MUDr. Alena Dvořáková, doc. Ing. Rudolf Poledne, CSc.
IKEM, Laboratoř pro výzkum aterosklerózy
Klíčová slova
CRP • ateroskleróza • zánět • rizikový faktor
Na 12. evropském setkání o hypertenzi v Praze byla pozornost věnována problematice C-reaktivního proteinu. Během posledních dvou desetiletí bylo publikováno mnoho studií, které prokazují účast imunitního systému na rozvoji aterosklerózy. Různé ukazatele aktivace imunitního systému byly hodnoceny ve vztahu k ateroskleróze i k jejím komplikacím. Vyšší hodnoty sérových protilátek IgG, IgA, IgM a leukocytů(1) u jinak zdravých jedinců již znamenají vyšší riziko rozvoje aterosklerózy a výskytu jejích komplikací. Korelace s rozvojem aterosklerózy či s riziky vzniku infarktu myokardu je mnohem výraznější u reaktantů akutní fáze: C-reaktivního proteinu (CRP), sérového amyloidu A a neopterinu, který je ukazatelem aktivace makrofágů. Dalšími ukazateli kardiovaskulárního rizika jsou markery aktivace endotelu (VCAM, ICAM, E-selektin) a proteiny regulující akutní fázi, například interleukin-6 a tumor necrosis factor-alpha (TNF-alfa). Ze všech uvedených markerů je z klinického hlediska nejvýznamnějším CRP.
Patofyziologie
C-reaktivního proteinu
CRP patří do rodiny pentraxinů, jejichž jméno napovídá chemickou strukturu – skládají se z pěti podjednotek(2). Patří mezi proteiny akutní fáze, které jsou produkovány játry jako součást aktivace imunitního systému způsobené infekcí, poraněním či jiným poškozením tkání. Tvorba CRP je indukována především interleukinem-6 (IL-6)(3), který je produkován makrofágy v místě poškození či infekce. Avšak není zcela jasné, zda zvýšení koncentrace CRP u nemocných s aterosklerózou je dáno zvýšenou produkcí IL-6 v makrofázích či proinflamačním působením viscerálního tuku. Menší podíl na regulaci koncentrací CRP mají interleukin-1 a TNF- -alfa.
Hlavní funkcí CRP je schopnost rozeznávat patogeny a vlastní poškozené buňky a facilitovat jejich odstranění makrofágy a komplementovým systémem. Jméno získal díky své reaktivitě s C proteinem Chlamydií. CRP navázaný na ligand je schopný aktivovat komplement klasickou cestou. Na makrofázích je receptorem pro CRP makrofágový Fc receptor pro IgG(4), a tak jsou zprostředkovány jeho opsonizační vlastnosti. Během akutní fáze infekčních onemocnění dochází k vzestupu koncentrace CRP až tisícinásobně. CRP je tak velmi přesným ukazatelem rozvoje onemocnění a monitorace jeho koncentrací během léčby umožňuje posoudit její úspěšnost.
Jako marker kardiovaskulárních onemocnění je naopak využíváno hodnocení koncentrací CRP v rámci fyziologického rozmezí – tzv. bazální koncentrace, tj. do 8 mg/l (hodnoty se liší dle použité metody). Metoda laboratorního stanovení je odlišná od běžného kitu pro stanovení koncentrace CRP a nazývá se ultrasenzitivní(5). Dovoluje stanovit koncentrace CRP od 0,1 mg/l s přesností na 0,01 mg/l. Při odběru na toto vyšetření nesmí pacient jevit známky infekční choroby.
===== Vztah CRP ke =====
===== kardiovaskulárnímu riziku =====
Poprvé byl vztah C-reaktivního proteinu a kardiovaskulárních onemocnění zmíněn v roce 1996(6). Mendall ve své case- -control studii prokázal nejen vztah CRP k diagnostikované ICHS, ale také zkoumal vztah CRP k ostatním kardiovaskulárním rizikovým faktorům, které mohou způsobit tzv. subklinický zánět (v anglické literatuře někdy nazývaný low grade inflammation). V roce 1997 následovala prospektivní studie, provedená na kohortě z Physicians Health Study (v kohortě bylo přes 22 000 probandů a byla sledována 14 let). Muži ve čtvrtém kvartilu hodnot CRP (s nejvyššími koncentracemi CRP) měli 2,9krát vyšší riziko vzniku prvního infarktu myokardu než muži v nejnižším kvartilu koncentrací CRP(7). U žen bylo stejné zvýšení rizika prokázáno v prospektivní studii, která využila kohortu z Womans Health Study(8). Ženy ve čtvrtém kvartilu koncentrací CRP měly dokonce 4,4krát vyšší riziko kardiovaskulární příhody než ženy s nízkými koncentracemi CRP v kvartilu prvním. V této studii byl CRP nejpřesnějším ukazatelem kardiovaskulárního rizika ze všech měřených veličin: CRP, lipoproteinové spektrum, sérový amyloid A, ICAM-1, IL-6, homocystein, Lp(a), apo A-I, apo B-100. Podobné výsledky byly prokázány i v dalších studiích. CRP je také dobrým prediktorem náhlé smrti z kardiálních příčin(9).
Koncentrace CRP souvisí s celkovým aterosklerotickým postižením jedince, hodnocení rizika není omezeno jen na aterosklerózu koronárních tepen či karotid. Ve Fichtlschererově studii koncentrace CRP korelovaly s poruchou endoteliální vazoreaktivity (dysfunkce endotelu je zařazována mezi počáteční stadia aterosklerózy), která byla měřena jako vazodilatace závislá na endotelu(10). CRP je také rizikovým faktorem pro rozvoj ischemické choroby dolních končetin(11).
Měření koncentrace CRP je však pravděpodobně možné také využít při hodnocení prognózy pacientů s komplikacemi aterosklerózy. Liuzzo(12) prokázal, že bazální koncentrace CRP jsou zvýšeny u pacientů s nestabilní anginou pectoris. Dle Pietila(13) měli pacienti s infarktem myokardu, kteří zemřeli do 3 měsíců, při příjmu 3krát vyšší koncentrace CRP než ti, kteří se zúčastnili follow up po dvou letech. Nejlépe kvantifikoval rizika dalších komplikací po prvním infarktu myokardu Retterstol(14), který 10 let sledoval pacienty po prvním předčasném infarktu myokardu (do 55 let). Riziko dalšího infarktu a náhlé koronární smrti během desetiletého pozorování stoupá se zvyšujícími se hodnotami CRP. Riziko další koronární příhody a náhlé koronární smrti stoupalo se stoupajícími kvartily koncentrací CRP, ve čtvrtém kvartilu bylo riziko koronární smrti dokonce vyšší než riziko reinfarktu.
Hodnocení rizika po provedených revaskularizačních operacích provedl Milazzo(15). Pacienti s vyššími koncentracemi CRP před operací měli během šestiletého pozorování vyšší riziko opakování ischemických obtíží. Také ve studiích, zabývajících se prognózou pacientů s akutním koronárním syndromem řešeným urgentní angioplastikou, měli pacienti s vyšší koncentrací CRP výrazně vyšší riziko následných komplikací.
===== Příčiny zvýšení bazálních =====
===== koncentrací CRP =====
Ukazuje se ale, že koncentrace CRP souvisí s řadou dalších vlivů. Plazmatické koncentrace CRP se zvyšují s věkem(17), a u žen bývají mírně vyšší než u mužů. Také kouření zvyšuje bazální koncentrace CRP(6, 17), zde je pravděpodobný nepřímý mechanismus – zvýšení koncentrace CRP jako reakce na poškození tkání kouřením a snížená odolnost k respiračním infekcím.
Hodnoty CRP korelují s hodnotou body mass indexu(18) a ukazateli inzulínové rezistence. Ve studii IRAS (The Insulin Resistance Atherosclerosis Study) koreloval CRP s inzulínovou senzitivitou, měřenou glukózovým clampem, inzulínem nalačno a proinzulínem. Závěrem bylo, že subklinický zánět je součástí syndromu inzulínové rezistence. Dle Pradhana je dokonce možné posuzovat riziko vzniku diabetu II. typu podle bazálních koncentrací CRP(19).
Také rozložení tukové tkáně má vliv na plazmatické koncentrace CRP, CRP totiž lépe než s BMI koreluje s ukazateli centrální obezity, jako jsou obvod pasu a objem viscerálního tuku. Patofyziologickým mechanismem je zde produkce IL-6 adipocyty viscerální tukové tkáně, která je cestou vena portae drénována přímo do jater. Zde IL-6 indukuje tvorbu CRP (i ostatních proteinů akutní fáze).
Chronická stimulace imunitního systému infekčními podněty zřejmě také hraje roli při zvýšení koncentrace CRP. Vyšší hladiny CRP mají lidé s periodontitidou a chronickou bronchitidou(6), jejichž přítomnost zvyšuje riziko rozvoje aterosklerózy. Zdá se ale, že větší roli než jednotlivá infekční agens hraje celkový souhrn patogenů (tzv. pathogen burden), jimž byl daný jedinec vystaven(20). Ve studiích zabývajících se pathogen burden byla zkoumána séropozitivita jedinců vůči C. pneumoniae, H. pylori, HSV 1, HSV 2, CMV, hepatitidě A a mykoplazmatům. Se zvyšujícím se počtem patogenů, vůči nimž byl jedinec séropozitivní, stoupá riziko kardiovaskulárních příhod, a to až 6krát. Navíc se stoupajícím pathogen burden stoupají bazální koncentrace CRP(20). Korelace séropozitivity proti jednotlivým patogenům s koncentracemi CRP nebyla prokázána.
Na interindividuální variabilitě koncentrací CRP se podílejí také genetické vlivy.
Polymorfismus v genu pro CRP ovlivňuje plazmatické koncentrace CRP, ale homozygoti s nepříznivou alelou nemají vyšší riziko infarktu myokardu než heterozygoti. Polymorfismus v promotoru genu pro IL-6(21) se svou regulací IL-6 pravděpodobně také nepřímo podílí na hodnotách koncentrace CRP. Dalšími kandidáty jsou geny pro regulační cytokiny imunitního systému, které mohou způsobit nastavení imunitního systému k vyšší reaktivitě. Vyšší hladiny CRP tak mohou být jen ukazatelem zvýšené reaktivity imunitního systému. Příkladem mohou být: TNF-alfa, transforming growth factor-beta, interleukin-1 a adhezívní molekuly.
Zajímavý je vztah koncentrace CRP ke spotřebě alkoholu. Křivka hodnot CRP podle spotřeby alkoholu má U tvar, s vyššími koncentracemi CRP u abstinentů a pijáků než u běžných konzumentů.
===== Využití měření CRP =====
===== v primární a sekundární =====
===== prevenci =====
Možnosti využití měření CRP ultrasenzitivní metodou v klinice jsou velmi široké. Je možno jej využít jak v primární, tak v sekundární prevenci. Především v primární prevenci je velmi důležitým faktorem pro stratifikaci rizika, neboť poskytuje novou nezávislou informaci ke standardnímu měření lipidového spektra. Dle Ridkera riziko infarktu myokardu stoupá zároveň se stoupajícími koncentracemi cholesterolu i CRP. Jedinci s vysokými koncentracemi cholesterolu a nízkými koncentracemi CRP mají relativní riziko infarktu myokardu 2,5, zatímco jedinci s vysokými koncentracemi cholesterolu i CRP mají relativní riziko 5,7. V primární prevenci je možné využít CRP především k posouzení skutečné rizikovosti pacienta a zahájení razantní terapie tam, kde je to třeba.
Již uvedené studie Milazza(15) a Retterstola(14) se zabývají využitím měření koncentrace CRP v sekundární prevenci. Zde je možnost posouzení prognózy opět využitelná při otázce volby razantnější terapie.
===== Závěr =====
C-reaktivní protein je novým ukazatelem kardiovaskulárního rizika. Na vzniku jeho zvýšených plazmatických koncentrací se podílejí vlivy metabolické, infekční a genetické. Jeho využití je široké, jak v primární, tak v sekundární prevenci. Terapeuticky jsou plazmatické koncentrace CRP dobře ovlivnitelné. Věříme, že ultrasenzitivní CRP si brzy najde cestu od výzkumných projektů do praktické medicíny.
===== Literatura =====
1. DANESH, J., WHINCUP, P., WALKER, M., et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ, 2000, 321, p. 199–204.
2. VOLANAKIS, JE. Human C-reactive protein: expression, structure, and function. Mol Immunol, 2001, 38, p. 189–197.
3. CASTELL, JV., GOMEZ-LECHON, MJ., DAVID, M., et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett, 1989, 242, p. 237–239.
4. BHARADWAJ, D., STEIN, MP., VOLZER, M., et al. The major receptor for C-reactive protein on leukocytes is Fc receptor II. J Exp Med, 1999, 190, p. 585–590.
5. BORQUE, L., BELLOD, L., RUS, A., et al. Development and validation of an automated and ultrasensitive immunoturbidimetric assay for C-reactive protein. Clin Chem, 2000, 46, p. 1839–1842.
6. MENDALL, MA., PATEL, P., BALLAM, L., et al. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross-sectional study. BMJ, 1996, 312, p. 1061–1065.
7. RIDKER, PM., CUSHMAN, M., STAMPFER, MJ., et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med, 1997, 336, p. 973–979.
8. RIDKER, PM., HENNEKENS, CH., BURING, JE., et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med, 2000, 342, p. 836–843.
9. ALBERT, CM., MA, J., RIFAI, N.,et al. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death. Circulation, 2002, 105, p. 2595–2599.
10. FICHTLSCHERER, S., ROSENBERGER, G., WALTER, DH., et al. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease. Circulation, 2000, 102, p. 1000–1006.
11. RIDKER, PM., CUSHMAN, M., STAMPFER, MJ., et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation, 1998, 97, p. 425–428.
12. LIUZZO, G., BUFFON, A., BIASUCCI, LM., et al. Enhanced inflammatory response to coronary angioplasty with severe unstable angina. Circulation, 1998, 98, p. 2370–2376.
13. PIETILA, KO., HARMONIEN, AP., JOKINIITTY, J., et al. Serum C-reactive protein concentration in acute myocardial infarction and its relationship to mortality during 24 months of follow-up in patients under thrombolytic treatment. Eur Heart J, 1996, 17, p. 1345–1349.
14. RETTERSTOL, L., EIKVAR, L., BOHN, M., et al. C-reactive protein predicts death in patients with previous premature myocardial infarction - A 10 year follow-up study. Atherosclerosis, 2002, 160, p. 433–440.
15. MILAZZO, D., BIASUCCI, LM., LUCIANI, N., et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary bypass grafting predicts recurrence of ischemic events. Am J Cardiol, 1999, 84, p. 459–461.
17. KOENIG, W., SUND, M., FROHLICH, M., et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men - results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg cohort study, 1984 to 1992. Circulation, 1999, 99, p. 237–242.
18. YUDKIN, JS., STEHOUWER, CD., EMEIS, JJ., et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999, 19, p. 972–978.
19. PRADHAN, AD., MANSON, JE., RIFAI, N., et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2001, 286, p. 327–334.
20. ZHU, J., NIETO, FJ., HORNE, BD., et al. Prospective study of pathogen burden and risk of myocardial infarction or death. Circulation, 2001, 103, p. 45–51.
21. BASSO, F., LOWE, DO., RUMLEY, A., et al. Interleukin-6 -174G>C polymorphism and risk of coronary heart disease in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002, 22, p. 599–604.
e-mail: alena.dvorakova@medicon.cz
**