Prof. MUDr. Pavel Gregor, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, III. interní-kardiologická klinika, Kardiocentrum
Klíčová slova
chronické srdeční selhání • inhibitory ACE • beta-blokátory • inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu • diuretika • digoxin •
Chronické srdeční selhání (CHSS) je syndrom, který zahrnuje symptomy způsobené poruchou práce srdce. Většinou zahrnuje průkaz známek srdeční nedostatečnosti spolu s průkazem dysfunkce myokardu a příznivou odpovědí na terapii (alespoň v počátečních stadiích). Lze jej dělit na levoa pravostranné, u pokročilejších forem však většinou projevy obou posledně uvedených forem splývají. Často se lze setkat především se situací, kdy se k typickým projevům levostranné srdeční nedostatečnosti (městnání na plicích) přidají známky městnání ve velkém oběhu jako otoky, zvýšená náplň krčních žil – tedy typické projevy pravostranné srdeční nedostatečnosti. Důvodem je vznik postkapilární plicní hypertenze s následným postižením funkce pravé komory.
Mezi hlavní příčiny srdečního selhání patří ICHS, kardiomyopatie, hypertenze a některé srdeční vady. Pokroky v léčbě uvedených onemocnění (snad s výjimkou kardiomyopatií) patří mezi neoddiskutovatelné úspěchy kardiologie posledních let, mortalita uvedených stavů se snižuje. Týká se to především ICHS, kde je příznivý mortalitní trend ve vyspělých státech pozorován již posledních 20–30 let, od počátku devadesátých let je tento trend patrný i v České republice. Přesto – anebo spíše právě proto – se však výskyt srdečního selhání zvyšuje, což může představovat určitý paradox. Ve skutečnosti jde však o „paradox of better care“, související právě se skutečností delšího přežívání nemocných s uvedenými chorobami, především ICHS a vyššího průměrného věku v populaci. Prevalence CHSS se udává v rozmezí 0,4–2,0 %, mnohonásobně narůstá především ve starších věkových skupinách.
Mortalita srdečního selhání zůstává přes velký pokrok v léčbě vysoká. Srdeční selhání znamená neschopnost řádné perfúze periferních tkání a jejich zásobení kyslíkem. V důsledku dlouhodobě zvýšeného adrenergního tonu dochází k poklesu renální perfúze (aktivace systému renin- -angiotenzin-aldosteron), retenci tekutin a k hyponatrémii. Z krátkodobého hlediska jde o účelné kompenzační mechanismy, z dlouhodobého je však jejich důsledek přesně opačný. Zvýšená hladina noradrenalinu (ukazatel aktivity sympatiku) a hyponatrémie (ukazatel stimulace systému renin-angiotenzin) představují dva nezávislé prognostické faktory.
Inhibitory ACE zlepšují přežití nemocných se srdečním selháním více než kombinace hydralazinu s izosorbitdinitrátem, a to i přes nižší stupeň zlepšení v hodnotách ejekční frakce i zátěžové tolerance(1). Hemodynamické zlepšení tedy není zdaleka jediným faktorem, u něhož by se dalo očekávat jeho výraznější promítnutí do prognózy, a naopak se podle dosavadních výsledků jeví, že prognózu CHSS ovlivňují nejpodstatněji léky, jejichž podávání není spojeno s podstatnější symptomatickou úlevou. Zdá se, že významnějším způsobem se do ovlivnění prognózy těchto pacientů promítají změny neurohumorální, které mohou ovlivnit energetiku myokardu a arytmogenní substrát (ACE inhibitory působí deaktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron a mají i lehký deaktivační účinek na sympatický nervový systém). Opačným způsobem to demonstrují studie s užitím řady léků s pozitivně inotropním účinkem, fungujících především jako beta-agonisté, u nichž přes hemodynamické zlepšení dochází k opačnému trendu v mortalitě. Netýká se to ovšem digitalisu, jehož mechanismus účinku je jiný (vedle svého pozitivně inotropního účinku má i určitý sympatikoinhibiční vliv). Bylo ukázáno, že noradrenalin i angiotenzin II mají přímý toxický vliv na srdce a vzniká tak již pověstný bludný kruh.
Medikamentózní přístup u CHSS zahrnuje především podávání čtyř skupin léků. Mezi „povinné“ patří inhibitory ACE (při jejich nesnášenlivosti blokátory receptorů pro angiotenzin II) a beta-blokátory. Diuretikapředstavují symptomatickou terapii, bez níž se u většiny nemocných především s těžší CHSS neobejdeme, nelze však od ní očekávat zlepšení prognózy. Také digitalis je prognosticky neutrálním lékem, který použijeme u těch pacientů, které se nedaří kompenzovat výše uvedenou terapií. Zdá se, že podávání inhibitorů ACE u CHSS se již dostatečně vžilo, v případě beta-blokátorů, jejichž podávání v uvedené indikaci je spojeno s největším mortalitním benefitem, však stále je možno pozorovat neodůvodněnou zdrženlivost, alespoň u některých pacientů odesílaných na naše pracoviště. Proto se posledně uvedené skupině léků budeme věnovat více než ostatním.
Beta-blokátory
Beta-blokátory zvyšují v experimentu fibrilační práh a v studii CAST vedly k poklesu počtu náhlých smrtí i epizod fibrilace komor(2). Jejich ochranný účinek u nemocných po infarktu myokardu je všeobecně znám. Podle klasických popisů z 60. let je kontraindikací beta-blokátorů srdeční nedostatečnost. Pozdější názory a práce však vypovídají o něčem jiném.
Proti všeobecnému očekávání negativně inotropního působení vedla terapie beta-blokátory k významnému vzestupu ejekční frakce, podávání bucindololu bylo spojeno dokonce se zlepšením některých ukazatelů relaxace a s poklesem telediastolického tlaku v levé komoře.
Čím je možno si vysvětlit příznivé hemodynamické a další účinky, které jsou v rozporu s všeobecně vžitými představami o beta-blokátorech u srdečního selhávání? Nejpravděpodobnější jsou tři hlavní mechanismy, a to zlepšení energetiky myokardu, příznivé ovlivnění systému renin-angiotenzin-aldosteron a inhibice vazokonstrikce. Kromě nich se však může uplatňovat řada dalších vlivů, které vyúsťují v příznivé hemodynamické působení, symptomatické ovlivnění i vlivu na mortalitu.
Zlepšení energetiky myokardu
Hlavní substrát pro výživu myokardu představují mastné kyseliny a glukóza. Zvýšení utilizace volných mastných kyselin, k níž vede adrenergní stimulace, je z hlediska srdeční energetiky méně výhodné. Jde o proces energeticky náročnější, navíc se ukázalo, že vysoké koncentrace volných mastných kyselin mohou působit negativně na funkci myokardu. U srdečního selhání s chronicky nadměrnou katecholaminovou stimulací je proces lipolýzy a zvýšené utilizace mastných kyselin nepochybně akcentován. Působení beta-blokátorů je přesně opačné – dochází k posunu směrem k utilizaci glukózy a pyruvátu(3). V této souvislosti je také zajímavé, že užije-li se u městnavé srdeční slabosti dichloracetát (aktivátor pyruvát-dehydrogenázy, stimulující glukózový metabolismus a inhibující oxidaci mastných kyselin), dochází k poklesu spotřeby kyslíku myokardem a zlepšují se i některé hemodynamické ukazatele(4). Je nepochybné, že příznivý vliv na energetiku myokardu má i negativně chronotropní účinek beta-blokátorů.
===== Působení na systém renin-angiotenzin-aldosteron, vazokonstrikci =====
Další příznivý vliv může spočívat v inhibici vazokonstrikce, zprostředkovanou katecholaminy přes prostaglandiny, a snížení uvolňování reninu, které bylo prokázáno u neselektivních i selektivních beta-blokátorů(5). V tomto smyslu se jeví jako optimální kombinace beta-blokátorů s inhibitory ACE, které se potencují v inhibici tvorby angiotenzinu II. Přichází v úvahu i příznivé ovlivnění silné endogenní vazokonstrikční látky – endotelinu, který je rovněž následkem sympatické stimulace ve zvýšené míře uvolňován.
Po podávání beta-blokátorů dochází ke zvýšení denzity i senzitivity beta-adrenergních receptorů (působení sympatiku má opačný účinek). Toto zvýšené množství i responzibilita receptorů na adrenergní stimulaci by rovněž přicházely v úvahu jako jedno z možných vysvětlení příznivého hemodynamického účinku beta-blokátorů (stěží by se však dalo pokládat za přínos pro organismus jako celek). Účast uvedeného faktoru se však jeví jako méně pravděpodobná – přes tuto stimulaci by se těžko mohl uplatňovat bradykardizující efekt beta-blokátorů, oba procesy časově nekoincidují (ke změnám denzity receptorů dochází dříve než k zlepšení funkce levé komory)(6). Vliv podávání beta-blokátorů na plazmatické hladiny noradrenalinu je z dostupných prací velmi nejednoznačný. Je však známo, že podstatnější roli hraje koncentrace katecholaminů v intersticiu než v plazmě.
Vliv na perfúzi myokardu
Svým bradykardizujícím efektem působí beta-blokátory prodloužení diastolického plnění, což působí příznivě především v oblasti perfúze myokardu. Samotný pokles srdeční frekvence vede u zdravého srdce ke zvýšení síly kontrakce, u selhávajícího myokardu tomu však bývá naopak. Podílí se na tom především subendokardiální ischémie (i při normální koronarografii), která přispívá k dysfunkci levé komory. Tyto nálezy vysvětlují také nenahraditelnou roli beta-blokátorů u nemocných po infarktu myokardu, která je již mimo jakékoli pochybnosti, a nenasazení beta-blokátorů u poinfarktových stavů lze pokládat za stejnou chybu jako nenasazení antibiotik u závažné bakteriální infekce.
===== Vliv na funkci levé komory =====
Při krátkodobém monitorování parametrů kontrakce levé komory (cca do 1 měsíce) je patrné, že beta-blokátory vedou k mírnému poklesu kontrakcí nebo se tyto nemění(7). Ke zlepšení ejekční frakce dochází přibližně po 3 měsících a tento trend lze pozorovat až do 18. měsíce po zahájení terapie(8).
Předmětem výzkumu (a současně velkých nadějí) je i vliv beta-blokátorů na diastolickou funkci levé komory. Již z důvodu negativně chronotropního působení beta-blokátorů lze očekávat její příznivé ovlivnění. V současnosti jednou ze dvou dostupných prací zabývajících se touto problematikou je švédská studie Andressona a spolupracovníků(3) u nemocných s dilatační kardiomyopatií, jimž byl podáván metoprolol až do výsledné dávky 3x 50 mg denně. Parametry relaxace levé komory byly zjišťovány z ukazatelů dopplerovské křivky transmitrálního toku. Autoři zjistili příznivý efekt na uvedené ukazatele, který předcházel příznivému působení na systolickou funkci. Tento účinek časově koincidoval s poklesem srdeční frekvence (nebyla však nalezena korelace mezi nimi) a přetrvával po dobu 9 měsíců.
Antiarytmické působení beta-blokátorů
Příznivé působení beta-blokátorů na supraventrikulární i komorové arytmie je všeobecně známé. Odráží především efekt těchto léků na aktivitu sympatiku, funkci baroreceptorů, přímého účinku na chronotropii a dále i ischémii myokardu.
===== Ovlivňují beta-blokátory příznivě mortalitu u srdečního selhání? =====
Odpověď ANO známe již z více studií a to je hlavním důvodem, proč by beta- -blokátorem měli být léčeni všichni nemocní s CHSS, u nichž není kontraindikován a kteří jej tolerují. Snížení mortality činí 34 %, což znamená zabránění jednomu úmrtí na 25 nemocných léčených po dobu 1 roku.
Selektivní nebo neselektivní, s ISA nebo bez ní?
Které beta-blokátory přicházejí v úvahu k léčbě srdečního selhávání? Jistě karvedilol, metoprolol a bisoprolol, jak vyplývá ze studií US Carvedilol Trials, COPERNICUS, CAPRICORN, MERIT-HF, CIBIS II. Tedy buď selektivní, nebo v případě neselektivních beta-blokátory s vazodilatačním účinkem. Nejvíce mortalitně příznivých dat je spojeno právě s podáváním karvedilolu, tedy představitele posledně uvedené skupiny. Zda takto „fungují“ i ostatní beta-blokátory s podobným působením, je zatím nejasné. Studie s nebivololem, který se svým efektem podobá karvedilolu a který již dříve přinesl nadějné výsledky, nejsou zatím dokončeny (studie SENIORS). Je zajímavé, že neselektivní bucindolol, jehož vazodilatační působení je však velmi malé, podobně příznivé mortalitní působení ve studii BEST neprokázal. Karvedilol je blokátorem všech tří adrenergních receptorů (a1,b1, méně i b2)(9), za vazodilatační aktivitu je u něj zodpovědný účinek a. Zásadní význam pravděpodobně sehrává i antioxidační efekt karvedilolu a jeho inhibiční vliv na proliferaci buněk hladkého svalstva, který může vést i k zpomalení progrese aterosklerózy a působit proti cévní remodelaci u srdečního selhání(10).
===== Praktické aspekty podávání beta-blokátorů u srdeční nedostatečnosti =====
Terapii beta-blokátory lze zavést u nemocných, kteří jsou kompenzováni na současné perorální léčbě léky obvyklými u srdečního selhání a u nichž nejsou vyjádřeny kontraindikace, především v podobě bronchiálního astmatu(11). U dilatační kardiomyopatie je na místě kombinace beta-blokátorů s inhibitory ACE, diuretiky a digitalisovými glykosidy.
Jak prakticky léčbu provádět? Nejdůležitější je úvodní období nasazení léku a správná titrace jeho dávky – Tab. 1. Začíná se velmi nízkou dávkou, která se obvykle zdvojnásobuje po 1–2 týdnech až k postupnému dosažení cílové dávky(12). Léčbu nelze zahájit u nemocných se známkami hypoperfúze, s výraznějšími známkami dekompenzace (otoky, pokročilejší venostáza, akutní zhoršení). V průběhu terapie (zejména titrace dávky) je nutno nemocného pečlivě sledovat a při známkách retence tekutin nebo dalších známek dekompenzace buď dávkování snížit, nebo zasáhnout dalšími léky (diuretika).
V 5–25 % se rozvine těsně po zahájení léčby hypotenze nebo zhoršení známek srdeční nedostatečnosti(11), uvedené komplikace postihují především nemocné s těžšími formami selhání. Při zhoršení srdeční insuficience se lze pokusit citlivou regulací dávek diuretik a inhibitorů ACE stav zlepšit, jindy však nezbývá než podávání beta-blokátoru opustit. Tato terapie tedy vyžaduje velmi zodpovědné odborné sledování nemocných, zejména v období jejich titrace. Indikováni k ní jsou nemocní s CHSS a klasifikací NYHA II–IV, dysfunkce levé komory po prodělaném infarktu myokardu představuje jednoznačnou indikaci bez ohledu na symptomy.
Inhibitory
angiotenzin
konvertujícího
enzymu
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu představují u CHSS jednoznačnou indikaci, a to jak u symptomatických, tak i asymptomatických nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory. V současné době probíhají studie (např. s perindoprilem) s cílem zjistit, zda je podávání inhibitorů ACE spojeno s benefitem i u diastolické dysfunkce levé komory. Působí 23% pokles mortality, tedy léčením 1000 nemocných s CHSS zabráníme 13 úmrtím. Podobně jako u beta-blokátorů začínáme nízkou úvodní (testovací) dávkou – především s ohledem na možnou hypotenzní odpověď nebo na možné zhoršení renálních funkcí. Doporučené dávkování inhibitorů ACE Českou kardiologickou společností(12), které vychází z dosavadních výsledků rozsáhlých studií, je uvedeno v Tab. 2.
Zvláštní pozornosti je třeba při současném podávání kalium šetřících diuretik nebo nemocných se současnou substitucí kalia, dále u renálních insuficiencí (u většiny studií byla hodnota plazmatického kreatininu 180 mmol/l vylučovacím kritériem). Jasnou kontraindikací je oboustranná stenóza renálních tepen a nesnášenlivost inhibitorů ACE v minulosti. Problém může představovat hypovolémie – před zahájením léčby je proto nutno vyvarovat se vysokých dávek diuretik, případně diuretikum dočasně vysadit. Kalium-šetřící diuretika není vhodné nasazovat současně s inhibitory ACE. Doporučuje se podání prvé dávky večer před spaním (možný hypotenzívní účinek). Renální funkce by se měly kontrolovat každých 3–5 dnů po dobu titrace, samozřejmostí jsou i kontroly kaliémie a krevního tlaku. Současné podávání nesteroidních antirevmatik není vhodné (snížení účinnosti inhibitorů ACE).
===== Blokátory receptorů pro angiotenzin II =====
Jsou indikovány v případě intolerance inhibitorů ACE (v praxi většinou kašel), jinak je indikační šíře pro jejich podání stejná. Dávkování je obsaženo v Tab. 3.
Diuretika
Diuretika představují pouze symptomatickou léčbu CHSS. Jsou proto indikována především při dušnosti a otocích, u asymptomatických nemocných není žádný důvod je podávat. Spolu s kličkovými nebo thiazidovými diuretiky je vhodné podávat i malé dávky spironolaktonu (zlepšení fibrózy myokardu, příznivé mortalitní působení) – Tab. 4. Podle předběžných výsledků se zdá velmi slibné podávání eplerenonu (specifický blokátor receptorů pro aldosteron), který nemá vedlejší účinky spironolaktonu (zvláště gynekomastie).
===== Digoxin =====
Digoxin neovlivňuje celkovou mortalitu, příznivě působí pouze na srdeční mortalitu a počet hospitalizací. Významně zlepšuje symptomatologii nemocných. Kromě jeho pozitivně inotropního účinku je důležité i jeho působení parasympatomimetické. Podává se proto pouze u symptomatických nemocných, u nichž výše uvedená terapie nevede ke spolehlivé kontrole symptomů, u asymptomatických může být použit k úpravě srdeční frekvence (především fibrilace síní). Užívá se v dávkách 0,25 mg/den (u starších 0,125 mg), při zhoršení renálních funkcí je nutno příslušně redukovat i dávku. Také v kombinaci s některými léky je nutno počítat s vyšší plazmatickou hladinou digoxinu (především amiodaron, verapamil, propafenon – až o 100 %).
Literatura
1. COHN, JN., et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med, 1991, 325, p. 303–310.
2. KENNEDY, HL., et al. Betablocker therapy and mortality in the cardiac arrhythmia suppression trial (CAST). Circulation, 1992, 86, Suppl. I, I–403.
3. ANDRESSON, B., et al. Changes in early and late diastolic filling pattenrns induced by long-term adrenergic ß-blockade in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation, 1996, 94, p. 673–682.
4. WARGOVICH, TJ., et al. Myocardial metabolic and hemodynamic effects of dichloracetate in coronary artery disease. Am J Cardiol, 1988, 61, p. 65–70.
5. CURRIE, PJ., et al. Oral beta-adrenergic blockade with metoprolol in chronic severe dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 1984, 3, p. 203–209.
6. PACKER, M. Pathophysiological mechanism underlying the effects of ß-adrenergic agonists and antagonists on functional capacity and survival in chronic heart failure. Circulation, 1990, 82, Suppl. I, I–77.
7. HALL, SA., et al. Time course of improvement in left ventricular function, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated with beta-adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol, 1995, 25, p. 1154–1161.
8. ISIS-I Collaborative Group. Mechanism for the early mortality reduction produced by beta-blockade started early in acute myocardial infarction. Lancet, 1988, 1, p. 921–923.
9. YOSHIKAWA, T., et al. Cardiac adrenergic receptor effects of carvedilol. Eur Heart J, 1996, 17, p. 8–16.
10. SUNG, CP., ARLETH, AJ., OHLSTEIN, EH. Carvedilol inhibits vascular smooth muscle cell proleferation. J Cardiovasc Pharmacol, 1993, 21, p. 221–227.
11. CLELAND, JGF., et al. Beta-blocking agents in heart failure. Should they be used and how? Eur Heart J, 1996, 17, p. 1629–1639.
12. ŠPINAR, J., HRADEC, J., MÁLEK, I., TOMAN, J. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání. Guidelines České kardiologické společnosti. Praha Publishing, 2000, p. 1–21.
13. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of betablockade in heart failure: the cardiac Insuficiency Bisoprolol Study. Circulation, 1994, 90, p. 1665–1673.
14. COLUCCI, WS., et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. Circulation, 1996, 94, p. 2800–2806.
15. PACKER, M., et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med, 1996, 334, p.1349–1355.
16. The MDC Trial Study Group: Metoprolol in dilated cardiomyopathy: Multicenter randomezid placebo-controlled trial. Circulation, 1992, 86, Suppl. I, I–118.
e-mail: gregor@fnkv.cz