MUDr. Josef Kraus, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Klinika dětské neurologie
Botulotoxin typu A (Btx-A) ve formě dostupného klinického léčiva poskytl nové možnosti léčby spasticity v raném věku. Cílená aplikace Btx-A u dětí s dynamickými kontrakturami zlepšuje hybnost a funkci končetin, upravuje jejich postavení, usnadňuje přikládání ortéz, hygienu i sebeobsluhu, zmírňuje bolest vyvolanou hypertonií a zlepšuje kvalitu života, zejména při víceetážové aplikaci. Účinek Btx-A je poměrně dlouhodobý a reverzibilní. Lze jej podpořit cílenou rehabilitací a použitím ortéz. Aplikace v raném věku významně odkládá potřebu ortopedické korekce o 3,8 roku. U dětí v pozdějším věku může pomoci kombinace intramuskulární aplikace Btx-A a ortopedického výkonu na měkkých tkáních. V adolescenci jsou korekce hlavním postupem. Pro léčbu Btx-A jsou velmi důležité znalosti zásad bezpečné aplikace a potřebných údajů pro informace rodičům.
Úvod
Spasticita je součástí syndromu centrálního neuronu. Ovlivňuje četné funkce pacientů, ale také omezuje jejich pohodlí, znesnadňuje péči a mění self-image. Navíc spasticita ruší neutrální postavení v kloubu a způsobuje i muskuloskeletální komplikace: kontraktury, bolest, subluxace až luxace. U všech pacientů není třeba spasticitu mírnit, mnohdy to ani není pro zachování funkce žádoucí. Avšak u pacientů s nadměrnou svalovou aktivitou, která působí poruchy funkce, je vhodné využít dnes již poměrně široké spektrum účinných prostředků k jejímu zmírnění. Při volbě nejvhodnějšího postupu se rozhodujeme podle výhod a úskalí jednotlivých metod (Obr. 1).
Botulotoxin A (Btx-A) se cíleně používá při léčbě od roku 1989. Kromě původních indikací se Btx-A postupně osvědčil u dalších stavů. Poměrně dlouhodobý, ale reverzibilní účinek, snadná aplikace, vyhovující bezpečnost a příznivý profil nežádoucích účinků vytvořily z Btx-A vysoce účinný léčebný prostředek pro fokální terapii nadměrné svalové aktivity. Kontrolované studie postupně ukázaly jeho efekt při léčbě spasticity po úrazu mozku, míchy, po cévní mozkové příhodě, při roztroušené skleróze a při dětské mozkové obrně. V tuzemsku má registraci Dysport fy Ipsen a Botox fy Allergan. Počáteční doporučená dávka Dysportu je 20 IU/kg tělesné hmotnosti rozdělená do svalů postižených končetin. Po zhodnocení odpovědi na počáteční dávku je možné další aplikaci dávkovat v rozmezí mezi 10 a 30 IU/kg rozděleném do postižených končetin. Maximální podaná dávka nesmí přesáhnout 1000 IU na pacienta.
Při použití Botoxu je u hemiparéz doporučena celková dávka do ovlivňované končetiny 4 IU/kg hmotnosti. U diparéz je doporučená celková dávka rozdělená mezi ovlivňované končetiny 6 IU/kg hmotnosti.
===== Mechanismy účinku =====
Novodobá historie poznatků o neurotoxinu – botulotoxinu – začíná v roce 1895. Van Ermengen tehdy izoloval anaeroba Clostridium botulinum od obětí botulismu, který propukl mezi muzikanty vystupujícími v belgickém Ellezelles. Příčinou byla neupravená solená šunka. Klinickými známkami botulismu jsou parézy končetin, slabost obličejových svalů, oftalmoglegie, dysartrie, dysfagie, dyspnoe až apnoe, bolesti hlavy, obstipace až ileus a retence moče. Je známo sedm imunologicky odlišných sérotypů botulotoxinu označených písmeny A–G. Intoxikace u lidí vyvolávají typy A, B, E a vzácně F.
Mechanismus účinku Btx objevil Burgen se spolupracovníky v roce 1949. Zjistili, že Btx blokuje neuromuskulární přenos. Tím položili teoretický základ pro využití toxinu jako léčiva. Koncem šedesátých let se začalo uvažovat o jeho použití při svalové hyperaktivitě. Následovaly registrace léků a klinické studie u torticollis a později u dětské mozkové obrny. Graham s Cosgrovem v roce 1994 objasnili mechanismus působení toxinu na spastický sval.
Molekulu Btx syntetizuje baktérie jako jeden řetězec, který následně štěpí na řetězec lehký (aminokyseliny 1–448) a těžký (449–1280), oba spojené disulfidickou vazbou. Btx izolovaný z bakteriální kultury je normálně asociován s netoxickými proteiny. Při orálním požití tyto proteiny zvyšují toxicitu Btx. Při parenterálním podání však toxicitu nezvyšují a naopak zlepšují stabilitu a zpomalují difúzi, tím zvětšují terapeutickou kontrolu.
Botulotoxin typu A (Btx-A) je purifikovaná forma neurotoxinu. Vyvolává paralyzující účinek prostřednictvím inhibice uvolňování mediátoru nervosvalového přenosu – acetylcholinu (ACh) z nervového zakončení. Btx-A je enzym – metaloendopeptidáza – obsahující atom zinku. Působí mechanismem jeho chemodenervace. Btx-A se injikuje se do vybraného svalu v místě oblasti zóny nervosvalových plotének.
Jeho účinek se může projevit až po průniku neurotoxinu do nervového zakončení nervosvalové ploténky – po internalizaci. Tento proces závisí na stimulaci nervu a na přívodu energie. Ochlazení svalu jej zpomaluje. Po internalizaci dojde k rozštěpení disulfidické vazby a následně k inhibici uvolňování neurotransmiteru ACh.
Za normální situace se připojí váček s ACh na vnitřní stranu membrány nervového zakončení pomocí několika proteinů. Jeden z nich je protein SNAP-25 (25 kDa synaptosome-associated protein). Podílí se na transportu vezikulů s ACh a na fúzi těchto váčků s membránou zakončení axonu. Po fúzi normálně dochází k uvolnění obsahu váčku s ACh do štěrbiny nervosvalové ploténky, a tím k přenosu vzruchu na sval. SNAP-25 je substrátem sérotypu Btx-A, který jej štěpí ve specifickém místě (Gln196-Arg197). Tato proteolýza znemožní připojení váčku, uvolnění neurotransmiteru do štěrbiny, a tím i přeruší přenos vzruchu na nervosvalové ploténce.
Klinický účinek spočívá v oslabení nežádoucích excesívních nadměrných svalových kontrakcí. Většinou nastupuje během 1. týdne po aplikaci a přetrvává kolem 3–6 měsíců, ale při vhodné rehabilitaci je trvání účinku až 9–12 měsíců. Míra účinku závisí na podané dávce a objemu léčiva. Je proto možné jej gradovat změnou injikované dávky léčiva. Záměrem je odstranit pouze nadměrnou nežádoucí svalovou aktivitu spastické hypertonie a ponechat dostatečnou sílu pro volní hybnost. Relativní nevýhodou je potřeba lokální aplikace do jednotlivých hlav vybraných svalů. Velikost pole chemodenervace totiž závisí na dávce a aplikovaném objemu. Avšak na druhou stranu multifokální aplikace menších objemů do postiženého svalu lépe udrží požadovaný účinek neurotoxinu ve hranicích zvoleného svalu. Účinek Btx-A je reverzibilní a obnova nervosvalového přenosu nastává pučením (sproutingem) ze zakončení axonu, vznikem nových nervosvalových plotének a pozdější regenerací původních. Po odeznění účinku lze aplikaci opakovat. Průměrný počet aplikací jednomu pacientovi byl ve studii Delgada 2,5x s rozsahem 1–8.
Nežádoucí účinky, také tranzientní a minimální, souvisí s mechanismem působení Btx-A. Lze je odstranit nebo mitigovat při další aplikaci pomocí změny dávky léčiva. I u jedinců s výraznou odpovědí na léčbu a s nadměrným oslabením se síla svalů postupně navrací. Vznik rezistence na léčbu Btx-A je charakterizována chyběním příznivého účinku po aplikaci. Jedná se o významný klinický problém. Incidence rezistence způsobené protilátkami se udává mezi 3 až 10 %. Používání pokud možno nejmenších účinných dávek a nejdelších intervalů mezi aplikacemi může, podle současných představ, snížit riziko tvorby protilátek. Po vývoji rezistence na určitý sérotyp je možné opět dosáhnout účinku aplikací jiného sérotypu. Z tohoto důvodu byly ve světě zahájeny pilotní studie se sérotypy C1 a F a začal se klinicky používat „Myobloc“ Btx-B.
Zkušenosti s léčbou DMO
Vývoj sérotypu botulotoxinu typu A (Btx- -A) do formy dostupného klinického léčiva měl významný vliv na léčbu poruch hybnosti. Poskytl nové možnosti léčby DMO a spasticity u dětí i dospělých (Obr. 2). DMO charakterizují především nestacionální abnormality kontroly pohybu a postury. Objevují se raně a jsou následkem neprogresívní léze centrálního nervového systému. Kombinují jednotlivé patofyziologické složky, nejčastěji se spastickou dystonií.
Cílem léčby DMO je dosáhnout maximální možné funkce, minimalizovat rozvoj kontraktur a dalších sekundárních komplikací. Sestavení léčebného plánu je třeba začít stanovením cílů, zvážením vývoje schopností dítěte a zhodnocením vlivu jeho růstu. Cíle se mění s věkem pacienta. Přitom mnohem realističtějším cílem je kompenzace než korekce motorické funkce.
Nejlepšího účinku Btx lze dosáhnout u dětských pacientů mladších věkových skupin s lokalizovanou negeneralizovanou spastickou dystonií, omezující funkce a vytvářející dynamické kontraktury s rizikem vývoje fixních kontraktur vlivem růstu při abnormálním svalovém tonu. Příznivým faktorem je dostatek pacientovy volní svalové síly. Vyvolanou změnou svalového tonu lze kromě zlepšení funkce a odstranění dynamických kontraktur také usnadnit použití dalších terapeutických prostředků – rehabilitace, ortéz, chodítek. Snazší je také hygiena i sebeobsluha. Účinek aplikace navíc zmírňuje bolest vyvolanou hypertonií a zlepšuje kvalitu života, zejména při víceetážové aplikaci. Významným účinkem je možné odložení potřeby korekčního ortopedického výkonu. Průměrná hodnota tohoto odkladu po aplikaci Btx-A dosahuje 3,8 roku; průměrný věk dětí operovaných po aplikaci je 7 let.
Pro hodnocení účinku aplikace Btx-A se používají různé testy (např. ROM) a škály (Ashworth, Koman, GMFM). Významnou úlohu při léčbě používající Btx-A má fyzioterapeut. Podílí se na všech fázích, od výběru pacientů až po hodnocení výsledků. Vhodně sestavený rehabilitační program také pomáhá po aplikaci kompenzovat novou hybnou situaci, významně podporuje pozitivní účinek se snížením svalového tonu a odkládá potřebu další aplikace. Pro příznivý účinek terapie Btx-A má klíčovou roli spolupráce s rodinou pacienta a její podpora. Btx je účinný prostředek k redukci svalového tonu u pečlivě vybraných pacientů. Z tohoto důvodu je třeba, aby pacient byl před indikací aplikace vyšetřen týmem tvořeným neurologem, ortopedem a pracovníkem rehabilitace.
===== Závěr =====
Botulotoxin typu A (Btx-A) ve formě dostupného klinického léčiva poskytl nové možnosti léčby spasticity v raném věku u pečlivě vybraných pacientů s dynamickými (nefixovanými) kontrakturami. Pro příznivý účinek terapie Btx-A má klíčovou roli odpovídající rehabilitace, spolupráce s rodinou pacienta a činnost multioborového týmu tvořeného neurologem, ortopedem a pracovníkem rehabilitace.
Literatura
COSGROVE, A., GRAHAM, H. Botulinum toxin A prevents the development of contractures in the hereditary spastic mouse. Dev Med Child Neurol ,1994, 36, p. 379–385.
COSGROVE, AP., COVRY, IS., et al. Botulinum toxin in management of lower limb in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol, 1994, 36, p. 386–396.
DELGADO, MR. The use of botulinum toxin in juvenile cerebral palsy. In BRIN, MF., JANKOVIC, J., HALLETT, M., (Ed.), Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2002, p. 217–222.
DRESSLER, D. Botulinum toxin therapy. Stuttgart, New York : Georg Thieme Verlag, 2000.
KAŇOVSKÝ, P., KRAUS, J., LNĚNIČKA, J. Botulotoxin A v léčbě spasticity způsobené dětskou mozkovou obrnou. Čes a Slov Neurol Neurochir, 1998, 61/94, č. 5, s. 261–266.
KOMAN, LA., MOONEY, JF., SMITH, B., et al. Management of spasicity in cerebral palsy with botulinum-toxin. Report of preliminary, randomized, double-blind trial. J Paediatr Ortoped, 1994, 14, p. 299–303.
KRAUS, J. Možnosti farmakoterapeutického ovlivnění spasticity. Remedia, 2001, 11, s. 412–417.
SMITH, S., ELLIS, E., WHITE, S., et al. A double-blind placebo-controlled study of botulinum toxin in upper-limb spasticity after stroke or head injury. Clin Rehabil, 2000, 14, p. 5–13.
Podpořeno grantem VZ 111300003.
e-mail: josef.kraus@lfmotol.cuni.cz
Obr. 1 – Možnosti léčby spasticity při dětské mozkové obrně. Ústřední metodou je rehabilitace, o dalších rozhoduje míra spasticity. Při generalizované spasticitě se dává přednost medikaci nebo selektivní zadní rizotomii. Při lokalizované spasticitě volíme u dynamických kontraktur Btx-A , ale při fixních kontrakturách ortopedickou korekci.
Obr. 2 – Aplikace BTx-A již v raném věku zlepšuje růst postižených svalů, přechodně prodlouží sval, zvětší rozsah pohybu, pravděpodobně zlepší funkci a minimalizuje rozvoj kontraktur. U starších dětí se účinně používá kombinace aplikace BTx-A s ortopedickým výkonem na měkkých tkáních. U adolescentů se spíše uplatňují korekce kontraktur s osteotomiemi. Při indikaci ortopedické korekce je třeba brát v úvahu interval od poslední aplikace Btx.