Selektivní deficit IgA (IgAD) je nejčastějším, ale také nejmírněji probíhajícím primárním imunodeficitním onemocněním. Jeho frekvence se výrazně liší v jednotlivých populacích, u nás je prevalence asi 1 : 400 osob. „Klinická manifestace je obvykle mírná, pacienti mohou trpět častějšími infekcemi, ty ale nebývají komplikované, jak tomu bývá u jiných imunodeficiencí. Z hlediska zdravotního stavu je důležité, že pacienti mají zvýšenou náchylnost k autoimunitním chorobám. Udává se, že celiakie je u nich až pětkrát častější než v běžné populaci. Méně častá, ale ještě závažnější komplikace je v tom, že u některých pacientů progreduje imunodeficit. Postupně se snižuje tvorba protilátek třídy IgG a případně i IgM a může se rozvinout závažná porucha tvorby protilátek, tedy hypogamaglobulinemie, označovaná jako běžná variabilní imunodeficience (CVID - z anglického common variable immunodeficiency). Sledování přítomnosti autoimunitních fenoménů a hladin imunoglobulinů je hlavním důvodem, proč tyto pacienty dlouhodobě sledujeme, dispenzarizujeme. IgAD je onemocnění vrozené, geneticky podmíněné, i když kauzální gen, nebo spíše geny známy nejsou,“ popisuje profesor Jiří Litzman, přednosta Ústavu klinické imunologie a alergologie z brněnské Fakultní nemocnice u svaté Anny.
Multidisciplinární léčba
Běžná variabilní imunodeficience je podle slov profesora Litzmana charakterizována poklesem hladiny IgG spolu s poklesem IgA a/nebo IgM, poruchou specifické imunitní protilátkové odpovědi a vyloučením jiných příčin hypogamaglobulinemie. „Jak často se na podkladě IgAD rozvíjí CVID, to nevíme. Je třeba říci, že určitě ne všichni pacienti museli dříve trpět IgAD. Prevalence CVID je asi 1 : 20 000. V našem ústavu jsme pozorovali progresi IgAD do plně rozvinutého CVID asi pětkrát. Lze ale předpokládat, že určitá část nemocných, které jsme diagnostikovali jako CVID, měla dříve pouze nerozpoznaný IgAD. Na rozdíl od příznakově poměrně chudého IgAD je CVID velmi závažným imunopatologickým onemocnění. Pokud není adekvátně léčeno, pak pacienti trpí opakovanými a závažnými infekcemi, především dýchacích cest a postupně dochází k rozvoji postižení plic. Nemocní mají sklon k autoimunitnímu postižení nebo zánětlivým komplikacím typu granulomů,“ vysvětluje Jiří Litzman. Léčba je podle jeho slov poměrně složitá a velmi nákladná, je nutné podávat dostatečné substituční dávky imunoglobulinů a léčit další komplikace. Multidisciplinární terapie musí být soustředěna do center, v nichž jsou k dispozici nejen imunologové, ale i odborníci z řady dalších oborů.
Pětiletá práce
Ústav klinické imunologie a alergologie FNUSA se dlouhodobě zabývá imunologickými i genetickými aspekty jak CVID, tak IgAD. Na základě těchto výsledků byli jeho pracovníci vyzváni, aby se, spolu s dalšími centry z Itálie, Švédska, Španělska, Finska a USA, zúčastnili studie týkající se genetického podkladu IgAD. „Spoluúčast navazovala na náš grantový projekt týkající se právě genetického podkladu CVID a IgAD. Cílem mnohonárodní studie bylo hledat geny asociované s IgAD. Především bylo nutné vybrat dobře definované nemocné s IgAD, kteří splňují kritéria vstupu do studie. Pacienty bylo tedy nutné charakterizovat z hlediska známých genů, což byl hlavní úkol genetického týmu Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně vedeného docentem Tomášem Freibergerem. Dále jsme se spolupodíleli na přípravě celé studie, stejně jako na hodnocení výsledků a sepisování publikace. Jednalo se o práci dlouhodobou, od úvodních myšlenek do finální publikace trvala téměř pět let,“ říká profesor Litzman. Výsledkem projektu je charakteristika dalších nových genů, jejichž varianty se výrazně častěji objevují u nemocných s IgAD. Jsou to geny, jejichž produkty jsou funkčně spjaty s proteiny podílejícími se na tvorbě IgA nebo na regulaci imunity bránící autoimunitnímu postižení. Přitom platí, že IgAD není jednoznačně asociován s variantami pouze jednoho ze zkoumaných genů, jedná se naopak o multifaktoriální působení abnormálních produktů více genů.
O kauzálních genech víme málo
IgAD a CVID jsou patrně částečně geneticky příbuzná onemocnění a podle přednosty ústavu je překvapivé, že přes četnost těchto chorob o kauzálních genech dosud víme skutečně velmi málo. „Až v posledním desetiletí byly popsány geny, které se objevily u poměrně malých skupin nemocných s CVID. V současné době se jedná o desítky genů vysvětlujících asi 10 až 20 procent klinických případů CVID. Je zajímavé, že přes uvedenou genetickou heterogenitu je klinický průběh onemocnění i při různém genetickém podkladu velmi podobný. Ještě méně se ví o genetickém podkladu IgAD. V podstatě jen naše skupina popsala asociaci onemocnění s mutací genu TACI, který je též asociován s CVID,“ upozorňuje Jiří Litzman.
Klinická manifestace primárních imunodeficiencí, kam kromě IgAD a CVID patří řada dalších onemocnění, je velmi variabilní, někdy velmi složitá. Proto je péče o takto postižené nemocné podle Jiřího Litzmana soustředěna do určitých (bohužel neformálních) center. „Ta jsou většinou vázána na oddělení klinické imunologie a alergologie fakultních nemocnic. Na péči o postižené nemocné se podílejí nejen specialisté v oboru alergologie a klinické imunologie, ale i odborníci řady dalších specializací - patologové, rentgenologové, gastroenterologové, pneumologové a další. Je nutné, aby tito lékaři měli povědomí o různých abnormalitách, se kterými se mohou u nemocných s CVID setkat,“ říká profesor Litzman.
Celosvětový intenzivní výzkum
Běžná variabilní imunodeficience je velmi závažné onemocnění, vyžadující v podstatě celoživotní imunoglobulinovou substituci a léčbu řady dalších komplikací. Medicínským pokrokem je vytváření center péče o nemocné. „Je špatné, pokud jsou tito pacienti léčeni mimo tato centra. Při výzkumu CVID byla nalezena řada imunologických abnormalit, je ale obtížné spojit abnormality s konkrétním klinickým postižením, nejen ve smyslu poruchy tvorby protilátek, ale i jiných komplikací. Celosvětově probíhá intenzívní výzkum hledající geny asociované s tímto onemocněním. Při rozpoznání patogeneze by bylo možné zacílit léčbu jinak než jen na imunoglobulinovou substituci a léčbu komplikací. Příkladem takového postupu je možnost imunomodulačního působení u nemocných s CVID, který se vyvinul v důsledku defektního genu CTLA-4. U těchto nemocných byl již několikrát použit například abatacept, tedy fúzní molekula obsahující extracelulární doménu CTLA-4. Vzhledem k souvislosti IgAD a CVID je třeba hledat prediktivní znaky ukazující na možnost progrese IgAD do CVID, a tudíž včasné zachycení nemocného, u něhož se již závažná hypogamaglobulinemie rozvíjí. To je i jeden ze směrů výzkumu v našem ústavu,“ uzavírá Jiří Litzman.