V České republice je každoročně nově diagnostikováno přes 8000 případů kolorektálního karcinomu. Téměř 4000 nemocných na toto onemocnění zemře. U poloviny nemocných dojde v průběhu jejich choroby ke vzniku metastáz. Ty predilekčně postihují játra, případně plíce. Ačkoli polovina nemocných je diagnostikována v pokročilém stadiu onemocnění, došlo v posledním desetiletí vlivem zlepšení léčby ke stabilizaci mortality v porovnání s incidencí. Chirurgická léčba má rozhodující podíl na prognóze těchto nemocných a v některých případech vede k trvalému vyléčení. Zavedení nových léčiv v kombinaci s novými metodami vedlo ke změně tradičních léčebných přístupů. K dosažení optimálních výsledků z hlediska přežívání je potřeba komplexní individualizovaný přístup se zapojením mnoha odborností. Cílem práce je sumarizovat chirurgické možnosti léčby v celkovém algoritmu terapie.
Klíčová slova kolorektální karcinom • jaterní metastázy • resekce jater • perioperační chemoterapie • adjuvantní chemoterapie • resekabilita • embolizace porty • radiofrekvenční ablace
Summary
Oliverius, M. Surgical treatment of metastatic colorectal carcinoma There is over 8000 newly diagnosed cases of colorectal carcinoma in Czech Republic every year and almost 4000 patients die as a result of this disease during the same period. Roughly a half of the patients develop metastases, mostly affecting liver or lungs. Even though around 50% of the patients are diagnosed in an advanced stage of the disease, the mortality/incidence ration has been stabilised during the last decade, thanks to improved treatment procedures. Surgical treatment and its success are essential for the prognosis and in some cases, it can lead to the disease being cured completely. Introducing new drugs in combination with new treatment methods led to a shift in the traditional therapeutic approaches. To achieve optimal results in regards to long-term survival, complex, individualised approach that makes use of many fields of expertise is necessary. The goal of this article is to summarise the surgical methods of treatment, in the context of the overall treatment algorithm.
Key words colorectal carcinoma • liver metastases • recision of liver • perioperative chemotherapy • adjuvant chemotherapy • possibility of recision • embolisation of portal vein • radiofrequency ablation
Úvod
Česká republika se dlouhodobě řadí k zemím s vysokým výskytem kolorektálního karcinomu (KRCa). Ročně na toto onemocnění zemře více než 4000 nemocných a incidence nových případů přesahuje 8000. U poloviny nemocných se v průběhu jejich onemocnění vyskytnou vzdálená ložiska nádoru. Nejčastějším místem lokalizace jsou játra a plíce. Díky zavedení nových léků a léčebných postupů se významně prodloužilo přežívání nemocných. K dosažení optimálních cílů je nezbytná úzká spolupráce zainteresovaných odborností hned od počátku onemocnění se stanovením léčebného plánu individuálně, vzhledem k danému pacientovi. Ten se navíc v průběhu onemocnění mění v závislosti na vývoji a odpovědi na léčbu. Chirurgie nadále zaujímá klíčové postavení v léčbě a jako jediná může nemocnému nabídnout úplné vyléčení, případně významné prodloužení bezpříznakového období, a díky novým léčebným postupům při zachování dobré kvality života s nízkou mortalitou. Změnily se i tradiční algoritmy chirurgického postupu a ne každý nemocný s nově diagnostikovaným nádorem je dnes primárně směřován na operační sál. Cílem práce je podat přehled nových chirurgických možností, zejména v oblasti nejčastějšího výskytu metastáz v játrech.
Historický vývoj
S výjimkou ojedinělých zpráv z oblasti válečné chirurgie se operační léčba jater začala plně rozvíjet až v druhé třetině dvacátého století. První zprávy o významu resekce jaterních KRCa nacházíme jak v americké, tak v evropské literatuře.(1-3) Týkaly se především informací o významu chirurgického odstranění metastáz, diskusí o velikosti a počtu ložisek vhodných pro chirurgickou léčbu a v neposlední řadě i bezpečného okraje zdravé jaterní tkáně, kterou je třeba odstranit pro zachování radikality.(4) Paralelně s tím četné práce poukazovaly na význam opakovaných jaterních resekcí v případě chirurgicky ovlivnitelné recidivy po resekci.(5) V současnosti je za dostatečně radikální považováno prosté dosažení lemu zdravé jaterní tkáně v okolí ložiska a neexistuje limit jejich počtu nebo velikosti. Jediným limitem je schopnost odstranit metastázy v jedné či více dobách při zachování dostatečného objemu ponechaného jaterního parenchymu.
Předoperační diagnostika
Cílem předoperačního screeningu je přesné stanovení rozsahu onemocnění jak ve smyslu celkovém, tak lokálním. Dále je nezbytné posouzení celkového stavu nemocného z hlediska jeho únosnosti k chirurgickému zákroku a posouzení stavu jaterního parenchymu, který může být poškozen paralelně probíhajícím onemocněním (virová hepatitida, primární sklerotizující cholangitida apod.), životní stylem (steatóza jater) a v neposlední řadě podávanou léčbou (chemoterapie).
Optimální metodou screeningu v případě KRCa je vyšetření CT/PET, které má vysokou senzitivitu a specificitu pro metastázy KRCa dosahující až 95% (95% CL 95–99 %) a 76 % (95% CL 64–88 %).(6) Tam, kde není vyšetření z organizačních nebo časových důvodů dostupné, je vhodné zajištění rtg (event. CT) hrudníku spolu s CT břicha a malé pánve. Pro přesné posouzení operability a plánování rozsahu výkonu slouží kvalitní kontrastní CT vyšetření s dobře zobrazenou arteriální a žilní fází, případně vyšetření magnetickou rezonancí. Pro posouzení resekability často hraje větší roli uložení ložiska než jeho velikost či počet ložisek (Obr. 1).
V případě plánování rozsáhlé resekce (více než čtyři segmenty) je na zvážení provedení CT volumometrie s přesným posouzením objemu ponechaného jaterního parenchymu (FLV, future liver volume). Ultrazvuk s dopplerem někdy napomohou posouzení cévní invaze nebo komprese. K posouzení funkční kapacity jater je dostupné vyšetření pomocí clearance nitrožilně podané indocyaninové zeleně (ICG test).
Klinické situace
Přítomnost jaterních metastáz u poloviny nemocných s KRCa vytváří různé klinické scénáře, které vyžadují individuální posouzení celého multidisciplinárního týmu. Ve snaze o zjednometastáz a nalezení některých společných postupů lze definovat několik situací.
Výskyt synchronních a metachronních metastáz a jejich léčebné ovlivnění, dále výskyt primárně resekabilního a primárně neresekabilního postižení, ve druhém případě pak zvolení metody k dosažení resekability.
Synchronní a metachronní jaterní metastázy
V praxi se setkáváme se dvěma základními situacemi. Jaterní ložiska jsou diagnostikována zároveň s diagnózou KRCa v rámci celkového vyšetření. Jde o synchronní metastázy, které se vyskytují přibližně u třetiny nemocných. Dlouhodobě panoval jednotný postup založený na resekci střeva a následné resekci jater v druhé době, s nebo bez onkologické léčby v mezidobí. Zavedení nových účinných léků v onkologii umožnilo modifikovat tento postup mnoha směry. V případě velmi pokročilého onemocnění, které svým rozsahem neumožňuje provést radikální výkon, nebo u nemocných se známkami celkové generalizace, nehrozí-li bezprostředně obstrukce trávicího ústrojí, chirurgickou intervenci vůbec neindikujeme. Tam, kde je to možné, lze využít zavedení stentů k dočasnému překlenutí stenózy tračníku nebo rekta. V případě hrozící obstrukce se snažíme výkon minimalizovat pouze provedením vývodu mininvazívním způsobem a nemocného předáváme do péče onkologa. V případě operabilních ložisek připadají v úvahu tři možnosti: 1. Synchronní odstranění metastáz spolu s primárním
nádorem 2. Klasický koncept resekce střeva a následně resekce jater
s nebo bez chemoterapie v mezidobí 3. Primární odstranění jaterních metastáz, léčba onkologická a následná resekce střeva Ad 1. Synchronní resekce primárního nádoru a jaterních metastáz má nepochybné výhody v radikalitě výkonu a šetří nemocného vícečetných operačních zákroků, zkracuje celkovou délku hospitalizace a finanční náklady. Obecně se doporučuje tam, kde zákrok nevyžaduje rozsáhlejší jaterní výkon a u nádorů pravé poloviny colon.(7) Nicméně dosud není k dispozici žádná randomizovaná studie na toto téma a definitivní rozhodnutí je založeno převážně na individuálním posouzení.(8) Ad 2. Koncept dvoudobé resekce představuje klasický způsob chirurgického řešení synchronních metastáz. Druhý zákrok je obvykle plánován s odstupem šesti týdnů od resekce střeva. Toto období může být modifikováno zařazením onkologické perioperační léčby za účelem zmenšení rozsahu jaterního postižení. Nevýhodou tohoto postupu je zejména nebezpečí komplikovaného hojení střevní anastomózy, které může oddálit výkon na játrech, případně nasazení chemoterapie.
Ad 3. Jedni z prvních průkopníků tohoto postupu jsou lékaři z Cancer Center v Texasu.(9) Základní pohled na tuto problematiku vychází z toho, že nemocného na životě ohrožuje více neresekabilní jaterní postižení než vlastní nádor střeva, který se ve většině případů podaří chirurgicky odstranit. Nemocní primárně podstoupili chemoterapii s následnou resekcí jater. Definitivní výkon v podobě odstranění primárního nádoru byl časován na závěr.
Pokud se jaterní metastázy vyskytnou v průběhu follow-up po primární resekci střeva, je terapeutická úvaha směřována k jejich odstranění po vyloučení mimojaterního postižení. V případě generalizace do plic a jater je otázkou individuálního načasování jednotlivých výkonů v závislosti na rozsahu a celkovém stavu nemocného. Ve většině případů jaterní zákrok se svojí kratší rekonvalescencí předchází zákrok hrudního chirurga.
Primárně resekabilní a p primárně neresekabilní onemocnění
Posouzení resekability v jaterní chirurgii je složitá otázka zahrnující na jedné straně nemocného a na druhé straně faktory související s odborností multidisciplinárního týmu. Otázka zkušenosti v oblasti hepatopankreatobiliární chirurgie a schopnosti odstranit maximum nádorové tkáně při zachování nízké morbidity a mortality je obtížně definovatelná. Nezpochybnitelný je fakt, že ideální výsledky jsou spojeny se specializací na tuto oblast a počtem provedených výkonů. Jak bylo zmíněno v úvodu, pohled na resekabilitu onemocnění se v průběhu let vyvíjel. Mnoho nádorů dříve hodnocených jako neresekabilní jsou z dnešního pohledu chirurgicky řešitelné. Nadále platí, že jedině odstranění metastáz je podmínkou potenciálního vyléčení. V roce 2007 Figureas s kolektivem publikovali studii, ve které definitivně nabourali předchozí koncepty týkající se velikosti, počtu, lokalizace nebo přítomnosti mimojaterního postižení pro indikaci k chirurgické léčbě.(10) Jedinou podmínkou bylo zachování dostatečného objemu jaterní tkáně po resekci.(11) Ačkoli plánování resekční léčby směřuje k dosažení R0 resekce, ukázalo se, že i R1 resekce (odstranění nádoru s ponecháním mikroskopického rezidua) má v době účinné onkologické léčby své oprávnění.(12)
Primárně neresekabilní onemocnění
Navzdory všeobecnému zájmu o problematiku KRCa je smutným faktem, že v době diagnózy je 15–25 % nemocných primárně neresekabilních. To je způsobeno buď rozsahem postižení jater co do objemu, kdy předpokládaná ponechaná část parenchymu není dostatečná k zachování funkce, nebo častěji oboustranným postižením jater, kdy mnohočetná ložiska postihují oba laloky.
První skupinu představují pacienti s unilaterálním postižením, které je technicky řešitelné, ale zbylý jaterní parenchym je svým objemem nedostatečný pro bezproblémovou funkci (méně než 30 % u zdravých jater, méně než 40 % u jater nemocných nebo po předchozí chemoterapii).(13) Léčebnou strategií je embolizace portální žíly s cílem dosažení kompenzatorní hypertrofie zbylého parenchymu, která umožní rozsáhlejší chirurgický zákrok event. s předoperační chemoterapií. Poprvé tuto metodu použil Makuuchi 1982 u nemocného s neresekabilním Klatskinovým tumorem a od té doby je široce používána. (14) Druhou skupinu představují pacienti s bilobárním postižením jater, u kterých lze snadno dosáhnout odstranění všech ložisek a přitom objem zbylého ponechaného parenchymu je funkčně dostačující. Vzhledem k přirozenému charakteru onemocnění ve většině případů zahajujeme léčbu zkrácenou předoperační chemoterapií s následnou jednodobou resekcí všech ložisek. Dosavadní výsledky poukazují, že předoperačně podaná chemoterapie vede ke zmenšení ložisek a možnosti šetření jaterního parenchymu a zároveň zvyšuje dlouhodobé výsledky. Po provedené neadjuvantní léčbě následuje jednodobá resekce.
Poslední skupinu představují pacienti s bilobárním postižením, které svým rozsahem nedává možnost resekce s ponecháním dostatečné funkční kapacity. V takovém případě po provedené předoperační chemoterapii plánujeme výkon dvoudobý. V první fázi sanujeme budoucí část ponechaného parenchymu, evendušení tuálně pomocí radiofrekvenční ablace ošetříme přechodovou zónu. Krátce poté provedeme embolizaci porty. Poté co dojde k požadované dostatečné hypertrofii parenchymu, naplánujeme druhou, definitivní resekci zaměřenou na odstranění zbylých ložisek.(11)
Komplikace spojené s multimodální léčbou
Ačkoli popsaný komplexní přístup významně zlepšuje výsledky léčby a prodlužuje celkové přežívání nemocných, je spojen s řadou problémů. Mezi hlavní patří toxicita chemoterapie a její vliv na morbiditu a mortalitu po operaci a kompletní radiologická remise následovaná progresí po iniciální odpovědi.
Hepatotoxický efekt léčby
Základní léčebné režimy jsou založeny na podávání oxaliplatiny nebo irinotekanu. Podávání oxaliplatiny je spojeno s perisinusoidální fibrózou a venookluzívní chorobou. Makroskopicky jsou játra popisována jako tzv. „blue liver“ (Obr. 2). Důsledkem je vyšší riziko krevních ztrát spojené s nutností podávání transfúzí a dále porušená schopnost regenerace. Oba faktory zvyšují postresekční mortalitu.(15) V důsledku podávání irinotekanu dochází k vyšší akumulaci tuku v hepatocytech. Závažná steatóza obecně zvyšuje morbiditu, zejména v důsledku infekčních komplikací.(16) Přidáním cílené biologické léčby monoklonálními protilátkami dosáhneme vyššího efektu chemoterapie, ale za cenu poruchy regenerace po operaci. Případná resekce by proto měla být plánována až za 5 týdnů po ukončení léčby.(17) Kompletní radiologická remise Dalším závažným problémem spojeným s protrahovanou předoperační léčbou je vymizení ložisek na zobrazovacím vyšetření. To nejenže znemožňuje jejich definitivní chirurgické odstranění, ale mnohočetné studie jasně prokázaly, že kompletní radiologická remise neznamená vyléčení u více než 90 % nemocných.(18) Po příznivé iniciální odpovědi často dochází k rekurenci.
Progrese po iniciální odpovědi Cílem předoperační onkologické léčby je zmenšení ložisek a umožnění bezpečné parenchym šetřící resekce. Dalším důvodem, který hovoří proti protrahované onkologické léčbě, je promeškání vhodného terapeutického okna, kdy po iniciální dobré odpovědi dojde vlivem selekce některých nádorových linií k progresi, která na další chemoterapii nereaguje. Znovu progredující tumor se tak může stát sekundárně pro svůj rozsah nebo lokalizaci neresekabilním.
Prognóza nemocných
Prognóza nemocných s metastatickým KRCa se v obecné rovině odvíjí od včasnosti diagnózy a radikality přístupu v léčbě. Pětileté přežívání nemocných s jaterními metastázami KRCa v současné době dosahuje 58 % a současné analýzy referují desetileté přežívání mezi 17–33 %.(19, 20) Nemocní po opakovaných radikálních resekcích jaterních metastáz mají přežívání dosahující 40 % (21). Ačkoli bylo v průběhu posledních let představeno mnoho prognostických skórovacích systémů, žádný z nich není dokonalý. Mezi nejznámější patří Nordlingerův, Fongův a jeden z posledních Konopkeho.(22 -24) Souhrnem lze říci, že mezi nejčastěji uváděné negativní prognostické faktory patří pozitivita resekčních okrajů, pozitivní lymfatické uzliny primárního nádoru nebo extrahepatální postižení, synchronní metastázy nebo krátký interval od primární resekce (
<
24 resp. 30 měsíců). Jako další negativní faktory jsou uváděny více než jedno ložisko, vyšší hodnoty CEA (
200 ng/ ml).
Závěr
Agresivní chirurgický přístup v rámci multimodální individualizované léčby provozované v multioborovém týmu dnes dává nemocným naději na vyléčení, případně významné prodloužení bezpříznakového období při zachování přijatelné kvality života. Navzdory fungujícím screeningovým programům nedošlo v posledních letech k významnému posunu směrem k časným stadiím onemocnění, které mají lepší prognózu. Podobně počet nemocných, odesílaných k radikální chirurgické léčbě zdaleka neodpovídá jejich incidenci. Jediným v současné době platným kritériem resekability je předpoklad odstranění veškeré makroskopicky detekovatelné choroby (včetně plicních aj. metastáz), dosažení čistého radikálního okraje resekce a zároveň ponechání dostatečného objemu funkční jaterní tkáně. Vzhledem k tomu, že stále platí, že pouze chirurgické odstranění dává nemocnému naději na vyléčení, měla by snaha všech zúčastněných směřovat k tomuto cíli.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: v rámci přípravy a zhotovení článku nespolupracoval s žádnou farmaceutickou, ani jinou firmou.
Literatura
1. FORTNER, JG., SILVA, JS., COX, EB., et al. Multivariate analysis of a personal series of 247 patients with liver metastases from colorectal cancer. II. Treatment by intrahepatic chemotherapy. Ann Surg, 1984,199, p. 317–324.
2. BALLANTYNE, GH., QUIN, J. Surgical treatment of liver metastases in patients with colorectal cancer. Cancer, 1993,71(12 Suppl.), p. 4252–4266.
3. SCHEELE, J., STANGL, R., ALTENDORF-HOFMANN, A. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg, 1990,77, p. 1241–1246.
4. WILSON, SM., ADSON, MA. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancers. Arch Surg, 1976,111, p. 330–334.
5. GRIFFITH, KD., SUGARBAKER, PH., CHANG, AE. Repeat hepatic resections for colorectal metastases. Surgery, 1990, 107, p. 101–104.
6. HUEBNER, RH., PARK, KC., SHEPHERD, JE., et al. A meta-analysis of the literature for whole-body FDG PET detection of recurrent colorectal cancer. J Nucl Med, 2000, 41, p. 1177–1189. 7. MARTIN, R., PATY, P., FONG, Y., et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll Surg, 2003, 197, p. 233–241; discussion p. 241–242.
8. HILLINGSO, JG., WILLE-JORGENSEN, P. Staged or simultaneous resection of synchronous liver metastases from colorectal cancer – a systematic review. Colorectal Dis, 2009, 11, p. 3–10.
9. MENTHA, G., ROTH, AD., TERRAZ, S., et al. ‚Liver first‘ approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases. Dig Surg, 2008, 25, p. 430–435.
10. FIGUERAS, J., TORRAS, J., VALLS, C., et al. Surgical resection of colorectal liver metastases in patients with expanded indications: a single-center experience with 501 patients. Dis Colon Rectum, 2007, 50, p. 478–488.
11. CLAVIEN, PA., PETROWSKY, H., DEOLIVEIRA, ML., GRAF, R. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med, 2007, 356, p. 1545–1559. 12. NORDLINGER, B., VAN CUTSEM, E., GRUENBERGER, T., et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol, 2009, 20, p. 985–992.
13. VAUTHEY, JN., CHAOUI, A., DO, KA., et al. Standardized measurement of the future liver remnant prior to extended liver resection: methodology and clinical associations. Surgery, 2000, 127, p. 512–519.
14. MAKUUCHI, M., THAI, BL., TAKAYASU, K., et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery, 1990,107, p. 521–527.
15. PARIKH, AA., GENTNER, B., WU, TT., et al. Perioperative complications in patients undergoing major liver resection with or without neoadjuvant chemotherapy. J Gastrointest Surg, 2003, 7, p. 1082–1088.
16. VAUTHEY, JN., PAWLIK, TM., RIBERO, D., et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 2065–2072.
17. GRUENBERGER, B., TAMANDL, D., SCHUELLER, J., et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1830–1835.
18. NORDLINGER, B., BENOIST, S. Benefits and risks of neoadjuvant therapy for liver metastases. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 4954–4955.
19. TOMLINSON, JS., JARNAGIN, WR., DEMATTEO, RP., et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 4575–4580.
20. MEMON, MA., BECKINGHAM, IJ. Surgical resection of colorectal liver metastases. Colorectal Dis, 2001, 3, p. 361–373.
21. NISHIO, H., HAMADY, ZZ., MALIK, HZ., et al. Outcome following repeat liver resection for colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol, 2007, 33, p. 729–734.
22. NORDLINGER ,B., GUIGUET, M., VAILLANT, JC., et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer, 1996,77, p. 1254–1262.
23. FONG, Y., FORTNER, J., SUN, RL., et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg, 1999, 230, p. 309–318; discussion p. 318–321.
24. KONOPKE, R., KERSTING, S., DISTLER,M., et al. Prognostic factors and evaluation of a clinical score for predicting survival after resection of colorectal liver metastases. Liver Int, 2009, 29, p. 89–102.
e-mail: maol@ikem.cz
O autorovi| MUDr. Martin Oliverius, Ph. D., FEBS, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Klinika transplantační chirurgie