Chronická pankreatitida

Doc. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

Klíčová slova

idiopatická • hereditární • hyperkalcemická • tropická • chronická obstruktivní • difúzní zánětlivá • primární pankreatická fibróza

Definice, epidemiologie,

klasifikace, patogeneze

a etiologie

Chronickou pankreatitidu lze definovat jako postižení pankreatu chronickým zánětem, přičemž sekreční parenchym je postupně nahrazován fibrózní tkání. Fibróza je ireverzibilní a onemocnění má progresivní charakter. V pokročilém stadiu jsou příznačným nálezem kalcifikace a vedle zevně sekretorické insuficience často dochází také k postižení vnitřně sekretorické funkce a k lokálním komplikacím.

Onemocnění bylo poprvé popsáno v sedmnáctém století a správně se od počátku spojovalo s alkoholizmem. V posledních desetiletích je patrný povšechný nárůst chronické pankreatitidy. Kromě podstatně zlepšené diagnostiky je příčinou tohoto jevu zvýšení konzumace alkoholu, která v jednotlivých zemích Evropy, severní Ameriky a Austrá lie dosahuje 4 – 15
čistého alkoholu na osobu a rok.

Chronickou pankreatitidu lze klasifikovat s ohledem na morfologii, etiologii nebo patogenezi. Z hlediska morfologických změn, které vychází z odlišných etiopatogenetických mechanizmů, se pankreatitida klasifikuje jako:

kalcifikující,

obstruktivní,

primárně zánětlivá,

pankreatická fibróza.

Kalcifikující pankreatitida je daleko nejčastější (více než 95 % případů). Dělí se podle etiologie na alkoholickou, tropickou, hereditární a hyperkalcemickou. V euroamerické civilizaci se až u 20 % příčina nezjistí a tuto pankreatitidu označujeme jako idiopatickou. S ohledem na etiopatogenezi a složení pankreatických konkrementů lze pankreatitidu dělit na hereditární, transparentní, nutriční, hyperkalcemickou a s konkrementy složenými z čistého kalcium karbonátu. Patogeneze pankreatitidy, což je proces počínající v normálním pankreatu a končící fibrózní přeměnou žlázy s kalcifikacemi, je složitý pochod, na nějž je možno nahlížet z několika aspektů. V komplikované mozaice patogeneze je řada vazeb zcela vyjasněna, jiné jsou načrtnuty víceméně spekulativně.

Pankreatický sekret je za normálních okolností, kromě jiného, charakteristický hypersaturací kalcia. Rovnovážný stav zajišťují stabilizátory, z nichž nejprobádanější je litostatin (dříve tzv. pancreatic stone protein), který brání apozici krystalů. U chronické pankreatitidy je jeho sekrece snížena při snížení exprese příslušného genu. Ta je způsobena u alkoholické pankreatitidy právě působením alkoholu, u jiných forem pankreatitidy dalšími etiologickými faktory. Důležitou roli hraje individuální susceptibilita.

Alkoholická pankreatitida je v naší civilizační oblasti daleko nejčastější. Alkohol působí na pankreas složitým mechanizmem kombinujícím přímou toxicitu a vlivy neurohumorální. Důsledkem je zvýšený cholinergní tonus a hypersekrece hyperkoncentrované pankreatické šťávy za bazálních podmínek. Kromě alkoholizmu se uplatňují pravděpodobně vlivy dietní – zvýšená, ale i snížená konzumace tuků a bílkovin a vliv kouření. Zcela nejasná je role mikronutrientů. Není zcela vyjasněno, co je hlavní cestou, která vede k vlastní destrukci žlázy. Existují čtyři různé teorie:

Teorie obstruktivní – vychází z nálezu proteinových zátek v pankreatických vývodech jakožto prvních mikroskopických známek poškození. Ty blokují pankreatické vývody, postupně kalcifikují a při stagnaci sekretu dochází k degeneraci epitelu vývodů, atakám pankreatitidy a k fibróze. Slabinou této teorie je to, že poškození pankreatu u alkoholické pankreatitidy je vždy nehomogenní, zatímco fibróza u skutečné obstruktivní pankreatitidy (viz dále) je jemná a difúzní.

Teorie metabolická – zdůrazňuje se komplexní působení alkoholu na pankreas, jak bylo popsáno výše. V současné době je nejpropracovanější.

Teorie atak pankreatitidy – ataky pankreatitidy vedou jizvením k porušení integrity vývodního systému. Nad stenózami se pak vyvíjí pankreatitida obstruktivní. Tato teorie neodpovídá na námitku, že akutní pankreatitida, například biliárního typu, téměř nikdy nevede ke vzniku chronické pankreatitidy.

Teorie oxidativního stresu – vyzdvihuje roli volných kyslíkových radikálů. Tato teorie vysvětluje mimo jiné patogenetickou roli kouření.

Idiopatická pankreatitida – často se za ní skrývá neschopnost odhalit alkoholizmus. Příčina skutečné idiopatické pankreatitidy není známá.

Hereditární pankreatitida – manifestuje se již v dětství, rodinný výskyt je příznačný. V poslední době je předmětem intenzivního výzkumu. Bylo identifikováno několik genetických mutací, které jsou příčinou tohoto onemocnění a její patogeneze se považuje za vhodný model patogeneze vzniku poškození pankreatu vůbec. Bezprostřední příčinou rozvoje patologických změn je pravděpodobně porucha pankreatické sekrece stabilizátorů kalcia. Vzhledem k mnohaletému trvání je zde velmi častý maligní zvrat.

Hyperkalcemická pankreatitida – je velmi vzácná, nejčastěji provází hyperparatyreózu. Při hyperkalcémii v pankreatu klesá produkce bikarbonátu a zvyšuje se sekrece proteinů.

Tropická pankreatitida – vyskytuje se v některých oblastech Indie (zde je běžná), Thajska, Indonésie a rovníkové Afriky. Charakterizuje jí manifestace u mladých nealkoholiků (do dvaceti let věku), abdominální bolesti a časný pankreatogenní diabetes. V patogenezi se zvažuje potrava chudá na bílkoviny a tuky, požívání manioku, deficit některých mikronutrien tů a snad také vlivy imunologické.

Chronická obstruktivní pankreatitida – vyvíjí se nad stenózou pankreatického vývodu způsobenou například úrazem, jizvením anebo cystoidem po atace pankreatitidy akutní. Příznačná je homogenita patologického nálezu a nepřítomnost kalcifikací. Tento charakter by měla mít také chronická pankreatitida u pan creas divisum.

Difúzní zánětlivá pankreatitida – velmi vzácně doprovází autoimunitní onemocnění.

Primární pankreatická fibróza – zmnožení vaziva je patrné ve stáří a také u alkoholiků před vznikem obtíží. Jedná se tedy o abnormální nález, nikoliv klinickou jednotku (1, 2, 3, 4, 5, 6).

Patologie chronické

pankreatitidy

Makroskopicky je pankreas u chronické pankreatitidy zvětšen, tuhý, uzlovitého vzhledu. Zánět se může šířit do okolí prorůstáním a měnit celou oblast tak, že jej lze jen obtížně odlišit od nádorového bujení. Mohou být patrná ložiska akutního zánětu, nekrózy, cystoidy a abscesy. Histologický nález charakterizuje chronický zánět nahrazující sekreční parenchym vazivovou tkání. V počátečním stadiu se perilobulárně objevuje zmnožení vaziva, v další fázi se šíří dovnitř lobulů a v pokročilém stadiu téměř úplně de struuje sekreční parenchym. Převážně perilobulární fibróza se tak liší od obstruktivní chronické pankreatitidy, kde jsou zánětlivé změny homogenně difúzní. Z to ho je patrné, že v patogenezi zánětlivých změn nehraje primární roli obstrukce proteinovými zátkami. Zmnožená fibrózní tkáň obklopuje také nervové plexy. V pokročilé fázi se vyvíjí fibróza intimy arterií a je redukován počet Langerhansových ostrůvků. Výrazně se mění také pankreatické vývody. Epitel je plochý s ložisky hyperplázie a metaplázie, vývody jsou dilatované s nepravidelnými konturami a jizvení vede ke vzniku stenóz. Proteinové zátky jsou v segmentálních vývodech patrné již v časné fázi. Konkrementy vznikají jejich kalcifikací (7).

Průběh chronické

pankreatitidy

Chronická pankreatitida se nejčastěji manifestuje až s mnohaletým odstupem od počátku pravidelné konzumace alkoholu. Podle našich zkušeností nemocní s alkoholickou chronickou pankreatitidou udávají počátek abúzu nejčastěji mezi 17 a 19 lety. K prvním obtížím dochází mezi 25 a 50 lety věku po průměrně sedmnáctileté expozici alkoholu. První manifestací bývá přibližně u 80 % nemocných prudká ataka, která často není rozpoznána jako projev chronické pankreatitidy a uzavírá se jako pankreatitida akutní. Klinické rysy se v podstatě neliší od skutečné akutní pankreatitidy například biliárního původu. Uplatňují se stejné diagnostické metody, prognostická kritéria a konzervativní léčba. Po zvládnutí akutního stavu bývá obvykle nemocný bez dalších obtíží až do další ataky. Relapsy se mohou střídat s periodami klidu a často se v průběhu onemocnění jejich charakter zmírňuje. Podstatně méně často se alkoholická chronická pankreatitida od počátku manifestuje chronickými bolestmi, dyspepsií, průjmy nebo výjimečně komplikacemi – pankreatogenním diabetem, obstrukčním ikterem při stenóze žlučových cest útlakem hlavou pankreatu, ascítem nebo stenózou duodena. Bolesti nebo epizody pankreatitidy nemusí vznikat v bezprostřední souvislosti s konzumací alkoholu, poměrně typicky k nim dochází odpoledne nebo večer druhý den po alkoholickém excesu. S průběhem onemocnění se tolerance alkoholu snižuje.

Někteří autoři dokládají, že s průběhem onemocnění dochází ke snížení intenzity bolestivých atak až k jejich vymizení (burn out). U většiny nemocných dochází k postupnému úbytku na váze. Steatorea se objevuje při snížení sekreční kapacity na méně než 10 %, na rozdíl od coeliakální sprue je však větší počet stolic výjimkou. Příčinou je odlišné složení tuků ve střevním obsahu.

Snížení zevně sekretorické funkce pankreatu postihuje vstřebávání vitaminů B12 a A, D, E a K dvěma specifickými cestami. Vitamin B12 se při požití váže na slinný protein R, ze kterého může být uvolněn před spojením s intrinsickým faktorem jen proteázami. Absorpce v tucích rozpustných vitaminů A, D, E a K se u steatorey snižuje. V důsledku kompenzačních mechanizmů jsou však na rozdíl od coeliakie klinicky významné projevy avitaminóz poměrně vzácné. Relativně nejčastější jsou poruchy vidění způsobené kombinovaně malabsorpcí vitaminu A a zinku.

Výskyt peptického vředu u alkoholické chronické pankreatitidy kolísá podle jednotlivých studií mezi 2 – 20 %.

Pozoruhodné je, že u alkoholiků s chronickou pankreatitidou se poměrně vzácně vyskytuje současně jaterní cirhóza a krvácení z jícnových varixů je jevem zcela mimořádným.

U většiny nemocných dochází v průběhu chronické pankreatitidy ke komplikacím, z nichž daleko nejčastější jsou cystoidy, diabetes mellitus a obstrukční ikterus při stenóze distálního choledochu. Další komplikace – stenóza duodena, ascítes či hemofilie jsou podstatně vzácnější. Poruchu glukózové tolerance lze detekovat až u 50 % nemocných s nekalcifikující a 90 % nemocných s kalcifikující chronickou pankreatitidou. V patogenezi diabetu při chronické pankreatitidě se uplatňuje i zvýšená rezistence na inzulín. Původně se soudilo, že při něm nevznikají dlouhodobé komplikace, dnes je zřejmé, že tato představa byla zkreslená tím, že tito nemocní se v důsledku základního onemocnění komplikací diabetu prostě nedožili. Z akutních komplikací je ketoacidóza poměrně vzácná, naproti tomu je zde tendence k náhlým a prudkým hypoglykémiím způsobeným sníženou sekrecí glukagonu.

Při kontaktu zánětlivě změněného pankreatu s v. lienalis dochází v jejím povodí často k segmentální portální hypertenzi. Mohou se tvořit varixy fundu, které však krvácí jen výjimečně.

Závažnost chronické pankreatitidy ilustruje fakt, že většina nemocných podstoupí v průběhu života operaci. Nejčastěji to bývá cholecystektomie pravděpodobně z diagnostických rozpaků na počátku onemocnění a pravděpodobně ze stejného důvodu jsou dosti časté také operace žaludku.

Alkoholická pankreatitida postihuje typicky muže středního věku a nižších tříd pokud jde o vzdělání a zaměstnání. Žen je 20 – 30 %. Vysokoškolák je vzácnou výjimkou. Silné kuřáctví je prakticky stoprocentní. Karcinom pankreatu se u nich vyskytuje častěji, ale zdaleka ne tak často, jako například hepatom v cirhóze. Soudilo se na vliv kouření, ale prokázala se asociace s vyšším věkem. Pravděpodobně v důsledku nikotinizmu se častěji vyskytují i jiné zhoubné nádory – dutiny ústní, jícnu, plic a urogenitálního traktu.

Jednoznačně je prokázáno, že nemocní s chronickou pankreatitidou žijí kratší dobu, než je populační průměr (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14).

Diagnostika chronické

pankreatitidy

Diagnostika chronické pankreatitidy je postavena na zhodnocení klinického průběhu, biochemických vyšetřeních, vyšetření zevně sekretorické funkce pankreatu a zobrazovacích metodách, které zaznamenaly v posledních dvaceti letech veliký rozvoj. Výsledky jednotlivých metod korelují dobře pouze u pokročilé formy chronické pankreatitidy. Stále je obtížná diagnostika počáteční fáze a dále odlišení chronické a recidivující akutní pankreatitidy. Při výrazných morfologických změnách může být nesnadná diferenciace mezi chronickou pankreatitidou a pankreatickým tumorem.

Biochemická vyšetření

Z biochemických vyšetření bývá při relapsu zvýšená amyláza a lipáza. Ne specificky mohou být pozitivní obvyklé zánětlivé markery, bilirubin a jaterní enzymy jsou vyšší při současném alkoholickém postižení jater nebo při stenóze distálního choledochu útlakem hlavou pankreatu.

Funkční testy

Zejména v sedmdesátých a osmdesátých letech zaznamenala velký rozvoj vyšetření zevně sekretorické funkce pankreatu. Lze je dělit na testy přímé, kdy se provádí rozbor pankreatického sekretu po stimulaci a nepřímé, kdy se na poruchu sekrece usuzuje nepřímo hodnocením odštěpené frakce substrátu. Z přímých testů je nejznámější tzv. sekretinový test, při kterém se pankreatická sekrece stimuluje sekretinem a cholecysto–pankreozyminem. Při odděleném odčerpávání žaludečního sekretu se v duodenálním obsahu hodnotí množství a koncentrace bikarbonátu a výdej pankreatických enzymů. Metodicky náročný test vyžaduje zkušený personál a spolupracujícího pacienta. Jeho specificita a senzitivita je však z funkčních vyšetření nejvyšší a může proto sloužit jako „zlatý standard“ při hodnocení nepřímých funkčních metod.

Jedním z nejstarších funkčních testů je kvantitativní stanovení tuku ve stolici. Sběr a celá manipulace s větším množstvím stolice je však pochopitelně nepříjemná, a to je hlavní důvod, proč se dnes prakticky neprovádí. Orientačními testy, které vyhovují pro svou nenáročnost, je stanovení chymotrypsinu a elastázy ve vzorku stolice.

Při dechových testech stanovujících 13CO2 nebo 14CO2 se radioaktivní izotop váže na triglyceridy.

Celá řada nepřímých metod využívá v podstatě podobného principu. Značený substrát je rozštěpen pankreatickým enzymem a marker se stanovuje v moči nebo v krvi. A-benzoyl-L-tyrosyl-p-aminobenzoová kyselina (bentiromid) je syntetický tripeptid, který je specifickým substrátem pro chymotrypsin stimulovaný testačním pokrmem. Uvolněná paraaminobenzoová kyselina (PABA) se vstřebává a stanovuje v moči. Česká modifikace použila derivát N-acetyl-L- -tyrosyl-PABA. Specificita testu se zvyšuje stanovením PABA v krvi nebo značením substrátu radioaktivním izotopem. Fluorescein dilaurát, který je substrátem pankreatické arylesterázy, využívá podle podobného principu další komerčně vyráběný tzv. pankreolaurylový test.

Význam funkčních testů byl v minulosti poněkud přeceněn. Ústup z diagnostického procesu přesvědčivě odráží jejich vytrácení z odborné literatury. Vyšetření zevně sekretorické funkce charakterizuje široké rozpětí normálních hodnot, nízká senzitivita i specificita, cenová a často i metodická náročnost. Jednoznačně pozitivní jsou až ve fázi pokročilé chronické pankreatitidy, kdy je malabsorpce patrná již z klinického průběhu.

Zobrazovací metody

Až do sedmdesátých let byl jediným všeobecně dostupným vyšetřením nativní snímek břicha zaznamenávající pouze kalcifikace.

Ultrasonografie je nenáročné screeningové vyšetření uplatňující se zejména u komplikací a v pokročilé fázi onemocnění. Posoudí spolehlivě šíři Wirsungu, kalcifikace a případně cystoidy a dilataci žlučových cest. Její senzitivita i specificita je přibližně 70%. Po podání sekretinu se Wirsung u zdravých dilatuje, u nemocných s chronickou pankreatitidou zůstává nezměněn. Větší výtěžnost CT ve srovnání s ultrasonografií znamená diagnostický přínos u 64 – 85 % nemocných.

Vynikající metodou je ERCP, přestože posuzuje jen nepřímé odlišnosti na pankreatických vývodech. První změny bývají na segmentálních větvích, jejichž zakončení má charakter drobných paliček nebo nerovností. V dalším průběhu se mění hlavní vývod, který je kapacitnější s nerovnými konturami. V pokročilém stadiu je vývod včetně odstupů segmentálních větví extrémně dilatován (až na jeden centimetr) s mnohočetnými krátkými stenózami, takže rentgenový snímek upomíná na růženec. Méně častým nálezem je dlouhá stenóza, kterou bez dalších vyšetření nelze odlišit od nádoru. V těchto případech je při vhodných anatomických poměrech možné provést kartáčkovou cytologii. Obraz pankreatických vývodů téměř shodné kvality s ERCP je schopna generovat i MR.

Axon klasifikoval změny při chronické pankreatitidě podle rozsahu postižení od segmentálních větví až po hlavní pankreatický vývod rozdělením do pěti skupin (normální nález, sporné změny, lehká, středně pokročilá a těžká chronická pankreatitida) a jeho koncepce byla vcelku obecně přijata. Kalcifikace se vyskytují u většiny nemocných s pokročilou chronickou pankreatitidou bez ohledu na její původ.

Ve stadiu klinického výzkumu jsou již po léta miniendoskopy – pankreatoskopy, kterými lze prohlédnout celý hlavní pankreatický vývod. Jejich skutečný klinický přínos je malý.

Rozšířenější i u nás je endoskopická ultra sonografie, schopná odlišit zejména malý tumor hlavy pankreatu.

V praxi postupujeme od jednodušších, dobře tolerovaných metod ke složitějším a invazivnějším. Základním zobrazovacím vyšetřením je CT, jestliže jednoznačně potvrzuje klinický obraz, není další vyšetření nutné.

ERCP je indikována při nejasné diagnóze, zhoršení klinického stavu, před operací a jako úvod terapeutické endoskopie. Při dalších pochybnostech se provádí cytologie, punkce pod CT kontrolou nebo endoskopická ultrasonografie. Angiografie ani magnetická rezonance nehraje v diagnostice chronické pankreatitidy významnou roli [15, 16].

Léčba chronické

pankreatitidy

Kauzální léčba chronické alkoholické pankreatitidy neexistuje a změnu v dynamice přirozeného progresivního průběhu může přinést pouze dlouhodobá abstinence. Konzervativní léčba se soustřeďuje na několik okruhů problémů.

Dodržování abstinence

Léčba alkoholizmu není jen problémem medicínským. Často vyžaduje resocializaci a tedy spolupráci s příslušnými institucemi.

Dieta

Vzhledem ke zvýšenému katabolizmu musí být zachován dostatečný přívod (nejméně 2500 kcal) potravy. Tuky se jako významný energetický zdroj pod dolní hranici obecně doporučované normy neomezují. Přednostně se podávají přípravky rostlinného původu, které jsou obvykle dobře tolerovány. Jen v případech těžké malabsorpce se podávají triglyceridy o středně dlouhém řetězci (6 – 12 C, MTC), jejichž absorpce nevyžaduje přítomnost pankreatických enzymů. Koncentráty MTC mají bohužel nepříjemnou chuť, postrádají esenciální mastné kyseliny a jsou drahé. Zvýšené energetické požadavky se hradí cukry pokud možno ve formě polysacharidů. Množství přijímaných proteinů by se mělo pohybovat od 80 do 120 g denně ve formě snadno stravitelných mléčných produktů, vajec, libového masa a ryb. Elementární či parenterální alimentace se indikuje jako přechodné opatření u vysoké aktivity onemocnění s výraznou abdominální symptomatologií a při těžké malnutrici před chirurgickým zákrokem. Dieta musí být obecně pestrá, chutná a podávaná v menších dávkách, vyhýbáme se pokrmům, které jsou ve větších dávkách často špatně tolerovány i u zdravých (houby, nadýmavá zelenina).

Léčba bolesti

Příčina bolesti je u chronické pankreatitidy zřejmě komplexní povahy a její podstata není plně objasněna. Největšímu uznání se těší předpoklad, že bolest způsobuje hypertenze v pankreatických vývodech při městnání sekretu v dů sledku obstrukce způsobené stenózou nebo konkrementy, což prakticky podporují výsledky chirurgických a endoskopických drenážních výkonů. Zejména chronická bolest, bolest po pankreatektomii a bolest u pankreatitidy bez významně dilatovaných vývodů je podle jiné teorie způsobena chronickým perineurálním zánětem a fibrózou. V léčbě bolesti se podávají obvyklé druhy spazmolytik a analgetik, tradičně se doporučovala anticholinergika pro domnělý tlumivý efekt na pankreatickou sekreci, který však u pankreatitidy nebyl potvrzen. Nejlépe účinkují salicyláty, paracetamol, nesteroidní antirevmatika (diklofenak) a preparáty s kodeinem. Účinek analgetik lze zesílit kombinací s psychofarmaky (neuroleptika a analeptika). Další možností je podávání silných analgetik – opiátových analog (tramadol – Tramal®, pentazocin – Fortral® atd.), opět případně v kombinaci s psychofarmaky. Nutné je však počítat s rizikem zvyšování dávek a vyvolání návyku. Není zcela jasné, jakou úlohu v léčbě bolesti mají pankreatické substituční preparáty. Podle některých autorů přítomnost pankreatických proteáz v duodenu vede ke snížení pankreatické sekrece prostřednictvím negativní zpětné vazby zprostředkované cholecystokininem nebo pochodem, který lze blokovat atropinem. Pankreatická substituce by tak byla indikována i v nepřítomnosti příznaků zevně sekretorické insuficience. Výjimečně se lze pokusit o blokádu plexus coeliacus, alkoholem injikovaným pod CT kontrolou. Úleva od bolesti však bývá jen dočasná [17, 18].

Léčba zevně sekretorické insuficience

Funkční rezerva pankreatické sekrece vysoko převažuje fyziologické požadavky, a tak k projevům zevně sekretorické insuficience dochází až při poklesu sekrece pod 10 %. Největší dopad má snížená sekrece (nebo inaktivace) lipázy projevující se hubnutím, průjmy se steatoreou a méně často deficitem některých vitaminů a minerálů. Pankreatickou insuficienci částečně kompenzují jiné mechanizmy (např. slinná a žaludeční lipáza), takže i při naprosté absenci pankreatického sekretu se rozštěpí a vstřebá 50 % požitých tuků. Celý proces narušení normálního trávení u chronické pankreatitidy je natolik individuálně variabilní a zahrnuje tolik proměnných, že nevyhnutelně stejně nejednotné a obtížně předvídatelné jsou i klinické projevy a výsledky léčby. K léčbě pankreatické insuficience se obvykle přistupuje při denní exkreci tuku vyšší než 15 g, při hubnutí, průjmech nebo dyspeptických obtížích. Přibližně u 10 % nemocných se daří trávení tuků plně normalizovat, u většiny však 10 až 30 % požitých tuků zůstává nestráveno a u 8 % je léčba zcela neúčinná. Zásadní vý znam v léčbě mají substituční enzymatické preparáty vyráběné obvykle z prasat, jejichž trávicí enzymy jsou velmi podobné lidským. Méně vhodné jsou rostlinné enzymy (lipáza, amyláza, celuláza i proteáza) získávané z Rhizopus arrhizus a Aspergillus oryzae. Léky musí zajišťovat vysoký obsah pankreatických enzymů s pH optimem a stabilitou v rozmezí pH 3 – 7. Vysoký a stálý obsah pankreatických enzymů zajišťují např. Kreon, Panzytrat, Pangrol, Nutrizym, Gillazym, Panpur a Combizym. Protože jak lipáza, tak amyláza se v kyselém prostředí rychle inaktivují působením chymotrypsinu a trypsin působením pepsinu, mají velký význam kromě obsahu léků také galenické aspekty. Pankreatické preparáty existují ve formě prášku, granul, tablet, potahovaných tablet, enterosolventních tablet a kapslí obsahujících enterosolventní mikrotablety. Obecně musí úprava pankreatických substitučních preparátů zajistit jejich odolnost proti kyselému prostředí žaludku a promísení s obsahem a rychlé uvolnění enzymů v proximální části tenkého střeva.

Nejlepší předpoklady mají kapsle s mikrotabletami. Želatinové kapsle se v žaludku bez ohledu na pH rychle rozpustí, drobné mikrotablety chráněné acidorezistentní povrchovou úpravou se promísí s žaludečním obsahem a vyprazdňují se do duodena. Jejich evakuace ze žaludku je nejvíce synchronizována s evakuací potravy tehdy, jestliže průměr mikrotablet je co nejmenší. Při požití velkého množství masité potravy však dochází k tomu, že se mikrotablety vyprázdní rychle na počátku evakuace žaludku a větší část masité tráveniny teprve s odstupem následuje.

Jak tedy v praxi postupovat v léčbě pankreatické zevně sekretorické insuficience? Dávky by se měly volit podle obsahu lipázy v jednotlivých preparátech tak, aby se dosáhlo alespoň 30 000 jednotek lipázy (což odpovídá dávce 5 – 10 g pankreatinu) na jedno hlavní jídlo. Není jednoznačně stanoveno optimální schéma podávání léků. Někteří upřednostňují podávání tablet v hodinových intervalech, jiní během jídla. V tom případě lze jednotlivé dávky rozložit a podat jednu tabletu (kapsli) na počátku a další v průběhu či na konci jídla. Po náležitém poučení nemocného lze ponechat volbu množství a způsobu podávání na jeho úvaze. Překvapivě vysoké dávky v těchto případech (140 000 jednotek lipázy na den) mohou vést k závěrům, že běžná schémata doporučující 3x 1 či 3x 2 kapsle denně jsou nedostatečná. Pozornost se musí věnovat i dietním opatřením. Bylo prokázáno, že dieta bohatá na vlákninu je nevhodná, protože dochází k větší inaktivaci pankreatických enzymů. Vedlejší účinky (alergie, hyperurikosurie) pankreatických substitučních léků jsou zcela výjimečné. Při selhání substituční léčby musíme zvažovat několik možností: nesprávná diagnóza, současný výskyt dalšího onemocnění způsobujícího průjmy (coeliakie, giardiáza), špatná spolupráce s nemocným, nevhodné schéma podávání (nesimultánní vy prazdňování žaludečního obsahu a pankreatinu) a nedostatečná dávka, inaktivace lipázy působením kyselého obsahu žaludku i duodena a hydrolýzou chymotrypsinem. Ochranu lipázy před kyselým prostředím se lze pokusit zvýšit podáváním antacid a léků inhibujících žaludeční sekreci. U hypoacidity a anacidity, po operacích žaludku a dalších poruchách integrity horní části trávicí trubice mohou být vhodnější standardní preparáty bez acidorezistentní úpravy.

Při výrazné steatoree je třeba myslet na možnou malabsorbci vitaminů A, D, E, K a B12, avšak ke klinické manifestaci avitaminóz dochází zřídka.

V tuto chvíli se nezdá být na obzoru nový lék s lepším terapeutickým potenciálem [19, 20, 21, 22].

Léčba diabetu

Léčba pankreatogenního diabetu zůstává plně v rukou diabetologů. Dieta, režim a léčba inzulínem podléhají obvyklým pravidlům, původní absolutní odmítání perorálních antidiabetik zpochybnily i nedávno publikované práce českých odborníků [7].

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba chronické pankreatitidy je vyhrazena pro poměrně přesně definované stavy. Jsou jimi komplikace: stenózy žlučových cest, duodena, abscesy, cystoidy, pankreatický ascítes a fluidotorax. Operace na samotném pankreatu se indikují při vyčerpání možností konzervativní terapie při častých atakách obtíží, chronických úporných bolestech, celkové deterioraci při progresivním zhoršování zevně nebo vnitřně sekretorické funkce pankreatu a tehdy, jestliže nález při zobrazovacích vyšetřeních budí podezření na karcinom. V některých případech lze jako alternativu chirurgické léčby zvažovat endoskopické techniky (viz dále). Stanovení druhu operace u každého nemocného je výsledkem úvahy zvažující charakter obtíží a hodnotící výsledky zobrazovacích vyšetření. K cílené operaci dospěje přibližně 20 – 50 % všech nemocných s chronickou pankreatitidou. Zejména dlouhodobé výsledky operační léčby jsou závislé na spolupráci s nemocným. U alkoholiků s přetrvávající konzumací by se proto měly provádět operace jen v nezbytně nutném rozsahu a z vitální indikace.

Z léčby komplikací jsou nejčastější korektivní operace stenózy žlučových cest – nejčastěji choledochojejunoanastomóza. Indikací k operaci cystoidů pankreatu je cysta větší než 5 cm s dobře organizovanou stěnou a dále cysta rostoucí nebo symptomatická. Podle lokalizace cysty se provádí cystojejuno–, duodeno– nebo gastroanastomóza. S ohledem na vyprazdňování cystoidu se konstruuje široká anastomóza na jeho nejspodnějším místě. Při jakýchkoliv pochybnostech o biologické povaze cystoidu se provádí resekce.

Operace na samotném pankreatu z indikace progrese základního onemocnění a selhání konzervativní léčby lze dělit na výkony drenážní a resekční. Drenážní operace se provádí u široce dilatovaného hlavního pankreatického vývodu. Při pankreatikojejunostomii se široce anastomozuje side-to-side pankreatický vývod v oblasti těla a kaudy na exkludovanou kličku jejuna (Partington-Rochelle). Nezbytně nutná je podrobná informace o pankreatických vývodech získaná předoperačně pomocí ERCP. Při hledání vývodů k intraoperační pankreatografii je užitečná intraoperační sonografie. Dlouhodobý pozitivní efekt drenážních operací lze očekávat přibližně u 70 % nemocných.

Resekce pankreatu se provádí tam, kde nejsou pankreatické vývody dostatečně dilatovány. Levostranná resekce se provádí u segmentální pankreatitidy lokalizované v těle či kaudě pankreatu. Pravostranná resekce pankreatu (Whippleova operace) se indikuje u zánětlivého postižení hlavy pankreatu. Součástí operace je dvoutřetinová resekce žaludku, resekce duodena a rekonstrukce žlučových cest. Rozšíření Whippleovy operace na totální pankreatektomii znamená totální ztrátu zevní i vnitřní pankreatické sekrece. V osmdesátých letech došlo k inovaci pravostranné resekce spočívající v uchování žaludku a pyloru (tzv. „pylorus preserving“) a dále i duodena („duodenum preserving“, Begerova a Freyova resekce). Doba operace je tak významně kratší, její rozsah je omezen na pravý horní abdominální kvadrant, čímž se zmenšuje operační trauma a celý zásah do anatomie a fyziologie této důležité oblasti je daleko šetrnější. Perioperační mortalita resekčních výkonů nepřekračuje v současné době ve specializovaných centrech 2 % [23, 24, 25, 26, 27].

Endoskopická léčba

Endoskopická léčba chronické pankrea titidy je ve svých principech alternativou léčby chirurgické. Z hlediska indikací ji dělíme na léčbu pankreatitidy jako takové a léčbu komplikací (biliární obstrukce a cystoidů). V prvním případě jsou, podobně jako u chirurgické léčby, indikací časté ataky, bolesti nereagující na konzervativní léčbu a celková progresivní deteriorace – průjmy, hubnutí a pankreatogenní diabetes mellitus. Vychází se podobně jako u chirurgické léčby z předpokladu, že příčinou obtíží je obstrukce pankreatických vývodů konkrementem nebo stenózou s městnáním pankreatického sekretu. Po kompletní papilosfinkterotomii následuje extrakce pankreatických konkrementů, dilatují se stenózy plastikovými nebo balónkovými dilatátory, případně se zavádí pankreatická endoprotéza nejčastěji o síle 7 F. Obvykle se zavádí plastikové endoprotézy, účinnost kovových stentů bude předmětem dalšího výzkumu. V posledních letech bylo opakovaně prokázáno, že dlouhodobé zavedení plastikové endoprotézy vede k akceleraci zánětlivých změn na sekundárních pankreatických vývodech. Endoprotéza se proto ponechá zavedená jen po dobu několika týdnů k dilataci stenózy. K dezintegraci pankreatolitiázy lze využít extrakorporální litotrypse, jejíž úspěch lze podle výsledků bruselského a mnichovského pracoviště očekávat přibližně u 80 % nemocných. Terapeutické postupy se obecně nijak neliší od obdobných technik používaných u litiázy a stenóz žlučovodů. Manipulace vodícím drátem v pankreatu může být obtížnější, protože pankreatické vývody postižené chronickým zánětem jsou méně poddajné než choledochus.

Endoskopická léčba chronické pankreatitidy je často zcela zjevně účinná. Úspěch je pravděpodobný tam, kde významnou překážkou evakuace pankreatického sekretu je konkrement nebo krátká stenóza v hlavové části Wirsungova vývodu. Při vícečetných stenózách je výsledek nejistý. Naprosté zpochybnění endoskopické léčby by nutně muselo vést ke zpochybnění léčby chirurgické, která vychází ze stejných principů. Kdy se tedy rozhodneme pro endoskopickou a kdy pro chirurgickou léčbu? Podpůrné argumenty pro endoskopickou léčbu jsou – nízký věk nemocného, příznivé anatomické poměry bez postižení duodena v okolí papily a pokud možno izolovaná krátká stenóza v hlavové části Wirsungu nebo menší počet konkrementů. Dále je nutno zvažovat obecnou únosnost celkového stavu k anestezii a náročné operaci a případné předchozí abdominální operace. Je nutno vzít také v úvahu, že po endoskopické léčbě je vždy ještě možné operovat, ale po chirurgické léčbě je papila endoskopem často již nedosažitelná.

V úvahu také připadá endoskopická léčba komplikující stenózy distálního choledochu. Je indikována jen tam, kde je neúnosné riziko klasické operace, nebo jako dočasné opatření před chirurgickým řešením. Technika je stejná jako u maligních stenóz. Obvykle se zavádí plastikové endoprotézy, protože kovové by znesnadnily případnou následnou operaci.

Vhodnou indikací k endoskopické léčbě jsou cystoidy pankreatu. Pokud jsou dostatečně drénovány pankreatickými vývody, provádí se Wirsungotomie, případně s přechodným zavedením endoprotézy. Cysty lze také evakuovat transabdominálně pod CT nebo ultrasonografickou kontrolou. Recidivy jsou ovšem časté. Další možností je evakuace endoskopická, která napodobuje chirurgický zákrok – cystogastrostomii nebo cystoenterostomii. Navazuje na precizní CT a sonografické vyšetření, které musí potvrdit, že mezi lumen cysty a trávicí trubice je jen tenká vrstva tkáně [28, 29, 30, 31].

1. Bernard P., Laugier R.: The pathogenesis of chronic pancreatitis. In: Pancreatic disease. Progress and prospects. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London, 1995: 185-194

2. Dagorn J. C.: The lithostatine/PAP family. In: Pancreatic Disease. Towards the Year 2000. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London 1999: 223-234

3. Sarles H.: The geographical distribution of chronic pancreatitis. In: Pancreatic disease. Progress and prospects. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London, 1995: 177-184

4. Sarner M.: Classification of chronic pancreatitis. In: Pancreatic disease. Progress and prospects. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London, 1995: 171-176

5. Worning H.: Alcoholic chronic pancreatitis. In: Pancreas. Ed. Beger H. G., Warshaw A. L., Büchler M. W., Blackwell Science, Oxford, 1998: 672-682

6. Zima T., Mareček Z., Špičák J., Lukáš M.: Poškození jater, pankreatu a trávicího traktu alkoholem. Medprint, Praha 1996: 112-118

7. Bockman D. E., Büchler M., Malfertheiner P., et al.: Analysis of nerves in chronic pancreatitis. Gastroenterology 1988, 94: 1459-1469

8. Amman R. W., Abovbiantz A., Largiader F.: Course and outcome of chronic pancreatitis: Longitudinal study of a mixed medical - surgical series of 245 patients. Gastroenterology 1984, 86: 820-828

9. Bartoš V.: Sekundární diabetes. In. Praktická diabetologie. Ed. Bartoš V., Pelikánová T., Maxdorf-Jesenius, Praha 1996: 56-59

10. Frey C. F., Pitt H. A., Prinz R. A.: A plea for uniform reporting of patients outcome in chronic pancreatitis. Arch Surg 1996,131: 233-234

11. Hardt P. D., Kloer H. U.: Diabetes mellitus and exocrine pancreatic disease. In: Pancreatic Disease. Towards the Year 2000. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London 1999: 205-212

12. Ihse I.: Chronic pancreatitis: clinical. Current Opinion Gastroenterology 1990, 6: 769-774

13. Lankisch P. G.: Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease. Digestion 1993, 54: 148-155

14. Špičák J., Dítě P., Pokorná M., et al.: Chronická pankreatitida-etiologie, patogeneze a průběh onemocnění. Čes a Slov Gastroent 1994, 48: 259-263

15. Mössner J.: Diagnosis. Pancreatoduodenectomy with or without pylorus preservation. In: Pancreas. Ed. Beger H. G., Warshaw A. L., Büchler M. W., Blackwell Science, Oxford, 1998: 724-727

16. Freeny P. C.: Radiology. In: Pancreas. Ed. Beger H. G., Warshaw A. L., Büchler M. W., Blackwell Science, Oxford, 1998: 828-739

17. Mössner J.: Is there a place for pancreatic enzymes in the treatment of pain in chronic pancreatitis? Digestion 1993, 54, Suppl. 2: 35-39

18. Ihse I., Borch K., Larsson J.: Chronic pancreatitis: results of operations for relief of pain. World j Surg 1990, 14: 53-58

19. Adler G., Mundlos S., Kühnelt P., et al.: New methods for assessment of enzyme activity: Do they help to optimize enzyme treatment? Digestion 1993, 54, Suppl. 2: 3-9

20. Friess H., Böhm J., Ebert K., et al.: Enzyme treatment after gastrointestinal surgery. Digestion 1993, 54, Suppl. 2: 48-53

21. Lankisch P. G.: Enzyme treatment of exocrine pancreatic insufficiency in chronic pancreatitis. Digestion 1993, 54, Suppl. 2: 21-29

22. Layer P., Keller J.: Enzyme therapy in chronic pancreatitis. In: Pancreatic Disease. Towards the Year 2000. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London 1999: 189-198

23. Beger H. G., Kunz R., Schoenberg M. H.: Duodenum-preserving resection of the pancreatic head-a standard procedure for chronic pancreatitis. In: Pancreas. Ed. Beger H. G., Warshaw A. L., Büchler M. W., Blackwell Science, Oxford, 1998: 870-876

24. Izbicki J. R., Bloechle C., Knoefel W. T., et al.: Complications of adjacent organs in chronic pancreatitis managed by duodenum-preserving resection of the head of the pancreas. Br J Surg 1994, 81: 1351-1355

25. Izbicki J. R., Bloechle C., Knoefel W. T., et al.: Duodenum-preserving resection of the head of the pancreas in chronic pancreatitis: a prospective randomized trial. Ann. Surg. 1995, 221: 350-358

26. Martin R. F., Rossi R. L.: Pancreatoduodenectomy with or without pylorus preservation. In: Pancreas. Ed. Beger H. G., Warshaw A. L., Büchler M. W., Blackwell Science, Oxford, 1998: 863-869

27. Prinz R. A.: Pancreatic duct drainage. In: Pancreas. Ed. Beger H. G., Warshaw A. L., Büchler M. W., Blackwell Science, Oxford, 1998: 829-836

28. Bedford R. A., Howerton D. H., Geenen J. E.: The current role of ERCP in the management of benign pancreatic disease. Endoscopy 26, 1994: 113-119

29. Deviere J., Cremer M.: Endoscopic therapy of chronic pancreatitis. In: Pancreatic Disease. Towards the Year 2000. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London 1999: 167-180

30. Dítě P., Růžička V., Zbořil V., et al.: Long-term results of prospective study: Endoscopical vs. surgical therapy of chronic pancreatitis. Gut 2000, 47, Suppl. III: A147

31. Hatfield A. R. W.: Endoscopic therapy in chronic pancreatitis. In: Pancreatic disease. Progress and prospects. Ed. Johnson C. D., Imrie C. W., Springer-Verlag, London, 1995: 185-194

e-mail: julius.spicak@medicon.cz

Literatura