Základními léky v léčbě hypercholesterolémie jsou statiny. Rok 2013 přinesl pozitivní data pro ezetimib a v nejbližší době se očekávají výsledky mortalitních studií s proprotein konvertázou subtilisin kexin 9 (PCSK9).
Studie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) hodnotila potenciální prospěch na snížení velkých kardiovaskulárních (KV) příhod při přidání ezetimibu vs. placebo k léčbě 40 mg simvastatinu u nemocných s akutním koronárním syndromem a nízkou hladinou LDL-cholesterolu ? 125 mg/dl.
Primární smíšený cíl byl KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu (IM), rehospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (NAP) a koronární revaskularizace po 30 dnech. Bylo zařazeno 18 144 nemocných se ST elevacemi IM (STEMI, n = 5192) nebo non-ST elevacemi IM či NAP (NAP/non-STEMI, n = 12 952). Pacienti se STEMI byli mladší a bylo zde více nemocných bez předchozí léčby statiny. Pacienti s non-STEMI/NAP měli častěji diabetes mellitus, hypertenzi a předchozí IM. Infarkt myokardu (hodnoty udány v %/7 let) – u nediabetiků 12,7 (S) vs. 12,0 (S/E) a u diabetiků 20,8 (S) vs. 16,4 (/E), p = 0,002, pro ischemickou cévní mozkovou příhodu nediabetici 3,4 (S) vs. 3.2 (S/E) a diabetici 6,5 (S) vs. 3,8 (S/E), p = 0,031. Medián LDL-cholesterolu při randomizaci byl 100 mg/dl u STEMI a 93 mg/dl u non-STEMI/NAP. Primární cíl se vyskytl u 2742 nemocných (34,7 %) na léčbě simvastatinem v monoterapii a u 2572 nemocných (32,7%) (p = 0,016) léčených kombinací. Na záchranu jednoho primárního cíle je třeba léčit 50 nemocných po dobu sedmi let. Studie IMPROVE-IT prokázala jasný prospěch z kombinační léčby simvastatinem a ezetimbem u nemocných po akutním koronárním syndromu a s nízkým LDL-cholesterolem.
KLÍČOVÁ SLOVA
simvastatin • ezetimib • cholesterol • akutní koronární syndrom
SUMMARY
Spinar, J., Spinarova, L., Vitovec, J. Block absorption of cholesterol: still underused option in the treatment of patient at high risk Basic treatment of hypercholesteroleia is the use of statins. Ezetimibe data were introduced in 2013 – the Improve IT study and results from clinical trials with proprotein konvertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) are expected soon.
The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) is evaluating the potential benefit for reduction in major cardiovascular (CV) events from the addition of ezetimibe versus placebo to 40 mg/d of simvastatin therapy in patients who present with acute coronary syndromes and have low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ? 125 mg/dL. The primary composite end point was CV death, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, rehospitalisation for unstable angina (UA), and coronary revascularization (? 30 days post randomization).
18,144 patients were enrolled with either ST-segment elevation MI (STEMI, n = 5,192) or UA/non-ST-segment elevation MI (UA/NSTEMI, n = 12,952). The STEMI cohort was younger and had a higher percentage of patients naive to lipid-lowering treatment compared with the UA/NSTEMI cohort. The UA/NSTEMI group had a higher prevalence of diabetes, hypertension, and prior MI. Myocardial infarction appeared in nondiabetics in 12.7 (S) vs 12.0 (S/E) and in u diabetics 20.8 (S) vs 16.4 (/E), p = 0.002 and for ischemic stroke nondiabetics 3.4 (S) vs 3.2 (S/E) and diabetics 6.5 (S) vs 3.8 (S/E) p = 0.031. Median LDL-C at entry was 100 mg/dL for STEMI and 93 mg/dL for UA/NSTEMI patients. Primary endpoint occurred in 2742 patients (34.7%) treated with simvastatin in monotherapy and in 2572 patients (32.7%) (p = 0.016) treated with combination. Number needed to treat was 50/7 years. The Improve IT study has shown a clear benefit from combination treatment with simvastatin and ezetimibe in patients with acute coronary syndrome and low LDL-C.
KEY WORDS
simvastatin • ezetimibe • cholesterol • acute coronary syndrome
První americké kardiovaskulární epidemiologické studie (Framinghamská studie a MRFIT – Multifactorial Risk Factors Interventional Trial) prokázaly, že vysoká hladina cholesterolu v krvi, arteriální hypertenze a kouření představují tři nejvýznamnější kauzální rizikové faktory pro infarkt myokardu. Pozdější epidemiologické a intervenční studie se statiny jasně dokázaly, že čím většího snížení cholesterolu (ch), resp. LDL-ch se dosáhne, tím je nižší výskyt infarktu myokardu a dalších aterosklerotických příhod a nižší celková mortalita.(1) Léčba hypercholesterolémie zůstává do současnosti jedním z hlavních přístupů v sekundární i primární prevenci KVO. Snížení koncentrace LDL-ch o 1 mmol/l sníží výskyt ischemických KV příhod téměř o 25 %, jak prokázala metaanalýza statinových studií.(2) Od 90. let do současnosti významně stoupala indikace statinů v celé Evropě. Ve studii EUROASPIRE IV (tj. v letech 2012–2013) užívalo statiny 90,4 % pacientů propouštěných z nemocnice po akutním koronárním syndromu a zařazených do této studie (n = 6648 pacientů ve 24 zemích).(3) V současné době se nejvíce předepisují statiny (75 % všech hypolipidemik), dále fibráty (24 %) a ezetimib (1 %). Nejčastějším statinem je atorvastatin (55 %), jehož preskripce stále lehce stoupá, na druhém místě je rosuvastatin (35 %), jehož preskripce roste strměji, a simvastatin (10 %), jehož preskripce klesá; simvastatin by měl mít větší uplatnění ve fixních kombinacích. Kombinace hypolipidemik je používaná podle průzkumu (IMS data 2015) zanedbatelně, přestože její význam především pro ovlivnění reziduálního vaskulárního rizika je velký.
Guidelines pro farmakologickou léčbu hypercholesterolémie doporučují zahájit léčbu statiny v nejvyšší doporučené či nejvyšší tolerované dávce. V případě, že dosavadní léčba statinem není dostatečně účinná nebo když není přípravek dobře snášen, je namístě zvážit podání in hibitoru absorpce cholesterolu. Z dat ze studie EUROASPIRE je evidentní, že statiny nestačí zhruba u poloviny pacientů.
Ezetimib je hypolipidemikum ze skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu. Jedná se o prvního zástupce ze skupiny 2-azetidionů. Ezetimib je určen pro kombinační terapii se statiny u primární hypercholesterolémie a k monoterapii u pacientů, kteří nemohou užívat statin. Je také vhodný k léčbě familiární homozygotní hypercholesterolémie. Poločas ezetimibu je okolo 22 hodin, enterohepatální oběh prodlužuje jeho efekt, proto stačí podávání jednou denně, účinnost se nemění ve vztahu k požití jídla ani denní době podání léku. Ezetimib je po podání velmi rychle absorbován. Má minimum nežádoucích účinků, nevykazuje nežádoucí interakci s jinými léky, má podobný bezpečnostní profil jako placebo.
Účinky ezetimibu byly testovány např. ve studii ZEUS: Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study)(4) a následně ve velké mortalitní studii IMPROVE-IT.
Cílem studie ZEUS bylo prokázat, zda kombinace ezetimib a statin způsobí vetší regresi aterosklerotického plátu než statin samotný u pacientů po akutním koronárním syndromu. Jednalo se o prospektivní studii s opakovaným vyšetřením intrakoronárním ultrazvukem (IVUS) na neinfarktové tepně u 95 pacientů po akutní koronární příhodě. Padesát nemocných bylo randomizováno na kombinaci atorvastatin 20 mg/den a ezetimib 10 mg/den. Čtyřicet pět nemocných, kteří představovali kontrolní skupinu, bylo léčeno atorvastatinem 20 mg/den. Na začátku a po 24 týdnech
byl kvantitativní objem plátu hodnocen pomocí IVUS. Primárním cílem byla změna objemu plátu na neinfarktové tepně vyjádřená v procentech. LDL-cholesterol byl snížen o 49,8 % kombinací ezetimib/atorvastatin a o 34,6 % u nemocných léčených atorvastatinem v monoterapii. Signifikantní zmenšení objemu plátu bylo pozorováno v obou léčebných skupinách. Změna objemu plátu byla větší na kombinaci ezetimib/atorvastatin než na samotném atorvastatinu (12,5 % vs. 7,6 %, p = 0,06), což ale nedosáhlo statistické významnosti. U 34 diabetiků byla regrese plátu signifikantně vyšší na kombinaci ezetimib/atorvastatin než na monoterapii statinem (13,9 % vs. 5,1 %, p = 0,04) a změna objemu plátu korelovala se snížením LDL-cholesterolu. Studie ZEUS tedy naznačila jasný trend u všech nemocných a statistickou významnost u podskupiny diabetiků, což bylo velmi povzbudivé pro studii IMPROVE-IT.
Studie IMPROVE-IT začala v roce 2005 a Česká republika byla od začátku studie jednou z velmi aktivních zemí (371 zařazených nemocných). Měla potvrdit, že kombinační léčba dyslipidémie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Studie IMPROVE-IT byla publikována v American Heart Journal v roce 2014.(5–8) Výsledky hladin cholesterolu jsou uváděny v mg/dl, převod jednotek se provádí takto: cholesterol v mg/dl násobený 0,026 rovná se mmol/l, z mmol/l násobit 38,66 výsledek na mg/dl. TG mg/dl násobit 0,0114 na výsledek v mmol/l a nazpět mmol/l násobit 87,5 na výsledek v mg/dl.(9) Studie sledovala 18 144 pacientů, kteří měli vysoké riziko koronárního syndromu. Tito pacienti jsou v současné době léčeni statiny a je třeba snížit jejich hladinu LDL-cholesterolu, protože stále trvá riziko kardiovaskulárních příhod. Studie IMPROVE-IT byla designována tak, aby odpověděla na otázku, zda další snížení hladiny LDL-cholesterolu ze 70 mg/dl pomocí přidání ezetimibu k léčbě statinem dále sníží kardiovaskulární riziko.
Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů v enterocytu (inhibicí specifického transportního systému – Niemann-Pick C1-like 1 proteinu NPC1L1) a snižuje tak přísun cholesterolu ze střev do jater. Vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku dochází při současném podávání se statiny k potenciaci hypolipidemického účinku. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolémií ezetimib v monoterapii nebo v kombinaci se statinem významně snižoval hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů a zvyšoval hladinu HDL-cholesterolu.
Ve studii IMPROVE-IT se předpokládalo asi 20% snížení cholesterolu po přidání ezetimibu k simvastatinu a cílem bylo prokázat, že toto snížení povede k dalšímu snížení kardiovaskulárních příhod.
Nemocní byli randomizováni na léčbu 40 mg simvastatinu nebo na kombinaci 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu. Primárním cílem byla kardiovaskulární úmrtnost, nefatální IM, hospitalizace pro AP, koronární revaskularizace po více než 30 dnech a/nebo CMP. Základní charakteristiku souboru ukazuje Tab. 1.
Z celkového počtu zařazených nemocných bylo 4933 (27 %) diabetiků, kdy diagnóza musela být stanovena před zařazením do studie a/nebo nemocní museli mít glykémii nalačno > 7,0 mmol/l. Základní charakteristiku diabetiků a nediabetiků ukazuje Tab. 2.(10) Na Obr. 1 je pokles LDL-cholesterolu a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE-IT, Obr. 2 ukazuje pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než třech dnech. Obr. 3 ukazuje rozdělení primárního cíle na jednotlivé příhody a Obr. 4 nejvýznamnější podskupiny.
Průměrný LDL-cholesterol byl o 0,2 mmol/l nižší mezi diabetiky (2,3 vs. 2,5 mmol/l, p < 0,001). Po 12 měsících průměrná změna LDL-ch byla –0,6 mmol/l na placebo/simvastatin a –1,0 mmol/l na ezetimib/simvastatin u diabetiků, zatímco u nediabetiků –0,7 mmol/l na placebo/simavastatin a –1,1 mmol/l na ezetimib/ placebo u nediabetiků (Obr. 5). Diabetici dostávající ezetimib/ simvastatin měli 14% relativní snížení rizika (5,5% absolutní snížení rizika; NNT = 18) oproti placebo/simvastatin pro primární cíl ve srovnání s 2% snížením relativního rizika u nediabetiků (Obr. 6). U diabetiků byl tento výrazný efekt na primární cíl dán především snížením infarktu myokardu (24%, NNT = 23), ischemické cévní mozkové příhody (39%, NNT = 38) a urgentní revaskularizace (24%, NNT = 31) (Obr. 7).
Co se týká bezpečnosti a nežádoucích účinků, nebyl pozorován žádný specifický nežádoucí účinek po přidání ezetimibu k simvastatinu. Jaterní testy se nezměnily, cholecystektomie byla provedena u 1,5 % v obou větvích, obtíže se žlučníkem byly ve 3,5 % po simvastatinu a ve 3,1 % po kombinaci, rabdomyolýza v 0,2 % po simvastatinu a v 0,1 % po kombinaci, myopatie v 0,1 % po simvastatinu a v 0,2 % po kombinaci a jakákoliv forma malignity v 10,2 % v obou skupinách. Nebyl nalezen rozdíl v bezpečnostních parametrech mezi diabetiky a nediabetiky. Studie IMPROVE-IT prokázala, že přidání ezetimibu ke statinu:
• snižuje nadále LDL-cholesterol a toto vede ke snížení
kardiovaskulárních příhod; • čím nižší cholesterol, tím méně kardiovaskulárních příhod; • diabetici mají větší prospěch z léčby ezetimibem než
nediabetici; • podávání ezetimibu není provázeno nežádoucími účinky.
Studie plně potvrdila hypotézu o významu snižování LDL-cholesterolu co nejníže, a tím snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Výsledky této studie by měly být co nejdříve zaneseny do budoucích guidelines léčby a prevence kardiovaskulárních onemocnění.
Studie IMPROVE-IT potvrdila, že přidání ezetimibu ke statinu zlepšuje prognózu u diabetiků s vynikajícím bezpečnostním profilem, a potvrzuje teorii, že intenzívní kombinační hypolipidemická léčba u diabetiků vede ke zlepšení kardiovaskulární prognózy. Dosažené cílové hodnoty LDL kolem 1,4 mmol/l při kombinační léčbě byly spojeny s mnohem lepší prognózou nemocných než cílové hodnoty kolem 1,8 mmol/l na samotném simvastatinu.
Diabetická asociace ČR má k dispozici první pilotní analýzu dat VZP o pacientech s diabetem. Mezi roky 2005 a 2013 se zvýšil podíl osob léčených jakýmikoliv hypolipidemiky v souboru pacientů, kteří měli předepsanou antidiabetickou terapii z 35,8 % na 56,5 %. V roce 2013 bylo 58,5 % pacientů ze souboru sledovaných pouze u diabetologa léčeno jakýmkoliv hypolipidemikem. Statinem bylo léčeno 52,1 % pacientů a pouze 1,2 % mělo předepsaný ezetimib, což v kontextu výše uvedených skutečností je jistě škoda, protože potenciál ezetimibu není využit dostatečně. Možné druhé vysvětlení, totiž že všichni pacienti mají LDL pod 2,5 mmol/l, je méně pravděpodobné.(11) Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund Project FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).
Prohlášení: prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., byl národním koordinátorem studie IMPROVE-ITLiteratura
1. BALLANTYNE, CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol, 1998, 82, 3Q–12Q.
2. BAIGENT, C., KEECH, A., KEARNEY, PM., et al. CHOLESTEROL TREATMENT TRIALISTS’ (CTT) COLLABORATORS. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005, 366, p. 1267–1278. Epub 2005 Sep 27. Erratum in Lancet, 2005, 366, p. 1358; Lancet, 2008, 371, p. 2084.
3. REINER, Ž., DE BACKER, G., FRAS, Z., et al. Lipid lowering drug therapy in patients with coronary heart disease from 24 European countries – Findings from the EUROASPIRE IV survey. Atherosclerosis, 2016, 246, p. 243–250. doi:10.1016/j. atherosclerosis. 2016.01.018.
4. NAKAJIMA, N., MIYAUCHI, K., YOKOYAMA, T., et al. Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study). IJC Metabolic & Endocrine, 2014, 3, p. 8–13.
5. CANNON, CP., GIUGLIANO, RP., BLAZING, MA., et al. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J, 2008, 156, p. 826–832.
6. CALIFF, RM., LOKHNYGINA, Y., CANNON, CP., et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J, 2010, 159, p. 705–709.
7. LAUFS, U., DESCAMPS, OS., CATAPANO, AL., PACKARD, CJ. Understanding IMPROVE-IT and the cardinal role of LDL-C lowering in CVD prevention. Eur Heart J, 2014, in press.
8. BLAZING, MA., GIUGLIANO, RP., CANNON, CP., et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population. Am Heart J, 2014, 168, p. 205–212.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004. Epub 2014 May 15. 9. ŠPINAR, J., ŠPINAROVÁ, L., VÍTOVEC, J. Improve IT změní guidelines. Kardiologická revue, 2014, 16, p. 71–74.
10. GIUGLIANO, RP., CANON, CP., BLAZING, MA., et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients with vs without Diabetes: the IMPROVE-IT Trial. Eur Heart J, 2015, in press.
11. KVAPIL, M. Život a cukrovka: pohádka s dobrým koncem: jak ezetimib ke štěstí přišel. E interna, 2015.
Tab. 1 Základní charakteristika nemocných ve studii IMPROVE-IT
Simvastatin EZ/Simva
(n = 9077) (n = 9067)
% %
věk (roky) 64 64
ženy 24 25
diabetes mellitus 27 27
IM před vstupní příhodou 21 21
počet dní po AKS 5 5
koronarografie/PCI 88/70 88/70
LDL-C při vstupu (mg/dl) 95 (79, 110) 95 (79/110)
Tab. 2 Charakteristika diabetiků ve studii IMPROVE-IT
Parametr Nediabetici (n = 13 202) Diabetici (n = 4933
věk (roky) 64 65
ženské pohlaví (%) 23 29
BMI (kg/m2) 27 29
ASA před příhodou (%) 38 54
hypertenze (%) 55 78
kuřák (%) 36 24
O autorovi| 1Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., 2prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph. D., 2prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní kardiologická klinika; ICRC Brno 2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, 1. interní kardioangiologická klinika e-mail: jspinar@fnbrno.cz
Obr. 1 Pokles LDL-cholesterolu a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE-IT
Obr. 2 Pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než třech dnech
Obr. 4 Nejvýznamnější podskupiny
Obr. 6 Primární cíl ve studii IMPROVE-IT u diabetiků
Obr. 3 Rozdělení primárního cíle na jednotlivé příhody
Obr. 5 Hodnoty LDL-cholesterolu při přijetí a po roce u diabetiků a nediabetiků
Obr. 7 Jednotlivé kardiovaskulární cíle ve studii IMPROVE-IT u diabetiků