Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno, Interní gastroenterologická klinika
Klíčová slova
chronická pankreatitida • morfologická diagnostika • pankreatická bolest • medikamentózní terapie • endoskopická léčba
Slinivka břišní je v humánní medicíně orgánem, který díky své lokalizaci v dutině břišní, multifaktoriálnosti regulace své exokrinní a endokrinní sekrece a svému zásadnímu podílu na procesech trávení a regulace hladiny krevního cukru patří mezi orgány, u nichž studium jejich morfologické skladby, funkce a podílu na vzniku řady chorobných stavů je zvláště komplikované.
Onemocnění slinivky břišní lze zjednodušeně rozdělit do tří hlavních skupin chorob:
a) akutní pankreatitida,
b) chronická pankreatitida,
c) nádory slinivky břišní.
Poslední léta jsme svědky řady významných objevů jak na úrovni základního výzkumu, tak klinických zjištění, která ovlivnila současné možnosti diagnostiky a terapie všech 3 skupin pankreatických onemocnění. U chronické pankreatitidy je nepochybným pokrokem zpřesnění etiologických faktorů nemoci(1, 6, 12), s čímž souvisí i bližší poznání patogenetických pochodů. Tyto skutečnosti umožnily i zpřesnění klasifikace chronické pankreatitidy a významně přispěly k použití nových diagnostických a následně terapeutických postupů.
Epidemiologie
Chronická pankreatitida je chorobou geograficky ve světě rozdílně zastoupenou. Incidence nemoci, tj. počet nových diagnóz na 100 000 obyvatel za kalendářní rok, je velice nízká a např. ve Švýcarsku činí 1,8, v Polsku 4,0, ale v Německu již 7,6, v Maďarsku a Švédsku 10,0 a ve Finsku dokonce 23,0. V České republice byla v roce 2002 zjištěna incidence 7,9(8).
Etiologickým faktorem je především alkohol, který zvláště v evropských státech významně převyšuje faktory další. V české studii bylo zastoupení alkoholu jako etiologického faktoru chronické pankreatitidy v 70 %(8), což odpovídá údajům evropských studií.
Je faktem, že množství alkoholu, které vyvolá změny typické pro chronickou alkoholickou pankreatitidu, je u mužů 75 g, pokud je konzumováno denně po dobu 5 let. U žen je to již 40 g. U některých osob, jejichž denní příjem alkoholu byl nižší než výše uvedená množství, byly přesto nalezeny morfologické změny, které jinak charakterizují chronickou formu alkoholické pankreatitidy. Bylo uvažováno o možném faktoru, který činí z těchto osob tzv. osoby alkohol hypersenzitivní. Zdá se ale, že vysvětlením je rozdílná genetická výbava. Byl již popsán gen mající vztah k alkoholovému poškození orgánů.
Etiologie
Nejčastějším etiologickým faktorem zůstává již zmíněný alkohol. Avšak asi 30 % osob, u nichž lze s jistotou abúzus alkoholu vyloučit, má významné morfologické a funkční změny pankreatu ve smyslu chronické pankreatitidy(5).
Patří sem nepochybně změny genetické. Gen cystické fibrózy – mutace CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) – je identifikovatelný u mladých jedinců (nikoliv jen dětí) s morfologickým postižením žlázy charakteru chronické pankreatitidy. Významná je hereditární forma, jejíž podstatou, zjednodušeně řečeno, je porucha v oblasti autoaktivace trypsinu. Buď chybí systém, který autoaktivaci brání, anebo je naopak přítomen gen, který autoaktivaci trypsinogenu indukuje. Hereditární pankreatitida je společensky neobyčejně závažnou chorobou, neboť výskyt karcinomu u takto nemocných jedinců je 60–80krát vyšší než v běžné populaci(43, 44).
V poslední době je pozornost věnována tzv. autoimunitní chronické pankreatitidě, většinou se vyskytující s jinými autoimunitně indukovanými chorobami (např. primární biliární cirhóza, primární sklerózující cholangitida nebo Sjögrenův syndrom), vzácněji zcela samostatně. Onemocnění se vyznačuje přítomností řady protilátek, např. antinukleárního faktoru, AMA (antimitochondriální antigen), revmatoidního faktoru a dalších. Klinicky je nemoc charakterizována nevýrazným klinickým průběhem, vzácný je výskyt kalcifikací nebo cystoidů. Velmi dobrá je odezva na podávání kortikoidů(33).
Z dalších etiologických faktorů jsou významné faktory nutriční, tropická forma nemoci je spojena často s kwashiorkorem. Obstruktivní forma je způsobena jakoukoliv překážkou bránící volnému toku pankreatického sekretu do duodena. Vysoká incidence chronické pankreatitidy je u kuřáků(35, 39).
Klasifikace
chronické pankreatitidy
Klasifikace chronické pankreatitidy prošla dlouhým vývojem, a přesto stále nemáme její plně vyčerpávající klasifikaci. Dělení je možné podle etiologických faktorů nebo morfologických změn žlázy. Stupeň tíže postižení lze stanovit podle kritérií, jejichž základem je posouzení změn vývodného systému žlázy při vyšetření endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografií v kombinaci s břišním ultrazvukem (tzv. Cambridgská klasifikace).
Prvou seriózní klasifikací pankreatitidy byla tzv. Marseillská klasifikace z roku 1963, dělící ji na formu akutní a akutně recidivující a formu chronickou a chronicky recidivující.
Akutní pankreatitida byla klasifikována jako stav s následnou plnou restitucí žlázy. Významným kritériem začalo být posuzování funkční kapacity žlázy. Proto další klasifikace z roku 1984(36, 37) charakterizovala nemoc jako chorobu s trvalou nebo rekurentní bolestí a s evidentní pankreatickou nedostatečností. Zcela byla pominuta forma nebolestivá. Ale tato klasifikace již blíže specifikuje postižení žlázy, zdůrazňuje chorobu jako nemoc trvale progredující, terminálně vedoucí k exokrinní a následně i endokrinní nedostatečnosti, změny morfologie přitom mohou být segmentární nebo difúzní a hlavním morfologickým znakem je fibróza žlázy. Prakticky poslední klasifikace je z roku 1988, opět byla vytvořena v Marseille a dělí pankreatitidu chronickou na chronickou kalcifikující a chronickou obstruktivní(35).
V nedávné době byla publikována etiologická klasifikace Etemeda a Whitcomba(10), kteří v roce 2001 vytvořili klasifikaci označenou jako TIGAR-O, což jsou počáteční písmena hlavních etiologických skupin:
T – toxo-nutritivní
I – idiopatická
G – geneticky podmíněná
A – autoimunitní
R – rekurentní akutní forma
O – obstruktivní
Je patrné, že právě tato klasifikace již odráží etiologicky nové typy chronické pankreatitidy.
Řada studií popsala možný „přechod“ změn po akutní pankreatitidě do léze chronické, jak s korelátem morfologickým, tak funkčním. Jednoznačně již neplatí, že akutní pankreatitida nemůže vyústit v pankreatitidu chronickou(6, 12).
===== Klinická symptomatologie =====
Klinické příznaky můžeme rozdělit na hlavní a na příznaky méně charakteristické.
Hlavní příznaky
– bolest
– hubnutí
– nauzea, zvracení
– subikterus, ikterus
– kopiózní, objemné stolice se zbytky
– diabetes mellitus
Příznaky méně charakteristické
– střevní dyskineze
– ascites
– krvácení
– příznaky střevní obstrukce
– portální hypertenze
Chronická pankreatitida se u 80–90 % nemocných projevuje především bolestí. Hovoříme o algické formě chronické pankreatitidy. Bezbolestnou formou, projevující se někdy až známkami malnutrice, trpí 10–20 % nemocných, neboť řada z nich nevěnuje tzv. břišnímu dyskomfortu (plynatost, neurčité epigastriální tlaky, občas řidší stolice) pozornost.
Pankreatická bolest bývá většinou dlouhodobá, neměnící charakter a výrazně omezující kvalitu života nemocných. Může se ale prezentovat i jako bolest epizodická, lokalizovaná do epigastria s propagací do zad, ale také do levého hypogastria, retrosternálně nebo do levého ramene.
Kromě charakteru, lokalizace a propagace bolesti má v klinickém obrazu zásadní význam zjištění okolností vzniku bolestí. Bolest se např. projevuje v intervalu 12–48 hodin po větším příjmu alkoholu. Avšak bolest není iniciována pouze alkoholem, u některých nemocných se bolest dostavuje po požití buď většího objemu stravy, nebo po dietním pochybení. Někteří nemocní udávají vznik bolesti v závislosti na poloze těla, kdy častější je vznik v poloze na zádech, naopak v předklonu se bolest zmenšuje. Tento příznak je vždy neobyčejně závažným a je třeba pomýšlet na postižení těla a kaudy žlázy, a to nejen benigního původu. Do této skupiny nemocných s bolestí v poloze na zádech je nutno zařadit i ty nemocné, kteří udávají vznik bolesti během spánku. Intenzita bolesti je většinou velká až nesnesitelná, nutí nemocného zaujmout polohu v předklonu (jack-knife poloha). Vazba na stravu bývá jednoznačná, nemocní z obavy před vyvoláním bolestí se obávají jíst a tento fakt, kromě jiných, je nepochybně jednou z příčin jejich výrazného hubnutí.
Pankreatická bolest je většinou bolestí dlouhodobou, trvající i několik týdnů s tím, že její intenzita se během této doby mění od nevýrazné až k velmi silné bolesti.
Konečně existuje skupina nemocných, kteří udávají maximum pankreatické bolesti v odpoledních a večerních hodinách Vysvětlení je zde spíše spekulativní, možnou příčinou je cirkadiánní rytmus sekrece pankreatické šťávy a současná porucha volného odtoku sekretu přes Vaterovu papilu do duodena.
Hubnutí je dalším symptomem provázejícím chronickou pankreatitidu. Příčinou hubnutí je již zmíněná, potravou vyvolaná, bolest nebo – u těžkých forem – exokrinní pankreatická nedostatečnost. Nedostatečná produkce a sekrece trávicích pankreatických působků do duodena (amylázy, lipázy, peptidáz) vede k poruše štěpení základních nutričních substrátů. Je snížena až zcela eliminována hydrolýza emulgovaných tuků nedostatečně secernovanou pankreatickou lipázou. Podobně i nedostatek proteáz ovlivní cyklus štěpení bílkovin, a to ve fázi hydrolýzy bílkovin na oligopeptidy a aminokyseliny. Mechanismus trávení cukrů je obdobný, je porušeno štěpení základních cukerných substrátů, tj. škrobů a disacharidů. Nedostatečná sekrece pankreatické amylázy (i přes zachovanou sekreci slinné amylázy) vede ke snížení využitelnosti přijatých cukrů z potravy. Nedostatečná pankreatická sekrece bývá provázena nedostatečným vstřebáváním stopových prvků, majících často antioxidativní charakter(4).
Dalším častým příznakem u osob s chronickou pankreatitidou je nauzea nebo zvracení. Tyto symptomy bývají časté u alkoholické formy chronické pankreatitidy. U osob s pokročilou formou chronické pankreatitidy, kde fibrózní změny jsou lokalizovány především v oblasti hlavy slinivky břišní, je vážným klinickým příznakem obstrukční ikterus. Bývá v naprosté většině případů spojen s recidivou. Příčinou vzniku ikteru u těchto osob je obstrukce intrapankreatické části žlučovodu vazivovými strukturami, provázející změny morfologie žlázy u osob s chronickou pankreatitidou. Ovšem příznak obstrukčního ikteru je neobyčejně závažný, neboť tak se projevuje i karcinom hlavy pankreatu. V tom případě je vznik ikteru většinou bezbolestný a bývá nalezen hmatný, velký a „tvrdý“ tzv. „Courvoiserův“ žlučník. To ale nic nemění na faktu, že diferenciální diagnóza vzniklého obstrukčního ikteru je naléhavá. Pankreatogenní diabetes vzniká až po významné devastaci žlázy. Je diabetem velice labilním, protože chybí u ostatních typů přítomné (enteroglukagon) kontraregulační mechanismy(45, 46).
Zajímavým a málo uváděným symptomem, který provází pokročilé formy chronické pankreatitidy, je portální hypertenze. Její příčinou je vztah cév zásobujících žlázu a portálního řečiště. Některé práce prokazují přímý efekt resekčních výkonů na pankreatu na bezprostřední ovlivnění portální hypertenze (ještě na operačním stole).
Pankreatický ascites provází chronickou pankreatitidu jako komplikace mající příčinu buď v porušené integritě pankreatického vývodu, nebo souvisí s pankreatickým cystoidem. Bližší charakteristice pankreatického ascitu je věnována samostatná kapitola(5).
Výjimečně přichází nemocný na vyšetření s nálezem hmatné rezistence v okolí pupku. V této lokalizaci je možno spíše vzácně palpovat pokročilý malignom, ale i pankreatický cystoid. I když je toto skutečně nálezem spíše výjimečným, je třeba i o této eventualitě vědět a pomýšlet na ni.
Diagnostika
a diferenciální diagnostika
Diagnostika časných stadií nemoci je stále prakticky nemožná.
V současné době jednoznačně v diagnostice převažují metody zobrazovací. (Viz Tab.). Cenné je vyšetření břišní sonografií, kde hlavním znakem patologie pankreatu, kromě nálezů cystoidů, je dilatace pankreatického vývodu nad 3,0 mm. Přesto ale je stanovení jisté diagnózy chronické pankreatitidy pouze ultrazvukovým vyšetřením nemožné, snad až na úplné výjimky. Počítačová tomografie, díky zejména spirálním 3D CT přístrojům, přináší vynikající zobrazení žlázy a především jejich okolních struktur a orgánů. Velmi často je zobrazitelný pankreatický vývod, včetně možného patologického obsahu, solidní parenchymové expanze od velikosti 1,5–2,0 cm. Podobně spolehlivě jsou zobrazitelné cystoidy(4, 13, 14).
NMR cholangio-pankreatografie je neinvazívní metoda, přinášející na výkonných magnetech výsledky velice podobné ERCP. Vysoké kvality jsou při NMR cholangiografii nálezy biliárního stromu, zobrazení jemných změn pankreatického vývodu je ale méně přesné než při ERCP a prakticky nelze dobře zobrazit sekundární větve. Vyšetření se stává přesnějším, jestliže je použito např. sekretinu i. v., který indukcí pankreatické sekrece pomáhá zpřesnit zobrazení vývodných pankreatických cest.
Z invazívních metod je ERCP „v našich podmínkách“ stále zlatým standardem, i když v zahraničí, kde je NMR vyšetření široce přístupné a dokonce lacinější než ERCP, není lege artis přístup použití ERCP pouze k diagnostice, neboť zde má své místo NMR cholangio-pankreatografie, metoda nemocného nezatěžující a neinvazívní(29).
ERCP je ovšem nezastupitelná všude tam, kde lze předpokládat po zobrazení vývodných cest provedení některého z výkonů terapeutické endoskopie (papilotomie, drenážní výkony na žlučových cestách i pankreatu apod.).
ERCP je metodou invazívní, komplikace jsou uváděny v rozmezí 2–5 % podle zkušenosti endoskopujícího, úmrtí v cca 0,2 %. Je zásadně nutné, aby vyšetření bylo uvážlivě indikováno a aby byl zvážen možný přínos vyšetření pro další léčbu. Přestože je kontrastní látka aplikována selektivně do vývodných cest, nelze zapomenout, že i přesto jsou popisovány alergické příhody(5, 13).
Endosonografie kromě vývodu d. pancreaticus dobře zobrazí i změny textury žlázy, což by mohlo přispět k časné diagnostice pankreatopatií, ale kontrolované a randomizované studie jsou ojedinělé(2, 17, 21, 32, 41, 42).
Vyšetření exokrinní kapacity slinivky břišní jistě není vyšetřením, kterým by bylo možné diagnózu chronické pankreatitidy stanovit (viz Obr.), ale z racionálního pohledu je vhodným vyšetřením k posouzení zevně sekretorické kapacity žlázy, např. u morfologických změn žlázy 2. stupně podle Cambridgské klasifikace(23). Ale i některá další onemocnění pankreatu, například diabetes mellitus 1. typu(16), vykazují exokrinní pankreatickou nedostatečnost, aniž jsou vyjádřeny morfologické změny ve smyslu chronické pankreatitidy. V současné době je nejčastěji využíváno stanovení elastázy 1 ve stolici, s vysokou spolehlivostí u pokročilých stadií chronické pankreatitidy, menší u středně těžkých změn a nulovou vypovídající cenou u lehkých forem(3, 9, 28). Nákladnější alternativou jsou dechové testy(27, 31), ale ani jejich senzitivita u lehkých forem nemoci není dostatečná. V USA je stále doporučován v diagnostickém standardu sekretinový test s aplikací sekretinu i. v.(23).
V diagnostice chronické pankreatitidy se u nealkoholických forem stále více zdůrazňuje nutnost genetického vyšetření a v případě podezření na autoimunitní formu pankreatitidy vyšetření spektra protilátek majících vztah k této formě nemoci.Tak, jako je často obtížná exaktní diagnostika chronické pankreatitidy, neméně obtížnou je i diferenciální diagnostika tohoto onemocnění.
V diferenciální rozvaze je nutno vyloučit onemocnění orgánů dutiny břišní, jako jsou onemocnění žlučníku nebo vředová nemoc žaludku; příznaky mohou imitovat např. nemoci kardiovaskulárního aparátu. Zvláště obtížné je ovšem rozlišení mezi chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu. V takovém případě není vzácností, že přesná diagnóza je stanovena až po chirurgické resekci žlázy a histomorfologickém vyšetření. Konečně při známkách trávicí insuficience je nutno rozlišit mezi zevně sekretorickou nedostatečností pankreatu, manifestující se steatoreou, a objevením se tuku ve stolici z jiné příčiny, než je onemocnění slinivky břišní.
Cholelitiáza může imitovat onemocnění pankreatu především v případě akutní exacerbace chronické pankreatitidy. Obě onemocnění se manifestují v záchvatech a lokalizací bolesti jen při obou stavech v epigastriu. Podobné je vyzařování bolesti, tj. propagace bolesti do pravého podžebří a směrem doprava k páteři nebo do okolí pupku.
Mezi známky, které mohou pomoci při rozlišení obou stavů, patří posouzení charakteru bolesti. Bolest při cholelitiáze je především bolestí vysoké intenzity střídající se s jejím poklesem. Bolest při exacerbaci chronické pankreatitidy (stejně tak ovšem i při akutní pankreatitidě) má trvalý, často svojí intenzitou dlouho neměnný charakter. Staří praktici tvrdili, že při biliární kolice si nemocný mezi záchvaty „odpočine“, zatímco při akutní exacerbaci chronické pankreatitidy tomu tak není. Z vlastní zkušenosti mohu jen potvrdit, že měli pravdu!
Dalším rozlišením mezi popisovanými onemocněními je doba trvání bolesti. Při cholelitiáze obvykle bolest trvá hodiny, při akutní exacerbaci chronické pankreatitidy bolest trvá nezřídka dny i déle. Bolest u algické formy chronické pankreatitidy je rovněž bolestí se stálým, dny i měsíce trvajícím průběhem a typickým znakem je, že bolest se zvyšuje do hodiny po jídle. Bolest je tak silná, že se nemocní obávají najíst, aby nevznikla. Tím ovšem vzniká problém odlišit tuto bolest od bolesti např. při žaludečním vředu, ale toto bude zmíněno později.
V diferenciální diagnostice mezi etiologií bolesti při cholelitiáze a při exacerbaci chronické pankreatitidy je důležité posouzení celkového stavu nemocného. Při pankreatické etiologii bývá nemocný často schvácený, což nebývá při cholelitiáze, není-li tato komplikována např. zánětem.
Fyzikální vyšetření je sice cenné, ale mnohdy neumožňuje blíže se k etiologii bolesti vyjádřit. Jedině pozitivní znamení Murphyové je přínosným a při jeho pozitivitě pomýšlíme především na cholelitiázu. V současné době ovšem má v diferenciální diagnostice zásadní význam ultrasonografické vyšetření břicha, které s vysokou přesností umožňuje diagnostikovat cholelitiázu. Stanovení pankreatických enzymů v krevním séru může svědčit pro diagnózu pankreatitidy, zvláště při možnosti stanovit pankreatický izoenzym v krevním séru, ale ani toto vyšetření není zcela spolehlivé. U morfologicky pokročilých stadií chronické pankreatitidy může být bolest provázena pouze mírným (až nevýznamným) zvýšením amylazémie, neboť devastovaná tkáň secernuje enzymy pouze v minimálním množství.
Z uvedeného je zřejmé, že stále platí, že poctivě odebraná anamnéza, posouzení vzniku, charakteru, propagace a délky trvání bolesti, včetně celkového vzezření nemocného, jsou při prvém kontaktu s nemocným, kdy nemáme k dispozici paletu laboratorních a zobrazovacích metod, stále velice cenné.
Méně problémů v diferenciální diagnostice přináší rozlišení mezi akutní cholecystitidou a recidivou chronické pankreatitidy. Bolest v pravém podžebří, většinou se nepropagující, teplota s třesavkou, laboratorní známky zánětu, lokální palpační nález na břiše (ohraničené stažení břišní stěny v místě žlučníku ) spolu s vyšetřením ultrasonografickým většinou již v prvých fázích nemoci napomohou ke správné diagnóze anebo ke správnému směru využití dalších vyšetřovacích metod.
Jak již bylo uvedeno, určité problémy mohou být iniciálně při rozlišení mezi akutní vředovou nemocí (především dvanáctníku) a chronickou pankreatitidou.
Obě nemoci se manifestují akutními vzplanutími, obě vykazují časnou vazbu na stravu, oblast slinivky břišní se promítá do stejného místa břišní stěny jako dvanácterník. Ovšem bolest způsobená vředem obvykle z lokalizace kolem pupku nikam nevyzařuje. Jestliže dojde k jejímu vyzařování (např. do zad), musíme pomýšlet na penetraci vředu do pankreatu. Diagnostika vředové nemoci je ovšem rychlá a přesná endoskopickým vyšetřením. Jistým problémem jsou ale akutní stavy, konkrétně penetrující vřed gastroduodenální. Nepochybně významným zdrojem informací je anamnéza, např. údaj o vředové nemoci v předchorobí. Perforovaný vřed je často iniciálně provázen šokem. Zvracení při perforaci nebývá časté, častým příznakem je ale exacerbace chronické pankreatitidy. Propagace bolestí obou stavů je podobná. Na břiše při perforaci vředu bývá klasicky prknovitě ztuhlá břišní stěna, což není klasickým znakem exacerbované pankreatitidy. Orientovat se podle změn střevní peristaltiky není přesné, u obou stavů je častým jevem oblenění až zástava střevní peristaltiky.
Zvýšení amylazémie provází oba stavy, pouze významné zvýšení amylázy nebo lipázy svědčí pro exacerbaci chronické pankreatitidy více než pro perforaci vředu.
V diagnostice perforace je důležitým znakem nález na prostém rtg snímku břicha (rtg s vodorovným chodem paprsků), kde je patrný vzduch v podbráničním prostoru. Leukocytóza v krevním obrazu provází oba stavy, avšak u perforovaného vředu je její vznik pozvolnější, než je tomu u pankreatického postižení.
Z praktického pohledu je neobyčejně obtížná až nemožná diferenciální diagnostika mezi chronickou pankreatitidou a karcinomem pankreatu. Snad zásadním problémem je fakt, že karcinom pankreatu se může objevit v terénu chronické pankreatitidy. Z klinického vyšetření je proto diagnostika nemožná, snad s výjimkou nálezu Courvoisierova znamení. Na karcinom pankreatu proto pomýšlíme, jestliže u osob s dlouhodobě probíhající chronickou pankreatitidou dojde k objevení se „nových“ příznaků anebo ke změně charakteru příznaků stávajících – např. bolest a změna její propagace, anebo u osob dispenzarizovaných pro hereditární pankreatitidu či u osob s progresívní ztrátou hmotnosti apod.
ERCP vyšetření v rámci diferenciální diagnostiky má znaky, které svědčí „spíše“ pro chronickou pankreatitidu, anebo „spíše“ pro karcinom pankreatu. Sem patří např. tzv. double stenóza, tj. stenóza obou zobrazených vývodů – pankreatického i d. choledochus u malignit. Stenóza, která je dlouhá a hladkých okrajů, je „spíše“ stenózou benigní povahy. V této souvislosti je diskutována otázka biopsie pankreatické tkáně a cytologického vyšetření. Odpůrci tohoto vyšetření namítají, že negativní nález nevylučuje karcinom a že tímto způsobem lze do kanálu, kterým je tenká jehla s obsahem trsů buněk odstraňována, implantovat nádorové buňky. Zatímco prvá námitka je plně opodstatněná, druhá je diskutabilní a kromě experimentů nebyla popsána validní práce, která by toto potvrzovala. Osobně se domnívám, že tam, kde je uvažována nebo indikována chirurgická terapie, je předoperační biopsie zbytečnou zátěží nemocných.
===== Terapie =====
Terapii chronické pankreatitidy lze rozdělit do tří hlavních skupin. Základem je terapie konzervativní(22), spočívající v dietoterapii, event. v nutriční podpoře a podávání léků s obsahem pankreatických enzymů, u bolestivé formy analgetik. Zákaz příjmu alkoholu je bezpodmínečný.
Druhou skupinu tvoří terapie endoskopická, spočívající především v drenážních výkonech pankreatického vývodu tam, kde je vývod stenózován, k odstranění patologického obsahu z vývodu, drenáži cystoidů a konečně v prostém protětí pankreatického vývodu ústícího na Vaterově papile v případě, že příčinou obstruktivní formy chronické pankreatitidy jsou fibrózní nebo obecně stenotické změny Vaterovy papily.
Poslední skupinu terapie chronické pankreatitidy tvoří léčba chirurgická, spočívající ve výkonech drenážních nebo resekčních, a pokud jde o léčbu bolesti krátkodobě, alternativou je hrudní splanchniektomie či lýza ganglium coeliacum(11, 20).
O dietoterapii platí, že základním opatřením je absolutní zákaz alkoholu. Dieta má obsahovat zhruba 1,5 g proteinu/kg tělesné hmotnosti/den, tuky omezujeme především pokud jde o tuky živočišné, avšak ani celkové množství tuků nemá přesáhnout 60 g/den. Cukry je nutno omezit v případě, že je přítomen diabetes. Dietetická omezení sice mohou ovlivnit symptomatologii, avšak často prohloubí známky nedostatečné výživy, kvůli sníženému příjmu kalorií. V takovémto případě je třeba použít na přechodnou dobu výživu enterální, sipping, podávání MCT olejů (80–120 g/den) a je třeba nezapomenout na látky, které mají charakter přirozených antioxidantů, jako jsou např. vitamín E či vitamín C, stopové prvky včetně selenu. Obecně platí, že strava má být dobře stravitelná, tepelně zpracovaná a nedráždivá(22). Jíst je vhodné častěji během dne po menších porcích.
Z léků nejčastěji používáme suplementaci pankreatickými enzymy, které jsou obsaženy buď v kompaktních tabletách, nebo v kapslích obsahující mikropelety s tzv. řízeným uvolňováním enzymů a chráněné acidorezistentním obalem proti inaktivaci enzymů žaludeční kyselinou solnou. Důvodem, proč je třeba používat preparát s řízeným uvolňováním enzymů a zvláště kapsle s mikročásticemi, je nutnost zajistit synchronizovaný vstup žaludečního chymu společně s částicemi obsahujícími a postupně uvolňujícími pankreatické enzymy do horních partií duodena. Proto vysoce účinná galenická forma kapslí s obsahem mikropelet je taková, kdy mikropelety jsou v průměru 1,0–2,0 mm a léky jsou aplikovány v průběhu jídla. Indikací pro aplikaci pankreatických enzymů je exkrece tuků vyšší než 15 g/den, trvalá ztráta hmotnosti, průjmovité stolice, které jsou mastné, objemné a často se zbytky potravy, a v určitých indikacích lze uvažovat o použití enzymů v ovlivnění pankreatické bolesti. Obvyklá dávka enzymů je 3× 25 000 jednotek lipázy, u těžších stavů 3× 50 000 jednotek lipázy během jídla, ale podávat lze i častěji při každém jídle. Je třeba snížit příjem tuků tak, jak je výše uvedeno, v případě, že při těchto opatřeních není dostatečný léčebný efekt stran ovlivnění trávení, je třeba přidat H2-blokátory, nebo blokátory protonové pumpy, aby utlumily žaludeční kyselinu solnou a omezily možný podíl inaktivace pankreatických enzymů kyselinou solnou. Selhání terapie s pankreatickou substitucí bývá v případech, kdy steatorea není pankreatické etiologie, další možností je nedostatečná dávka enzymů nebo jejich nevhodná aplikace a konečně inaktivace pankreatických enzymů nízkým pH v duodenu(4, 15, 25, 26, 34).
Etiologie pankreatické bolesti je mutlifaktoriální, vzniká jak přetlakem v sekundárních nebo terciálních vývodech s následnou ischémií intraparenchymově, tak změnami v oblasti peripankreatických nervových pletení ovlivněním perineurální permeability s přímým drážděním neuronů působky, které jsou liberalizovány zánětlivými buněčnými elementy(40).
Prvním lékem volby jsou tzv. synaptická analgetika, u těžších stavů opioidy. Zásadní je zákaz pití alkoholu, při jeho respektování u řady osob se bolest mírní, dokonce vymizí. Diskutován je možný efekt tzv. zpětné vazby při podávání léků s vysokým obsahem proteáz(38). Zatímco nové galenické formy jsou neúčinné(30), „klasické“ tablety byly popsány jako účinné u části osob(18, 19). V případě, že medikamentózní terapie není funkční a tam, kde je porucha odtoku s následným přetlakem v pankreatických sekundárních a terciálních větvích, jsou doporučeny drenážní výkony endoskopické nebo chirurgické, resekční chirurgické výkony s odstraněním peripankreatických nervových pletení a výkony typu hrudní splanchnektomie či lýza ganglium coeliacum(5).
Endoskopická terapie chronické pankreatitidy spočívá v:
– endoskopické papilosfinkteromii velké papily ve směru pankreatického vývodu s následnou spontánní drenáží obsahu pankreatického vývodu (bez zavedení drénu);
– endoskopické papilosfinkteromii s následnou drenáží pankreatického vývodu drénem (plastikový, self-expanding drén);
– odstranění intraduktálních pankreatických konkrementů (pomocí ESWL, inteligentního laseru, extrakce košíkem, event. balónkem, v závislosti na velikosti kamene);
– pankreatikogastrostomii v terapii pankreatických cyst lokalizovaných v hlavě slinivky břišní;
– pankreatikoduodenostomii v terapii pankreatických cyst lokalizovaných v oblasti těla a kaudy slinivky břišní;
– drenáži pankreatických cyst komunikujících přímo s pankreatickým vývodem;
– dilataci anebo papilotomii papilla minor u osob s vrozenou anomálií pancreas divissum;
– drenáži biliárního strumu v případě stenózy intrapankreatické části d. choledochus.
Chirurgická terapie nabízí 2 typy operací, a to výkony resekční a výkony drenážní. Typ operace je odvislý od morfologických nálezů, obecně však – podle našich zkušeností – platí, že efekt resekčních výkonů bývá dlouhodobější a stran ovlivnění bolestí vyšší než prostý drenážní výkon, např. typ Partington-Rochelle.
Avšak nebylo smyslem tohoto článku blíže rozebírat chirurgickou léčbu, navíc pisatel tohoto článku k tomu není – jako gastroenterolog – oprávněn.
Závěrem je třeba konstatovat, že v případě chronické pankreatitidy „léčíme“ v naprosté většině pouze symptomy onemocnění, kauzální terapie, s výjimkou autoimunitní formy chronické pankreatitidy a formy obstruktivní, v podstatě neexistuje. Z praktického pohledu je obtížné odpovědět na otázku, zda je při selhání léčby konzervativní lepší endoskopická či chirurgická léčba. V krátkodobých výsledcích jsou výsledky obou těchto přístupů shodné nebo mírně lepší pro léčbu endoskopickou(24), dlouhodobé výsledky prospektivní studie prokazují, že chirurgická léčba se jeví pro pacienta z pohledu ovlivnění symptomů jako výhodnější, avšak je to metoda, která je více invazívní, má více závažnějších komplikací(7). Obecně ale platí, že jak léčba endoskopická, tak léčba chirurgická musí být svěřena pracovištím, která se touto problematikou zabývají.
Literatura
1. BOZKURT, T., MAROSKE, D., ADLER, G. Exocrine pancreatic function after recovery from necrotizing pancreatitis. Hepato-Gastroenterol, 1995, 42, p. 55–58.
2. CATALANO, MF., LAHOTI, S., GEENEN, JE., HOGAN, WJ. Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography, endoscopic retrograde pancreatography, and secretin test in the diagnosis of chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc, 1998, 48, p. 11–17.
3. DASTYCH, M. jr., PŘECECHTĚLOVÁ, M., ŽÁKOVÁ, A., et al. Elastáza 1 ve stolici – ukazatel exokrinní funkce pankreatu a její diagnostické využití u chronické pankreatitidy. Česká a slov Gastroenterol, 2000, 54, s. 20–23.
4. DÍTĚ, P. Chronická pankreatitida – diagnostika a terapie. Bulletin HPB, 2002, 10, Suppl. 1, s. 123–124.
5. DÍTĚ, P., et al. Chronická pankreatitida. Praha : Galén, 2002.
6. DÍTĚ, P., NOVOTNÝ, I., ZBOŘIL, V., et al. Residual changes of morphology and function of the pancreas after the first attack of acute pancreatitis. Langenbeck’s Archives of Surgery, 2001, 386, 381 p.
7. DÍTĚ, P., RŮŽIČKA, M., ZBOŘIL, V., NOVOTNÝ, I. Prospective randomized trial comparing endoscopic versus surgical therapy of chronic pancreatitis. Endoscopy, 2003, 35, p. 553–558.
8. DÍTĚ, P., STARÝ, K., NOVOTNÝ, I. Incidence of chronic pancreatitis in Czech republic. Europ J Gastroenterol Hepatol, 2001, 13, p. 749–750.
9. DOMINGUEZ-MUNOZ, JE., HIERONYMUS, C., SAUERBRUCH, T., MALFERTHEINER, P. Fecal elastase test: evaluation of a new noninvasives pancreatic function test. Am J Gastroenterol, 1995, 90, p. 1834–1837.
10. ETEMED, B., WHITCOMB, DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification and new genetic development. Gastroenterology, 2001, 12, p. 682–707.
11. FRIESS, H., BERBERAT, P., WIRTZ, MM., BÜCHLER, MW. Surgical treatment and long-term follow-up in chronic pancreatitis. Europ J Gastroent Hepatol, 2003, 14, p. 971–978.
12. GLASBRENNER, B., BÜCHLER, M., UHL, W., MALFERTHEINER, P. Exocrine pancreatic function in the early recovery phase of acute oedematous pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1992, 4, p. 563–567.
13. GLASBRENNER,G., KAHL, S., MALFERTHEINER, P. Modern diagnostics of chronic pancreatitis. Europ J Gastroenterol Hepatol, 2003, 9, p. 935–942.
14. GLASER, J., MANN, O., PAUSCH, J. Diagnosis of chronic pancreatitis by means of a sonographic secretin test. Int J Pancreatol, 1994, 15, p. 195–200.
15. HALGREEN, H., PEDERSE, NT., WORNING, H. Symptomatic effect of pancreatic enzyme therapy in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol, 1986, 21, p.104.
16. HARDT, PD., HAUENSCHILD, A., NALOP, J., et al. High prevalence of exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. Pancreatology, 2003, 3, p. 395–405.
17. HOLLERBACH, S., KLAMANN, A., TOPALIDIS, T., et al. Endoscopis ultrasonography and fine-needle aspiration (FNA) cytology for diagnosis of chronic pancreatitis. Current Opinion in Gastroent, 2002, 18, p. 574–580.
18. ISAKSSON, G., ISHE, I. Pain reduction by an oral pancreatic enzyme preparation in chronic pancreatitis. Dig Dis Sci, 1983, 28, p. 97.
19. ISHE, I., LILJA, P., LUNDQUIS, I. Feedback regulation of pancreatic enzyme secretion by intestinal trypsin in man. Digestion, 1977, 15, p. 303.
20. IZBICKI, JR., BLOECHLE, C., KNOEFEL, WT., et al. Surgical treatment of chronic pancreatitis and quality of life after operation. Surg Clin North Am, 1999, 79, p. 913–944.
21. KAHL, S., GLASBRENNER, B., LEODOLTER, A., et al. EUS in the diagnosis of early chronic pancreatitis: a prospective follow-up study. Gastrointest Endosc, 2002, 55, p. 507–511.
22. KHALID, A., WHITCOMBE, DC. Conservative treatment of chronic pancreatitis. Europ J Gastroent Hepatol, 2003, 14, p. 943–950.
23. LANKISCH, PG. Function tests in the diagnosis of chronic pancreatitis. Critical evaluation. Int J Pancreatol, 1993, 14, p. 9–20.
24. LAUGIER, R., GRANDVAL, R. Interventional treatment of chronic pancreatitis. Europ J Gastroent Hepatol, 2003, 14, p. 951–956.
25. LAYER, P., von der OHE, M., GROGER, G., DICKE, D., GOEBELL, H. Luminal avalability and digestive efficacy of substituted enzymes in pancreatic insufficiency. Pancreas, 1992, 7, p. 745–749.
26. LEBENTHAL, E., ROSLTON, DK., HOLSCLAW, DS. Enzyme therapy for pancreatic isuficiency: present status and future needs. Pancreas, 1994, 9, p. 1–2.
27. LEMBCKE, B., BRADEN, B., CASPARY, WF. Exocrine pancretic insufficiency: accuracy and clinical value of the uniformly labelled 13C-Hiolein breath test. Gut, 1996, 39, p. 668–674.
28. LÖSER, C., MÖLGAARD, A., FÖLSCH, UR. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test. Gut, 1996, 13, p. 226–230.
29. MATOS, C., DEVIERE, J., NICAISE, N., et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography (MCRP): a prospective on potential clinical applications. Acta Gastro-enterol, 1997, 60, p. 268–273.
30. MOSSNER, J., SECKNUS, R., MEYER, J., et al. Treatment of pain with pancreatic extracts in chronic pancreatitis: results of a prospective placebo-controlled multicenter trial. Digestion, 1992, 53, p. 54,
31. NEWCOMER, AD., HOFMANN, AF., DIMAGNO, EP., et al. Triolein breath test: a sensitive and specific test for fat malabsorption. Gastroenterology, 1979, 76, p. 6–13.
32. NOVOTNÝ, I. Endoskopická sonografie v diagnostice časné chronické pankreatitidy. Vnitřní lékařství, 2000, 46, s. 704–708.
33. OKAZAKI, K., UCHIDA, K., CHIBA, T. Recent concept of autoimmune-related pancreatitis. J Gastroenterology, 2001, 36, p. 293–302.
34. RAMO, DJ., PUOLAKKAINEN, PA., SEPPALO, K., et al. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Scand J Gastroenterol, 1989, 24, p. 688.
35. SARLES, H., ADLER,G., DANI, R., et al. The pancreatitis classification of Marseilles – Rome. Scand J Gastroenterol, 1989, 107, p. 1481–1487.
36. SARNER, M., COTTEN, PB. Classification of pancreatitis. Gut, 1984, 25, p. 756–759.
37. SINGER, MV., GYR, KE., SARLES, H. Revised classification of pancreatitis. Gastroenterology, 1985, 89, p. 683–690.
38. SLAFF, J., JACOBSON, D., TILLMAN, CR., et al. Protease – specific suppression of pancreatic exocrine secretion. Gastroenterology, 1984, 87, p. 44.
39. STRATE, T., YEKEBAS, E., KNOEFEL, WT., et al. Pathogenesis and natural course of chronic pancreatitis. Europ J Gastroent Hepatol, 2002, 14, 9, p. 929–935.
40. WARSHAW, AL., BANKS, PA., del CASTILLO, CF. AGA technical review: treatment if pain in chronic pancreatitis. Gastroenterology, 1998, 115, p. 765–776.
41. WIERSEMA, MJ., HAWES, RH., LEWHMAN, GA., et al. Prospective evaluation of endoscopic ultrasonography and endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with chronic abdominal pain of suspected pancreatic origin. Endoscopy, 1993, 25, p. 555–564.
42. WIERSEMA, MJ., WIERSEMA, LM. Endosonography of the pancreas: normal variation versus changes of early chronic pancreatitis. Gastrointest Endoscop Clin North Am, 1995, 5, p. 487–496.
43. WHITCOMB, DC. Genetic predispositions to acute and chronic pancreatitis. Med Clin North Amer, 2000, 84, p. 531–547.
44. WHITCOMB, DC., GORRY, MC., PRESTON, RA., et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nature Genet, 1996, 14, p. 141–145.
45. BARTOŠ, V. Průběh a léčení diabetu u chronické pankreatitidy. Diab Metabol Endokrinol, Výživa, 1999, 2, s. 110–112.
46. DEL PRATO, S., TIENGO, A. Diabetes secondary to acquired disease of the pancreas. Intern textbook of diabetes mellitus, London, 1992, p. 197–220.
e-mail: pdite@med.muni.cz
Obr. – Diagnostické schéma u osob s podezřením na onemocnění chronickou pankreatitidou
DIAGNÓZA
Morfologická Funkční
Břišní UZ (3D přístroj) Endokrinní Exokrinní
Spirální CT Glykémie Elastáza-1
NMR ERCP OGTT Sekretinový test
(diagnostická indikace) (endosonografie)
OGTT – orální glukózo-toleranční test, ERCP – endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie
Pozn.: sekretinový test není tč. u nás dostupný
