnesyl pyrophosphate synthase is molecular target of nitrogen containing bisphosphonates. Biochem Biophys Res Commun, 1999, 264, p. 108–111.
15. FLEISCH, H., RUSSEL, RGG., BISAZ, S., et al. The inhibitory effect of phosphonates on the formation of calcium phosphate crystals in vitro and on aortic and kidney calcification in vivo. Eur J Clin Invest., 1970, 1, p. 12–18.
16. RECKER, RR., SAVILLE, PD. Intestinal absorption of disodium etidronate using a deconvolution technique. Toxicol Appl Pharmacol, 1973, 24, p. 580–589.
17. WINGEN, F., SCHMAHL, D. Distribution of 3 amino 1 hydroxypropane l,l diphosphonic acidin rats and effects on the rat osteosarcoma. Arzneimittelforschung, 1985, 35, p. 1565–1571.
18. LINDSAY, R. Risedronate in the treatment of osteoporosis: future directions. IOF World Congress, Lisabon, 2002, abstrakt.
19. RUSSEL, RG., ROGERS, MU. Bisphosponates: from the laboratory to the clinic and back again. Bone, 1999, 25, p. 97–106.
20. MILLER, P., ROUX, C., McCLUNG, M., et al. Risedronate reduces hip fractures in patients with low femoral neck bone mineral density. Arthritis Rheum, 1999, 42 Suppl., S 287.
21. MORTENSEN, L., CHARLES, P., BEKKER, PJ., et al. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow up. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, p. 396–402.
22. JOHNSON, CC., BEKKER, PJ., VAN DER OUWENLAND, F. et al. Risedronate prevention of bone loss in early postmenopausal women. Calcif Tissue Int, 1995, 56, p 494.
23. McCLUNG, MR., BENSEN, W., BOLOGNESE, MA, et al. Risedronate increases BMD at the hip, spine and radius in postmenopausal women with low bone mass. J Bone Miner Res, 1997, 12, S169.
24. HARRIS, ST., WATTS, NB., GENANT, HK., et al. Vliv léčby risedronátem na výskyt vertebrálních a nevertebrálních zlomenin u žen s osteoporózou po menopauze. JAMA, 1999, 282, s. 1344–1352.
25. REGINSTER, JY., MINNE, HW., SORENSEN, OH., et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int, 2000, 11, p. 83–91.
26. HOSKING, D., SORENSEN, OH., MULDER, H., et al. Sustained fracture benefitwith five years of risedronate in postmenopausal women. Bone, 2001, 28, S 229.
27. FOGELMAN, I., RIBOT, C., SMITH, R., et al. Risedronate reverses bone loss in postmenopausal women with low bone mass: results from a multinational, double blind, placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 1895–1900.
28. McCLUNG, MR., GEUSENS, P., MILLER, PD., et al. Effect of risedronate on the risk of the hip fracture in elderly women. NEJM, 2001, 344, p. 333–340.
29. HEANEY, RP., ZIZIC, TM., FOGELMAN, I., et al. Risedronate reduces the risk of first vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporos Int., 2002, 13, p. 501–505.
30. WALLACH, S., COHEN, S., REID, DM., et al.Effect of risedronate treatment on the bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int, 2000, 67, p. 277–285.
31. REID, DM., ADAMI, S., DEVOGELAER, JP., et al. Risedronate increases bone density and reduces vertebral fracture risk within one year in men on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int., 2001, 69, p. 242–247.
32. LANZA, F., HUNT, RH., THOMSON, ABR. et al. Endoscopic comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and alendronate in postmenopausal women. Gastroenterology, 2000, 119, p. 631–638.
33. TAGGART, H., BOLOGNESE, MA., LINDSAY, R., et al. Upper gastrointestinal tract safety of risedronate: a pooled analysis of 9 clinical trials. Mayo Clin Proc, 2002, 77, p. 262–270.
34. EASTELL, R. Risedronate: a new bisphosphonate for the prevention and treatment of osteoporosis. Clin Geriatrics, 2001, 12, p. 1–9.
35. LINDSAY, R., SILVERMAN, SL., COOPER, C., et al. Riziko nové zlomeniny obratle v následujícím roce po zlomenině. JAMA, 2001, 285, p. 320–323.
36. FLEISCH, H. Bisphosphonates in Bone Disease: From Laboratory to Patient. Acad Press, San Diego, 2000.
37. ADAMI, S. et al. 2nd Int. Congress for GIO, April 2001, p. 27.
www. postgradmed.cz n