Kolorektální karcinom je významným zdravotním problémem v České republice. Většina pacientů s kolorektálním karcinomem dospěje během vývoje své nemoci do metastatického stadia. Léčebným cílem jsou pak většinou kontrola nemoci, prodloužení života a udržení jeho kvality. Volba první linie léčby ovlivňuje volbu druhé linie. Kombinace fluoropyrimidinu s irinotekanem nebo oxaliplatinou jsou standardní možnosti chemoterapie v první i druhé linii. Cílené léky zahrnují antiangiogenní látky bevacizumab a aflibercept, inhibitory EGFR cetuximab a panitumumab a multikinázový inhibitor regorafenib. Účinnost a profil nežádoucích účinků jsou hlavní faktory, které ovlivňují volbu mezi možnostmi léčby.
KLÍČOVÁ SLOVA
kolorektální karcinom • druhá linie léčby • bevacizumab • aflibercept • cetuximab • panitumumab • regorafenib
SUMMARY
Tomasek, J. What the results of latest studies of systemic treatment of metastatic colorectal carcinoma suggest and what procedures to choose in further lines of systemic treatment Colorectal cancer remains a major health problem in Czech Republic. Most of the colorectal cancer patients eventually develop a metastatic disease. Overall therapeutic aims are to control the disease, prolong survival and maximise life quality. The choice of the first line therapy affects the options for second line treatment. The combination of a fluoropyrimidine with irinotecan or oxaliplatin is the standard chemotherapy for the first and second line treatment. Targeted treatment includes an antiangiogenic drug bevacizumab and aflibercept, EGFR inhibitors cetuximab and panitumumab, and multikinase inhibitor regorafenib. Efficacy and treatment toxicity are important factors in choosing among treatment options.
KEY WORDS
colorectal cancer • second line of treatment • evacizumab • aflibercept • cetuximab • panitumumab • regorafenib
Čtvrtina pacientů s kolorektálním karcinomem je diagnostikována v metastatickém stadiu a u další velké části dojde ke vzniku metachronních metastáz později v průběhu jejich nemoci. Nejlepší prognózu na dlouhodobé přežití ve IV. klinickém stadiu mají pacienti, u kterých je možná chirurgická léčba metastáz, část z nich má šanci na trvalé udržení kompletní remise onemocnění. U většiny nemocných je ale cílem léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) zastavení nemoci a prodloužení života při dobré kvalitě. V případě systémové léčby dochází zákonitě po určité době k progresi onemocnění, přičemž výkonnostní stav pacientů zůstává u velké části nezměněn. Pacientům je tak možné podat postupně více protinádorových léků, nebo dokonce všechny, které jsou dostupné. Všechny použité léky se podílejí na celkovém výsledku léčby u konkrétního pacienta. Podstatným faktorem, který ovlivňuje volbu terapie, je vyváženost poměru mezi účinností léčby a jejími nežádoucími účinky. Základním nositelem protinádorového účinku je systémová chemoterapie.
Účinnost chemoterapie významným způsobem zvyšuje cílená léčba, která může být zaměřená na blokádu signální dráhy receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR nebo dráhu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Blokáda dráhy VEGFR má antiangiogenní účinek. Je prokázáno, že blokáda angiogeneze blokuje nebo zpomaluje nádorový růst při použití jak v první, tak v dalších liniích léčby mCRC. Nejdéle používaným antiangiogenním lékem je bevacizumab, což je monoklonální protilátka proti VEGF-A, která brání vazbě tohoto faktoru na receptor. Aflibercept je rekombinantní fúzní protein, který váže VEGF-A a příbuzné ligandy VEGF-B a placentární růstový faktor (PIGF). Antiangiogenní účinek má také regorafenib, který kromě jiného blokuje tyrozinkinázovou aktivitu VEGFR-2. Ověřen je také protinádorový efekt ramucirumabu, což je lidská IgG1 monoklonální protilátka, která se s vysokou specificitou váže na ligandové vazebné místo VEGFR-2, a tím zabraňuje jeho aktivaci přirozenými ligandy (VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D). Ramucirumab zatím registrován v EU pro léčbu mCRC není. Není znám žádný prakticky použitelný prediktivní faktor pro zmíněné antiangiogenní léky. K inhibitorům EGFR patří chimérická anti EGFR protilátka cetuximab a plně humánní protilátka panitumumab. Volba léčby v první linii ovlivňuje možnosti léčby v liniích dalších.
Regorafenib je perorální multikinázový inhibitor, který svým účinkem na tyrozinové kinázy řady receptorů ovlivňuje patologicky aktivované signální dráhy v nádorových buňkách na více úrovních, což podmiňuje jeho protinádorový, dominantně antiangiogenní efekt.
V přehledu se budeme věnovat výběru léčby pro druhou a další linie protinádorové terapie mCRC a celkovému pohledu na výběr sekvenční terapie.
JAKÉ FAKTORY OVLIVŇUJÍ VÝBĚR DRUHÉ LINIE LÉČBY mCRC?
Podobně jako při volbě léčby v první linii musíme brát také při volbě následné léčby v úvahu charakteristiky samotného nádoru, klinický stav pacienta a parametry spojené s vlastní protinádorovou léčbou (Tab. 1). Důležité je biologické chování onemocnění, tedy charakter progrese nemoci. Lze ho odhadnout podle času do progrese na první linii léčby, důležité je, zda došlo k hraniční velikostní progresi stávajících ložisek nebo zda jde o mnohočetnou diseminaci metastáz nových. Stav onkogenů RAS predikuje možnosti použití inhibitorů EGFR, pokud nebyly podány v linii první. Průkaz mutace BRAF má negativní prognostický význam a je signálem pro použití maximálně účinného režimu jak v první, tak ve druhé linii. Samotný věk není kontraindikací k podání intenzívní chemoterapie, je ale nutné brát v úvahu, že do klinických studií jsou obvykle zařazováni pacienti mladší oproti běžné praxi. V zásadě můžeme rozdělit pacienty v intencích ESMO doporučení na FIT, tedy ty, kteří jsou schopni intenzívní protinádorové léčby bez většího omezení, a pacienty v UNFIT, kteří jsou v horším výkonnostním stavu a kteří mají prospěch jen z šetrné protinádorové léčby nebo z léčby symptomatické. Funkce jednotlivých orgánů a komorbidity pacienta mohou také limitovat možnosti terapie. Podle nežádoucích účinků léčby podané v první linii lze odhadovat toleranci následující léčby. V úvahu je třeba brát také socioekonomické faktory a v neposlední řadě pacientovy preference a očekávání. Je třeba zdůraznit nutnost informovanosti pacienta o reálných cílech léčby. Pokud má pacient zcela nereálná očekávání, může dělat rozhodnutí, která jsou proti jeho vlastním zájmům. V případě, že byly metastázy neresekabilní v úvodu léčby a došlo k progresi nemoci na první linii, je dosažení resekability režimem druhé linie málo časté. V naprosté většině případů je cílem léčby pozastavení nemoci a prodloužení života při zachování nebo zlepšení jeho kvality.
OVLIVŇUJE LÉČBA 1. LINIE VOLBU LÉČBY V LINIÍCH NÁSLEDNÝCH?
Možnosti výběru léčby závisejí na mutačním stavu onkogenů RAS. V případě mutace (mt-RAS) je možné podat v první linii dublet chemoterapie na bázi oxaliplatiny nebo irinotekanu v kombinaci s bevacizumabem. Agresívnější variantou pro pacienty v dobrém výkonnostním stavu je triplet chemoterapie s bevacizumabem, tedy režim FOLFOXIRI. Tento režim je vhodný také pro pacienty s mutací onkogenu BRAF, což je stav spojený s horší prognózou, kdy nelze počítat s podáním více linií léčby, a je tedy vhodné podat maximálně účinný režim. V případě nemutovaného stavu RAS (wt-RAS) lze v první linii léčby použít dublet chemoterapie v kombinaci s inhibitorem EGFR nebo s bevacizumabem. V současné době máme k dispozici výsledky několika velkých klinických studií, které porovnávaly efektivitu chemoterapie v kombinaci s bevacizumabem oproti kombinaci s inhibitory EGFR. Nejvíce diskutované jsou studie III. fáze FIRE-3,(1) CALGB/SWOG 80405(2) a studie II. fáze PEAK.(3) Ani jedna ze zmíněných studií nesplnila svůj primární cíl (ve stejném pořadí: RR, OS, PFS), ale přinesly důležitá data pro běžnou praxi.
Studie FIRE-3, která probíhala v Německu a Rakousku, porovnávala chemoterapii FOLFIRI v kombinaci s cetuximabem oproti stejné chemoterapii v kombinaci s bevacizumabem. Chemoterapie FOLFIRI je pro první linii léčby používána v těchto zemích častěji než v USA, kde je častěji volen režim FOLFOX. V ČR je použití oxaliplatiny do první linie léčby také častější.
Interpretace výsledků studií nejsou zcela jednotné. Analýza studie FIRE-3 a také studie PEAK ukazuje, že podání inhibitoru EGFR v první linii vede k prodloužení přežití, což je nejtvrdší parametr protinádorové účinnosti. Primárním cílem studie FIRE-3 bylo stanovení celkové léčebné odpovědi (ORR) podle investigátorů, mezi sekundární cíle patřila doba do progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Do studie byli zařazováni pacienti bez mutace KRAS (exon 2, kodon 12 a 13).
ORR a také PFS bylo v obou ramenech obdobné. Následné subanalýzy byly zaměřeny na pacienty bez mutace ve všech kodonech KRAS a NRAS, tedy wt-RAS. Výsledkem studie FIRE-3 je statisticky i klinicky významný rozdíl v celkovém přežití. Ve skupině pacientů bez mutace KRAS byl OS v rameni s cetuximabem 28,7 vs. 25,0 měsíce (p = 0,017) v rameni s bevacizumabem a rozdíl byl ještě větší při subanalýze pacientů wt-RAS (33,1 vs. 25,6 měsíce, p = 0,011). Výsledkem analýzy studie FIRE-3, která byla zaměřena na vliv následujících linií léčby na celkový výsledek léčby, bylo zjištění, že sekvence léčby může být důležitější než expozice všem dostupným protinádorovým lékům a že inhibitory EGFR použité v první linii mohou zlepšovat účinnost další linie léčby včetně anti
VEGF.(4)
Ve studii PEAK byla testována kombinace panitumumab plus mFOLFOX6 oproti bevacizumabu plus mFOLFOX6, zařazováni byli pacienti wt-KRAS (exon 2, kodon 12, 13). PFS bylo v obou ramenech obdobné, ale rozdíl v mediánu OS byl ve prospěch ramene s panitumumabem (34,2 vs. 24,3 měsíce, p = 0,009) a ještě větší byl rozdíl v podskupině pacientů wt-RAS (41,3 vs. 28,9 měsíce, p = 0,058). Rozdíl v OS při obdobném PFS a ORR je neobvyklý. Existuje několik teorií, které se snaží tento výsledek vysvětlit.
1. Při použití inhibitorů EGFR dochází k rychlejšímu nástupu regrese metastáz a regrese je také větší (větší zmenšení). Nádor pak potřebuje delší dobu k dosažení progrese, která již limituje přežití.
2. Další teorie vychází z předpokladu, že první linie ovlivňuje účinnost linie následné. Velmi zjednodušený pohled na věc vychází z toho, že inhibice VEGF je cílená na nádorovou vaskulaturu, tedy stroma nádoru, a ne na vlastní nádorové buňky. Proto nedochází k rychlé nádorové regresi, léčbu přežívá větší počet nádorových buněk a je tak větší pravděpodobnost vzniku rezistence k další protinádorové terapii. Nádorové mikroprostředí ovlivněné inhibicí VEGF vede k proliferaci klonů buněk s metastatickým potenciálem, častěji dochází k mutacím, které ovlivňují míru rezistence na další léčbu a s vývojem rezistence na anti VEGF terapii může vznikat současně rezistence na anti EGFR.
Pokud je použit v první linii léčby inhibitor EGFR, je protinádorový účinek směrován na nádorové buňky, dochází k rychlejší a větší regresi a není zároveň negativně ovlivněna citlivost nádoru na anti VEGF léčbu ve druhé linii, kdy se předpokládá, že VEGF inhibitory lépe působí na menší nádory, které při proliferaci vytváří neovaskularizaci.
Superioritu v celkovém přežití při použití cetuximabu proti bevacizumabu v první linii nepotvrdila akademická studie III. fáze CALGB/SWOG 80405, která byla prováděna v USA. Studie se v mnoha ohledech liší od studie FIRE-3. Jde o studii větší, pacienti byli léčeni chemoterapií FOLFIRI nebo FOLFOX, ale řešena byla stejná otázka jako ve studii FIRE-3 – zda je lepší v první linii použít bevacizumab nebo cetuximab. Primárním cílem studie bylo celkové přežití. Stejně jako ve studii FIRE-3 nebyl zaznamenán žádný rozdíl v PFS, ale ani žádný statisticky významný nebo klinicky validní rozdíl v OS. Celkové přežití ve srovnatelných kohortách pacientů bylo při kombinaci FOLFIRI plus bevacizumab vs. FOLFIRI plus cetuximab (35,2 vs. 32,0 měsíce, p = 0,7).
Vzhledem k obdobným výsledkům celkového přežití v rameni s cetuximabem a bevacizumabem ve studii CALGB/SWOG 80405 její autoři zpochybňují důležitost sekvence léčby a kladou důraz na hlubší pochopení nádorové biologie a hledání dalších molekulárních prediktivních faktorů.(5) Shoda panuje v tom, že při použití inhibitorů EGFR v první linii u pacientů wt-RAS je vyšší pravděpodobnost dosažení léčebné odpovědi oproti použití bevacizumabu. To je pro praxi důležité zohledňovat vždy, pokud je regrese důležitá pro dosažení resekability, ústup symptomů spojených s velkým objemem metastáz nebo při obdobné klinické situaci.
ANTIANGIOGENNÍ LÉČBA VE DRUHÉ LINII
Klinická studie III. fáze E3200 prokázala účinnost bevacizumabu při podání ve II. linii. Pacienti progredující na režimu s irinotekanem a fluoropyrimidinem v první linii byli ve druhé linii léčeni chemoterapií FOLFOX4 v kombinaci s bevacizumabem (dávka 10 mg/kg každé dva týdny) a srovnávacím ramenem byla chemoterapie samotná. V rameni s bevacizumabem došlo k signifikantnímu prodloužení OS, PFS i ORR.(6) Randomizovaná klinická studie III. fáze TML (Treatment across Multiple Lines; ML18147), která zkoumala účinnost bevacizumabu při jeho ponechání v léčbě po první progresi, prokázala statisticky signifikantní prodloužení jak celkového přežití, tak přežití bez progrese.(7) Medián OS v rameni s bevacizumabem oproti samotné chemoterapii byl 11,2 vs. 9,8, p = 0,0062). Signifikantní byl rozdíl v případě mediánu přežití bez progrese (PFS: HR 0,68, 95% CI 0,59–0,78; p < 0,0001). Účinnost léčby byla nezávislá na stavu KRAS, věku, výkonnostním stavu nebo chemoterapii podané v první linii.
Účinnost afliberceptu ve druhé linii léčby mCRC prokázala klinická studie III. fáze VELOUR (Tab. 2).(8) Testováno bylo podání afliberceptu v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI ve druhé linii léčby u pacientů předléčených režimem na bázi oxaliplatiny. Možné bylo předléčení bevacizumabem. V rameni s afliberceptem bylo dosaženo signifikantního zlepšení OS (13,50 vs. 12,06 měsíce; p = 0,0032), PFS (6,90 vs. 4,67 měsíce, p < 0,0001) a ORR (19,8 % vs. 11,1 %; p = 0,0001). Účinnost afliberceptu byla obdobná jak u pacientů předléčených bevacizumabem, tak u nepředléčených.
Dalším cíleným lékem s antiangiogenním účinkem je ramucirumab, jehož účinnost ve druhé linii léčby mCRC v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI prokázala studie III. fáze RAISE.(9) Kombinace FOLFIRI s ramucirumabem vedla k signifikantnímu prodloužení OS oproti chemoterapii samotné (13,3 vs. 11,7 měsíce, p = 0,0219). Je nutné zdůraznit, že ramucirumab není v současné době pro léčbu mCRC v EU registrován.
Společný biologický základ účinnosti zmíněných antiangiogenních léků dokládají obdobné výsledky uvedených klinických studií zaměřených na druhou linii léčby. Bylo zaznamenáno obdobné zlepšení OS (ML18147: 1,4 měsíce; VELOUR: 1,4 měsíce; RAISE: 1,6 měsíce), obdobný byl také poměr rizik (HR) pro OS: (ML18147: 0,83; VELOUR: 0,82; RAISE: 0,84). Navíc bezpečnostní profil těchto léků je obdobný a je dán nežádoucími účinky, které jsou spojené s blokádou receptoru VEGF. Jde typicky o arteriální hypertenzi, krvácení a proteinurii. Podstatné je, že se populace pacientů v jednotlivých studiích lišily a léky se také odlišují mechanismem svého účinku. Zmíněná data randomizovaných studií potvrzují prospěšnost blokády antiangiogenní léčby také po progresi na první linii léčby mCRC. Zatím není známo, zda existuje mezi těmito látkami zkřížená rezistence nebo zda jejich kombinace může zvýšit antiangiogenní účinnost.
JAKÉ JSOU MOŽNOSTI DALŠÍ LINIE LÉČBY PO REŽIMU FOLFOXIRI/BEVACIZUMAB?
Účinnost režimu FOLFOXIRI/bevacizumab v první linii léčby mCRC byla ověřena v klinické studii III. fáze TRIBE.(10) Jde o velmi účinný režim, který je alternativou pro mladší pacienty v celkově dobrém klinickém stavu. V úvahu je nutné brát možné nežádoucí účinky. Často se vedou diskuse, jak léčit pacienta ve druhé linii, pokud podáme všechna účinná cytostatika v linii první. Ve studii TRIBE bylo dalšími liniemi léčby léčeno přibližně 80 % pacientů v obou ramenech. Režim na bázi oxaliplatiny byl použit ve druhé linii u 67 % pacientů v rameni FOLFIRI/bevacizumab. Chemoterapie na bázi irinotekanu byla ve druhé linii použita u 63 % v rameni FOLFOXIRI/bevacizumab. Třetina pacientů byla léčena také ve druhé linii bevacizumabem. EGFR inhibitor byl použit v II. linii u 29 % pacientů předléčených FOLFOXIRI/bevacizumab. Ve III. linii byl inhibitor EGFR použit ve 13 %.
INHIBITORY EGFR VE DRUHÉ LINII LÉČBY mCRC
Jak již bylo zmíněno, pro velkou část pacientů wt-RAS je optimální místo inhibitorů EGFR v první linii léčby. Jejich účinnost ale byla prokázána také v liniích dalších a v běžné praxi jsou tak často používány. Pokud nechceme ve druhé linii podávat kombinovanou chemoterapii, je možností podat irinotekan s cetuximabem. Účinnost tohoto režimu byla prokázána v klinické studii III. fáze EPIC.(11) Tato studie prokázala signifikantní prodloužení PFS, ale ne OS. Proběhla ještě před znalostí prediktivního významu stavu onkogenů RAS a nejsou informace o účinnosti režimu u pacientů wt-RAS. Kombinace panitumumabu s FOLFIRI oproti chemoterapii samotné ve II. linii mCRC byla testována ve studii III. fáze, jejímž primárním cílem byl PFS a OS.(12) Bylo dosaženo signifikantního prodloužení PFS (6,7 vs. 4,9 měsíce, p = 0,023), nebyl ale zaznamenán rozdíl v OS, což bylo ovlivněno tím, že třetina pacientů v rameni se samotnou chemoterapií byla následně léčena inhibitorem EGFR. Za zmínku stojí studie II. fáze SPIRITT, která srovnávala účinnost chemoterapie FOLFIRI + panitumumab oproti FOLFIRI + bevacizumab u pacientů wt-KRAS. Nebyl zaznamenán významný rozdíl v PFS ani v OS.(15) Účinnostní data inhibitorů EGFR ve druhé linii naznačují, že ve většině případů je možné nechat inhibitory EGFR do linie III. Účinnost cetuximabu a panitumumabu je v této indikaci obdobná, jak dokázala noninferiorní studie III. fáze ASPECCT.(14)
REGORAFENIB PRO HODNĚ PŘEDLÉČENÉ PACIENTY S mCRC V DOBRÉM VÝKONNOSTNÍM STAVU
Účinnost regorafenibu bylo potvrzena v klinické studii III. fáze CORRECT, která byla zaměřena na hodně předléčené pacienty.(15) Podmínkou zařazení do studie bylo vyčerpání veškeré v té době dostupné systémové léčby mCRC (5-FU nebo kapecitabin, irinotekan, oxaliplatina, bevacizumab a v případě wt-KRAS také cetuximab nebo panitumumab). Muselo dojít k progresi nebo intoleranci na zmíněné terapii a pacient musel být v dobrém výkonnostním stavu. Primárním cílem studie bylo celkové přežití a tento cíl byl dosažen, regorafenib prodloužil oproti placebu celkové přežití, riziko úmrtí se snížilo o 23 %, HR 0,77. Medián OS při léčbě regorafenibem byl 6,4 měsíce oproti 5,0 měsíce v rameni s placebem. Vysoká signifikance rozdílu (p = 0,0052) byla důvodem, proč orgán nezávislého sledování bezpečnostních dat ukončil studii po předem plánované interim analýze s tím, že nepodávat regorafenib pacientům v rameni s placebem by bylo neetické. Před nasazením regorafenibu je nutné pacienta informovat o možných nežádoucích účincích. Nejčastěji se vyskytují hand-foot syndrom, slabost, arteriální hypertenze, průjem, hypofosfatémie, vzestup lipáz a exantém, z dalších laboratorních parametrů to byly elevace ALT, AST, bilirubinu, anémie, neutropenie a trombocytopenie. Významná toxicita léčby je zvladatelná důslednou edukací pacientů, včasnou úpravou dávky léku podle vývoje stavu. Klinická studie CONCUR zaměřená na asijskou populaci předléčených pacientů s mCRC měla obdobný design jako studie CORRECT a účinnost léčby
potvrdila.(16)
ZÁVĚR
Volba léčby mCRC pro druhou linii záleží na předléčenosti v linii první. Většina pacientů je léčena v první linii režimem s oxaliplatinou nebo s irinotekanem. Cílené léky pro druhou linii zahrnují antiangiogenní léky bevacizumab a aflibercept (ramucirumab nemá nyní registraci) a inhibitory EGFR (cetuximab a panitumumab). Pro druhou linii je vhodný režim s irinotekanem, pokud pacient zprogredoval na oxaliplatinové kombinaci, a naopak. Pokud je v rámci první linie volena udržovací terapie, ztrácí přesné dělení na linie léčby smysl. Pokud nepřetrvává významná toxicita při progresi na udržovací terapii, lze se vrátit ke kombinovanému režimu, který byl použit v linii první. V dohledné budoucnosti bude mít pravděpodobně také v terapii mCRC významné místo imunoterapie.
Podpořeno MZ ČR-RVO (MOÚ, 00209805).
Prohlášení: autor se podílí na řešení klinických studií a formou konzultací a přednáškové činnosti spolupracuje s firmami Amgen, Bayer, Eli Lilly, Merck, Roche a Sanofi-Aventis.
Literatura
1. HEINEMANN, V., VON WEIKERSTHAL, LF., DECKER, T., et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): A randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 1065–1075.
2. LENZ, H., et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (MFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (PTS) with expanded RAS analysis untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (mCRC). Ann Oncol, 2014, 25(Suppl 4): abstract 5010.
3. SCHWARTZBERG, LS., RIVERA, F., KARTHAUS, M., et al. PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2014, 32, p. 2240–2247.
4. MODEST, DP., STINTZING, S., VON WEIKERSTHAL, LF., et al. Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumors in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 3718–3726.
5. O‘NEIL, BH., VENOOK, AP. Trying to Understand Differing Results of FIRE-3 and 80405: Does the First Treatment Matter More Than Others? J Clin Oncol, 2015, 33, p. 3686–3688.
6. GIANTONIO, BJ., CATALANO, PJ., MEROPOL, NJ., et al; Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1539–1544.
7. BENNOUNA, J., SASTRE, J., ARNOLD, D., et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): A randomized phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 29–37.
8. Van CUTSEM, E., TABERNERO, J., LAKOMY, R., et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatinbased regimen. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 3499–3506.
9. TABERNERO, J., YOSHINO, T., COHN, AL., et al.; RAISE Study Investigators. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol, 2015, 16, p. 499–508.
10. CREMOLINI, C., LOUPAKIS, F., ANTONIOTTI, C., et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol, 2015, 16, p. 1306–1315.
11. SOBRERO, AF., MAUREL, J., FEHRENBACHER, L., et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2311–2319.
12. PEETERS, M., PRICE, TJ., CERVANTES, A., et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI (+/-) panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol, 2014, 25, p. 107–116.
13. HECHT, JR., COHN, A., DAKHIL, S., et al. SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer, 2015, 14, p. 72–80.
14. PRICE, TJ., PEETERS, M., KIM, TW., et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 569–579.
15. GROTHEY, A., VAN CUTSEM, E., SOBRERO, A., et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2013, 381, p. 303–312.
16. LI, J., QIN, S., YAU, T., et al. CONCUR: A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patients with previously treated metstatic colorectal cancer (mCRC) abstract O-0023. Ann Oncol, 2014, 25(Suppl 2).
e-mail: tomasek@mou.cz
Tab. 1 Faktory ovlivňující volbu terapie pro 2. linii mCRC
Nádor Pacient Léčba
klinický obraz: věk režim 1. linie
– rozsah nemoci účinnost
– lokalizace meta toxicita
biologické chování PS FIT x UNFIT flexibilita režimu
stalas, BRAF funkce orgánů socioekonomické faktory
– vzdálenost do KOC
– schopnost spolupráce
PFS na 1. linii komorbidity kvalita života
pacientovy preference
a očekávání
Tab. 2 Studie 2. linie fáze III v léčbě mCRC
Lék Studie (citace) Režim léčby Pacienti (n) Měsíce Medián Měsíce PFS medián
HR p value HR p
bevacizumab TML 18147(7) CT CT + bevacizumab 411 409 9,8 11,2 0,81 0,0062 4,1 5,7 0,68 < 0,001
aflibercept VELOUR(8) FOLFIRI FOLFIRI + + placebo aflibercept 614 612 12,06 13,5 0,817 0,0032 4,67 6,9 0,758 < 0,0001
cetuximab EPIC(11) irinotekan irinotekan + cetuximumab 650 648 10 10,7 0,975 0,71 2,6 4,0 0,692 ?? 0,0001
panitumumab 20050181(12) FOLFIRI FOLFIRI + panitumumab 294 303 12,5 14,5 0,85 0,12 3,95,9 0,73 0,004
O autorovi| MUDr. Jiří Tomášek, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče, Brno