Prof. MUDr. Eva Češková, CSc.
Univerzita Masarykova v Brně, LF a FN Brno, Psychiatrická klinika
Klíčová slova
depresívní porucha • klasifikace • diagnostika • antidepresíva • vedlejší účinky • nové možnosti léčby
Problematiku psychických poruch, tedy i depresívní poruchy, je nutno zvažovat v souvislosti s postavením psychiatrie v rámci lékařských věd a celospolečenském kontextu. Ve vědeckém světě dnes o zařazení psychiatrie do oblasti neurověd není pochyb. Neurovědy jsou v popředí zájmu stále více s tím, jak postupně dostáváme do rukou dokonalejší technické prostředky, které umožňují studium lidského mozku in vivo. Řada mladých vědců považuje dnes výzkum mozku za velmi fascinující a provokující. Mozek se stovkami miliónů neuronů a bilióny synapsí je nesmírně komplexní orgán. Proto lze jen obtížně předvídat, jak a kdy se získané znalosti promítnou do diagnostiky a léčby psychicky nemocných.
Ve světě každodenní reality psychiatrie stále zůstává u institucí a jedinců tvořících zdravotnickou politiku na okraji zájmu. Můžeme si však být jisti, že veřejnost, politici a média si budou stále více uvědomovat vysokou prevalenci a následky psychických poruch. Z dlouhodobého ekonomického aspektu je velmi důležité zhodnocení zátěže, kterou přináší psychická porucha pro jednotlivé státy s různým stupněm vyspělosti(1). Studie, zabývající se touto problematikou, byla provedena odborníky z Harvardu na žádost Světové banky a Světové zdravotnické organizace (SZO). Bylo zjištěno, že zátěž depresívní poruchou je větší než zátěž řadou tělesných chorob – ischemickou chorobou srdeční, cerebrovaskulární chorobou, tuberkulózou, malárií, AIDS nebo rakovinou. Zpráva udává, že 5 z 10 hlavních příčin vedoucích k neschopnosti („disability“ podle SZO – jakékoliv omezení nebo ztráta schopnosti zabývat se normálními aktivitami pro danou poruchu) tvoří psychické poruchy.
V současné době jsou psychické poruchy zodpovědné za 10 % zátěže dané neschopností a budou tvořit 15 % v r. 2020. Podle odhadu se deprese stane druhou vedoucí příčinou neschopnosti, morbidity a mortality ve světě v r. 2020 za ischemickou chorobou srdeční. Toto postupně povede ke snížení stigmatu psychické poruchy. SZO si dala jako motto již pro r. 2001 snahu o rovnocenný přístup k duševním a fyzickým poruchám. Je známo, že psychologická léčba může zmírnit projevy a příznaky řady tělesných chorob a snížit vyhledávání lékařské pomoci. Komplexnějšího přístupu se dožadují také pacienti. Nové vztahy lékaře a nemocného budou nutit lékaře somatických oborů více zvažovat psychologický a společenský aspekt nemoci. Negativním směrem vývoje je konsumpční preference, která povede k limitovaným výdajům na zdravotní péči a vyšší vzájemné kompetici mezi lékařskými profesionály.
Epidemiologie {IMG{imagespm2003708otisk 1.jpg}IMG} {IMG{imagespm2003708otisk 2.jpg}IMG}
Celoživotní riziko vzniku depresívní poruchy je 12,7 % pro muže a 21,3 % pro ženu. V kterémkoliv okamžiku ve světě trpí 340 miliónů lidí depresí. Deprese je spojena s celým spektrem psychologických, sociálních a medicínských problémů. V nedávném přehledu, který byl proveden u celkového počtu 78 463 dospělých osob v 6 evropských zemích, lidé trpící depresí 3krát častěji navštívili praktického nebo rodinného lékaře než jedinci bez depresívní symptomatologie(2). Průměrný věk, kdy je depresívní porucha diagnostikována, je 27 roků, avšak v běžném životě bývá počátek příznaků podstatně dříve, mezi 15.–19. rokem věku. Pine se svými spolupracovníky hodnotil dlouhodobý průběh úzkosti a deprese od adolescence do dospělosti na základě strukturovaného interview u 776 mladých lidí v roce 1983, 1985 a 1992 a zjistil, že přítomnost úzkosti a deprese v adolescenci představuje 2–3krát větší riziko těchto příznaků v dospělosti(3). Příznaky deprese u mladistvých jsou často ignorovány nebo přičítány jiným příčinám.
Depresívní porucha je zatížena vysokou komorbiditou dalšími psychickými poruchami, až u 58 % bývá přítomna komorbidní úzkostná porucha. Deprese také doprovází řadu somatických onemocnění a zřejmě je jedním z faktorů v etiopatogenezi ischemické choroby srdeční. Společnými rizikovými faktory může být životní styl (kouření, obezita, sedavé zaměstnání), psychosociální faktory, osobnostní rysy (typ A) a nepříznivé životní události, které mohou přispívat k rozvoji kardiovaskulárního onemocnění i k depresi přes specifické neuroendokrinní a imunologické mechanismy. Dále nutno vzít v úvahu úlohu serotoninu(4). V této souvislosti je zajímavé, že bylo zjištěno, že optimismus může chránit muže proti srdeční chorobě – optimisté více plánují, více řeší problémy, mohou mít méně stresů a více možností, jak zvládat stres. Snadněji si osvojují psychicky zdravější chování – jsou sdílnější, společenštější, cvičí, mírně pijí.
===== Etiologie =====
Příčina poruch nálady není známa. Faktory, o nichž víme, že se podílí na vzniku deprese, poněkud uměle dělíme na faktory biologické, genetické a psychosociální.
Biologické faktory
Monoaminy, noradrenalin, resp. dopamin a serotonin, jsou neurotransmitery, které nepochybně hraji v etiopatogenezi deprese podstatnou roli. Katecholaminová hypotéza deprese byla formulována zhruba před 40 lety(5). Zpočátku to byla představa o deficitu neurotransmiterů v synaptické štěrbině. Postupně se však tato hypotéza stávala sofistikovanější, tak jak byly získávány nové poznatky o mozku a jeho funkci. Dnes je známo, že monoaminové systémy jsou spojeny strukturálně i funkčně a vzájemně se ovlivňují. Nové zobrazovací techniky mozku přispěly k přesunu zájmu na oblasti monoaminy řízené (frontální kortex, hipokampus/amygdala a bazální ganglia) a deprese je považována za dysfunkci mozkových okruhů modulovaných monoaminovými systémy. Úspěšná léčba vede k úpravě této dysfunkce(6).
Další aspekt monoaminové hypotézy, který je opět podmíněn pokroky lékařských věd, je postsynaptický přenos signálu. Postupně se dostáváme přes subcelulární mechanismy až na molekulární úroveň. Nepochybně hrají svoji roli i další neurotransmitery a neuromodulátory.
U deprese nacházíme endokrinologické poruchy (hlavně narušení osy hypotalamus – hypofýza a nadledviny), narušení imunity, alteraci cirkadiánních rytmů. Nutno počítat s tím, že deprese je heterogenní skupina poruch.
===== Genetické faktory =====
Genetické faktory jsou výraznější u bipolární poruchy (maniodepresívní psychózy podle starší klasifikace), přesto i u depresívní poruchy je genetická komponenta významná, jak naznačují studie rodinné, adopční, studie dvojčat a v poslední době vazebné studie.
Psychosociální faktory
Životní události hrají roli hlavně v iniciální fázi onemocnění, při opakovaných epizodách nebývá jejich podíl tak zřejmý.
===== Diagnostika =====
Psychiatrie nejvíce zaostává za dalšími lékařskými obory, vezmeme-li v úvahu znalost etiologie a patogeneze. Psychiatrie je jediný obor, který je stále nucen definovat většinu poruch na základě klinických symptomů a syndromů. Je to však výsledek komplexity struktury a funkce a nepřístupnosti k experimentování s lidským mozkem ve srovnání s jinými orgány.
Pokrok však nedá na sebe dlouho čekat. Lze si snadno představit, že funkční magnetická rezonance se stane rutinním diagnostickým náčiním a změny regionálního prokrvení jako odpověď na mentální úkoly začnou být měřeny stejně jako zátěžové EKG kardiology. Psychiatrie se pak bude méně lišit z hlediska pacientů i lékařů. Postupně se stane více biologicky orientovaná s tím, jak bude snazší studovat změny mozku doprovázející psychické procesy.
Depresívní porucha je zařazována do afektivních poruch. Klasifikační kritéria mezinárodní klasifikace duševních poruch (MKN-10) zohledňují příčinu (primární vs. sekundární), polaritu (bipolární x unipolární), intenzitu (lehká, střední, těžká), přítomnost psychotické symptomatologie (psychotická deprese) a délku trvání (depresívní porucha x dystymie). Sekundární depresívní porucha se vyskytuje na bázi abúzu návykových látek nebo organického postižení centrální nervové soustavy. Platná MKN-10 již neužívá pojmy reaktivní a endogenní deprese vzhledem k tomu, že nedokážeme určit podíl jednotlivých faktorů. Psychotická deprese je vždy těžká a má svá specifika i z hlediska léčby. Mezi psychiatry existuje konsenzus, že psychóza je charakterizována bludy, halucinacemi a dezorganizovaným verbálním projevem a dezorganizovaným chováním. V podstatě je to definice shodná s představou laiků, podle které je postižený přesvědčen o bizarnostech, slyší nebo vidí něco, co ostatní ne, a jeho řeč a chování jsou divné a nepochopitelné.
Depresívní porucha může proběhnout jako jedna epizoda – depresívní epizoda (F32), nebo se tyto epizody mohou opakovat – rekurentní depresívní porucha (F33). V Tab. 1 jsou uvedeny jednotlivé formy afektivní poruchy. Z klinického hlediska je důležité dělení depresívní poruchy podle intenzity na lehkou, středně těžkou, těžkou depresi. Diagnostika psychických poruch včetně deprese je založena na identifikaci určitého souboru příznaků, které jsou jasně definovány. Tyto můžeme poznat pouze pomocí observace a explorace. Proto diagnostické umění psychiatra spočívá na tom, jak umí naslouchat, ptát se a pozorovat. K základním příznakům depresívní poruchy patří: 1. depresívní nálada abnormní vzhledem k jedinci, trvající déle než dva týdny, 2. ztráta zájmu nebo prožitku radosti, 3. snížení energie a zvýšená únavnost. K dalším příznakům se řadí ztráta sebedůvěry, výčitky, sebevražedné úvahy a jednání, nesoustředivost, nerozhodnost, útlum nebo agitovanost, poruchy spánku, poruchy chuti k jídlu, nejčastěji nechutenství s odpovídající váhovou odezvou(7).
Nemocný může přicházet s jinými stesky, a pokud lékař na možnost deprese nemyslí, nepozná ji. V několika evropských státech byl podán depresívním nemocným dotazník týkající se jejich potíží. Na základě 1070 vyplněných dotazníků bylo zjištěno, že nemocní trpěli na začátku léčby před podáním antidepresív v sestupné frekvenci následujícími příznaky: únava a ztráta energie 81 %, depresívní nálada 78 %, poruchy koncentrace a ztráta zájmu a prožitku radosti 75 %, pocity méněcennosti 71 %, zanedbávání koníčků a aktivit volného času 70 %, poruchy spánku nebo změna spánku 69 %, omezení aktivit společných s ostatními členy rodiny a přáteli 67 %, snížení pracovního a školního výkonu 57 %, změna chuti k jídlu a hmotnosti 56 % a fantazie o smrti a myšlenky na smrt 53 % dotazovaných.
Psychiatrii chybí objektivní ukazatele choroby, což nepochybně představuje handicap vůči ostatním medicínským oborům. Z laboratorních metod se jevil počátkem 90. let nadějný dexametazonový supresívní test(8). Spočíval na poznatku, že depresívní nemocní mají vysoké hladiny kortizolu, které nelze potlačit aplikací dexametazonu. Postupně se však ukázalo, že i když tento test může být dostatečně senzitivní, je málo specifický a jeho použitelnost pro diagnostiku je malá. V současné době má význam spíše výzkumný, v praxi má určitou prediktivní hodnotu – pokud přetrvává nonsuprese i přes klinické zlepšení, lze očekávat relaps nebo brzkou recidivu. Existuje řada dalších psychoendokrinologických testů, které však nemají svoje použití v běžné klinické praxi. Vychází ze vztahu hypofýzy k hypotalamu a CNS. Sekrece hormonů přední hypofýzy je částečně řízena mozkovými monoaminovými cestami a jejich stimulace vede k charakteristické hormonální odpovědi, která může být měřena v plazmě. Další nadějnou oblastí byly imunologické parametry, o kterých je známo, že jsou u deprese narušeny, avšak jejich alterace je opět málo specifická.
Pro objektivizaci deprese se jeví v současné době nejvíce nadějné funkční zobrazovací techniky, které jsou dosud málo dostupné.
Z řady studií vyplývá, že deprese nebývá často poznána. Pouze 30–40 % depresívních nemocných je správně diagnostikováno lékaři prvního kontaktu. K důvodům patří stigma související s diagnostikou psychické poruchy, nedostatek znalostí lékaře nebo skutečnost, že na tuto možnost lékař nemyslí a tendence nemocných prezentovat tělesné příznaky, které mohou maskovat depresi. Pouze 45 % nemocných správně diagnostikovaných lékaři prvního kontaktu dostane správnou psychofarmakologickou intervenci, i když dávka a trvání jsou často inadekvátní. Neléčená deprese je spojena s vysokou utilizací lékařské péče, neschopností a špatným dodržování léčby.
Průběh
Genetická vulnerabilita a stres ve vzájemné interakci ovlivňují celoživotní průběh neléčené deprese. V budoucnosti budeme umět predikovat, kdo je vulnerabilnější pro rozvoj deprese. Epizoda může být provokována u vulnerabilních jedinců stresovými událostmi (ztráta milované osoby, finanční problémy, trauma) – čemuž se nelze v životě vyhnout, a proto se může stát deprese rekurentní, pokud jedince dlouhodobě neléčíme antidepresívy. Deprese se často rozvíjí po vysazení antidepresív po léčbě epizody. Časem citlivost jedince na stresové události roste tak, že i malý stres může vést k rozvoji závažné depresívní epizody. Neléčený chronický stres s následnými depresemi může vést k neuronální degeneraci přes nadbytek glukokortikoidů a/nebo snížení protektivních neurotrofinů s následným poškozením hipokampu při dlouhodobém trvání. V souhlase s touto představu byl u depresívních nemocných při srovnání s normální populací zjištěn menší objem šedé hmoty hipokampu. Poškození hipokampu nemusí být trvalé, neuronální atrofie může být reverzibilní. Antidepresíva a stabilizátory nálady přes intracelulární mechanismy zvyšující cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), „cyclic adenosine monophosphate response element binding proteins“ (CREB), „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) a ostatní neurotrofní faktory zřejmě mají schopnost zvrátit stresem navozenou neurodegeneraci a zvýšit neurogenezi(9).
Řada depresí ustoupí bez léčby. Průměrná délka trvání neléčené deprese je přibližně 20 týdnů. Na základě sledování velkého souboru depresívních nemocných bylo zjištěno, že po měsíci zůstalo 92 % sledovaných depresívních, po roce 30 %, po 5 letech 12 %(10).
Jednu epizodu ve svém životě zažije 50 % nemocných s depresí, 20 % má rekurentní průběh a dalších 30 % přechází do chronicity. Pravděpodobný průběh depresívní poruchy ukazuje Obr. 1. Každá prodělaná epizoda zvyšuje riziko vzniku dalších epizod. Riziko opětného rozvoje deprese je po první epizodě 50 %, po čtvrté epizodě 80–90 %. Riziko rekurence je ještě vyšší v nekontrolovaných studiích. Vysvětlení spočívá zřejmě v non-compliance, rozvoji tolerance k léčebnému efektu, zhoršení průběhu choroby (např. navození rychlého cyklování), komorbiditě, stresových faktorech, abúzu. Přes možnost spontánní úzdravy je nutné depresi léčit pro riziko recidiv a chronicity, ekonomický dopad (funkční narušení u deprese je srovnatelné se somatickými chorobami), sníženou kvalitu života a pro riziko suicidia. Prevencí rozvoje chronické a na léčbu rezistentní deprese jsou antidepresíva a optimální je spojení s kognitivně behaviorální a/nebo interpersonální terapií.
===== Suicidium =====
Minimálně 50 % těch, kteří suicidují, trpí depresí. Sebevražda a sebevražedný pokus jsou charakterizované vědomým úmyslem dobrovolně zemřít. Suicidiální jednání má svůj vývoj. Při tzv. presuicidiálním syndromu pozorujeme nejprve stažení se do sebe se ztrátou zájmů, pak nastává obrácení agrese vůči sobě s pocity provinění a postižený začíná snít o smrti. Suicidiální myšlenky nemají nejprve konkrétní obsah a jedinec se jim brání. Při suicidiálních tendencích je již nezapuzuje, má k nim ambivalentní a pasívní postoj. Následují suicidiální úvahy, kdy jedinec promýšlí konkrétní postup a posléze dojde k rozhodnutí a realizaci, což může paradoxně vyvolat uklidnění. Relativně málo často dochází k náhlému suicidiálnímu aktu v rámci impulzívního či zkratkového jednání.
Depresívní porucha vede často k dokonané sebevraždě. V literatuře je udávané riziko suicidia u deprese 15 %(11). Tento údaj je staršího data a týkal se nemocných, kteří potřebovali hospitalizaci před r. 1970 a byli pak sledováni 5–10 roků. Generalizovat tyto údaje na dnešní poměry, kdy daleko více depresívních nemocných se léčí ambulantně, je sporné. Celoživotní riziko dokonaného suicidia pro depresívní poruchu se dnes pohybuje nejspíše v rozmezí 3,4–6 %(12).
Suicidialita se vyjadřuje počtem dokonaných suicidií na 100 000 obyvatel za rok a liší se podle země a samozřejmě také podle psychické poruchy. Udávaná prevalence dokonaných suicidií je 10–20/100 000 ročně, suicidiálních pokusů je zhruba 15krát více, většina je spojena s psychickou poruchou, nejčastěji s afektivní poruchou, psychotickou poruchou nebo s primárním či komorbidním abúzem alkoholu a návykových látek. V některých zemích suicidialita roste, v některých klesá, jinde zůstává stejná, nicméně postupně v průměru v průběhu let roste. Mezi země s vysokou sebevražedností patří z našich sousedů například Maďarsku, k zemím se stabilní suicidialitou USA, kde se pohybuje kolem 12 dokonaných suicidií na 100 000 obyvatel za rok.
U dokonaných sebevražd byla méně než jedna třetina léčena psychiatry, daleko více jich bylo v kontaktu s lékařem primární péče. Adekvátní antidepresívní léčbu dostával jen velmi malý počet postižených. Lze předpokládat, že množství osob s potenciálně diagnostikovatelnou a léčitelnou depresívní poruchou může být 10–20krát vyšší, než je aktuálně známo.
Léčba
Základní kritérium volby léčebného postupu je intenzita deprese. U mírných depresí je dostačující psychoterapie (kognitivně- -behaviorální nebo interpersonální), u těžší deprese je nezbytná léčba biologická, která zahrnuje antidepresíva, elektrokonvulzívní léčbu a další méně obvyklé terapeutické přístupy – léčbu světlem, spánkovou deprivaci, repetitivní transkraniální stimulaci, stimulaci nervus vagus. U psychotické deprese používáme kombinace antidepresív s antipsychotiky, nadějná jsou i atypická antipsychotika (= antipsychotika II. generace). V rámci první pomoci, tj. při přítomnosti agitovanosti a tendenci k suicidiálnímu jednání, antidepresíva nepodáváme vzhledem k latenci nástupu účinku (nástup účinku v průměru druhý týden aplikace), podáváme benzodiazepiny nebo bazální neuroleptika. K dalším kritériím pro volbu antidepresíva patří počet již prodělaných epizod (zda se jedná o první nebo opakovanou epizodu), tělesný stav, profil vedlejších účinků jednotlivých antidepresív a přání nemocného.
Cílem léčby je odstranit (zmírnit) co nejrychleji příznaky deprese, obnovit normální funkční schopnosti, tj. dosáhnout plné remise a minimalizovat riziko relapsu a recidivy. Cíle léčby znázorňuje Obr. 2. Snažíme se dosáhnout plné remise, protože z částečné remise vyplývá zvýšené množství relapsů a pokračující funkční narušení. U 25–45 % se jedná o objektivní pracovní narušení a u 60–80 % subjektivní pracovní narušení. Dále trvá zvýšené riziko suicidiálního jednání(13). Avšak pouze 30–40 % nemocných, kteří berou antidepresíva, dosáhne plné remise.
V současné době máme k dispozici více než 40 antidepresív různých skupin s různými mechanismy účinku a individuálními farmakokinetickými a farmakodynamickými parametry. Antidepresíva jsou léky působící na patologicky pokleslou náladu a další příznaky depresívního syndromu. Historie antidepresív je dlouhá a zajímavá (Tab. 2). V r. 1952 došlo k náhodnému objevu antidepresívního účinku u tehdy používaného antituberkulotika, v r. 1955 opět náhodně k objevu prvního klasického antidepresíva imipraminu, který byl původně syntetizován ze zcela jiných důvodů. Studium mechanismu účinku těchto látek vedlo k formulování řady hypotéz o etiopatogenezi deprese. Z původní hypotézy o deficitu noradrenalinu, resp. dopaminu a serotoninu, u deprese vycházíme při léčbě i dnes. Všechna antidepresíva zvyšují dostupnost základních neurotransmiterů. Inhibitory monoaminooxydázy (IMAO) tím, že zabraňují jejich degradaci, další antidepresíva inhibicí jejich zpětného vychytávání. V r. 1970 přichází tzv. antidepresíva II. generace, v r. 1987 antidepresíva III. generace, v r. 1994 další nová antidepresíva, lze je také označit jako antidepresíva vyšší, tj. IV. generace. Jejich zástupci jsou tzv. dualistická antidepresíva, která ovlivňují dva zainteresované neurotransmiterové systémy, noradrenergní a serotonergní, a zřejmě budeme mít brzo i další, zvyšující dostupnost tří neurotransmiterových systémů – tj. noradrenalinu, dopaminu a serotoninu. Klasická antidepresíva (= tricyklická antidepresíva, antidepresíva I. generace) byla objevena náhodně, další již byla syntetizována cíleně. Vyšší generace jsou v předpokládaném mechanismu účinku specifičtější (tj. ovlivnění jenom zainteresovaných neurotransmiterových systémů bez přídatného vlivu hlavně na muskarinové, event. jiné receptorové systémy) než klasická, a tedy také bezpečnější a jsou lépe tolerována. Je zde určitá možnost prolomení farmakorezistence.
Klasická tricyklická antidepresíva (TCA) jsou zatížena anticholinergními vedlejšími účinky a určitou kardiotoxicitou. U somaticky zdravých depresívních se může jejich vliv projevit klinicky nevýznamným zvýšením hodnot P-R, QRS, Q-T a elevací ST, u depresívních nemocných s kardiovaskulárním onemocněním mohou nabýt tyto změny klinické signifikance. TCA mohou vést k hyperglykémii (dopamin i noradrenalin mohou stimulovat glukoneogenezi, zvyšují váhu a touhu po sladkém), což opět může limitovat jejich použití u somaticky nemocných. Z antidepresív II. generace nám zůstává k dispozici mianserin a trazodon.
III. generace antidepresív je charakterizována specifickým ovlivněním jednoho neurotransmiterového systému, převážně blokádou jeho zpětného vychytávání. V současné době jsou z této skupiny nejvíce předepisovány specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu („specific serotonin reuptake inhibitors“, SSRI). Patří sem fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, sertralin a paroxetin. Pro svoji bezpečnost byla uvolněna pro preskripci lékařům prvního kontaktu a jiným specialistům (neurologové, internisté). Dnes máme k dispozici také specifické inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (reboxetin) a dopaminergně působící antidepresíva (bupropion). SSRI mají řadu výhod, která je činí relativně bezpečnými. Nemají anticholinergní účinky, neovlivňují P-R a QRS interval, nemají pro-arytmogenní nebo anti-arytmický účinek, nevedou k posturální hypotenzi, nemají signifikantní vliv na puls, mohou snižovat glykémii (až 30% snížení bazální glykémie) a mohou působit anorekticky.
IV. generace specificky zvyšuje dostupnost dvou neurotransmiterů, noradrenalinu a serotoninu, odtud také název dualistická antidepresíva (= antidepresíva s dvojím mechanismem účinku). Patří k nim venlafaxin, mirtazapin a milnacipran. Mají výhody ve srovnání se SSRI – častěji lze při jejich aplikaci dosáhnout plné remise, mají rychlejší nástup účinku, jiný profil vedlejších účinků i ve srovnání s TCA – lepší snášenlivost a bezpečnost(14). V anglosaské literatuře nebývá obvyklé dělení na jednotlivé generace, setkáváme se spíše s označením nová antidepresíva a zkratkami, které ukazují na mechanismus účinku (např. venlafaxin je označován jako SNRI, „serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor“).
Léčba deprese je proces, který má určité fáze: 1. akutní léčbu, kdy hlavním cílem je odstranit (zmírnit) co nejrychleji příznaky deprese a obnovit plně normální funkční schopnosti, 2. léčbu udržovací s cílem udržet stav bez příznaků a 3. léčbu preventivní (která může být celoživotní) s cílem zabránit návratu deprese. Udržovací léčba by měla trvat 4–6 měsíců po odeznění akutních příznaků deprese a odvíjí se od průměrného trvání neléčené deprese. V charakteru depresívní poruchy je periodičnost a pravděpodobnost opakovaných epizod deprese vysoká. Preventivní léčbu začínáme obyčejně po třech prodělaných epizodách v po-sledních 5 letech. Bylo prokázáno, že tato léčba dokáže podstatně snížit riziko opakované deprese.
Problémem v léčbě deprese, hlavně při léčbě dlouhodobé, je compliance. Nedávno bylo 155 depresívních nemocných v péči lékařů prvního kontaktu dotazováno na adherenci k antidepresívům po zahájení léčby. Výsledky byly překvapující – 28 % vysadilo medikaci po jednom měsíci, 44 % vysadilo počátkem třetího měsíce. Základní edukace poněkud compliance zlepšila. Za zdroje noncompliance můžeme označit lékaře (a v tomto kontextu si můžeme sáhnout do svědomí, kolik času a empatie jsme ochotni obětovat), nemocného (uvědomuje si vůbec nutnost léčby?), choroba samu (například i deprese je spojena s určitou mírou kognitivní dysfunkce – nemocný se nesoustředí, nepamatuje si). Posléze je to lék s jeho základními farmakologickými parametry, od nichž se odvíjí kromě jiného vedlejší účinky, které hlavně při dlouhodobém podávání nabývají na významu. Nemocní při dotazu na příčiny předčasného vysazení medikace nejčastěji uvádějí, že se cítí lépe a že jim vadí vedlejší účinky. Dále je to strach ze závislosti na lécích a bohužel někdy vysazují předčasně na doporučení lékaře. Doufejme, že ve většině lékařů nepsychiatra. Zajímavé jsou v této souvislosti další údaje – kolem 9 % psychiatrických hospitalizací je dáno noncompliance, a noncompliance v případě deprese se pohybuje mezi 30–60 %. Vedlejší účinky jsou hlavní příčinou, lepší snášenlivost zvyšuje compliance. Samozřejmě noncompliance je i záležitost ekonomická – nejdražší lék je ten, který nemocný nebere(15).
===== Vedlejší účinky =====
Všechna antidepresíva mají v průměru srovnatelnou účinnost, proto je výběr antidepresíva založen hlavně na vedlejších účincích, předchozí reakci jedince na léčbu nebo na údaji o reaktivitě na léčbu u příbuzných. Některým jedincům mohou vadit vedlejší účinky, které jsou pro jiného nepodstatné. U nejvíce předepisovaných SSRI bývají problémy z oblasti gastrointestinálního traktu, tyto jsou však obyčejně přechodné. Problematičtější je možnost vzniku sexuální dysfunkce.
Sexuální dysfunkce
Je spojena s depresí i s aplikací antidepresív. Nedávno provedená prospektivní multicentrická studie u ambulantních pacientů (n = 1022) pátrala po výskytu sexuální dysfunkce pomocí dotazníku. Zařazení pacienti museli mít normální sexuální funkce a neproblematický sexuální styk před nasazením antidepresív a být léčeni antidepresívy v monoterapii nebo v kombinaci s benzodiazepiny. Dále byl hodnocen výskyt sexuální dysfunkce v průběhu prvních dvou měsíců po zahájení léčby antidepresívy. Sexuální dysfunkce byla pozorovánu při aplikaci SSRI u 58–72 %, při venlafaxinu u 67 %, mirtazapinu u 24 % léčených, tedy relativně nejméně. Muži měli o něco větší incidenci sexuální dysfunkce než ženy (62,4 % x 56,9 %), byla nalezena pozitivní korelace mezi věkem a tolerancí obtíží. 27,2 % léčených sexuální dysfunkci velmi dobře tolerovalo, 34,5 % dobře a 38,3 % ji považovalo za nepřijatelnou. Po šesti měsících u 9,7 % došlo ke spontánní remisi potíží, u 11,2 % bylo pozorováno částečné zlepšení a 79,1 % zůstalo nezlepšeno. Při výskytu sexuální dysfunkce můžeme počkat na adaptaci nemocného na vedlejší účinky, snížit dávku nebo použít farmakologické antidotum (buspiron, bupropion, sildenafil, stimulancia, ginkgo biloba, postsynaptické serotoninové antagonisty), změnit léčbu na jiné antidepresívum (mirtazapin, nefazodon, bupropion) nebo zvážit lékové prázdniny. Sexuální vedlejší účinky zahrnují snížení zájmu a snížení reaktivity na sexuální podněty, narušení erektivní funkce a orgasmu(16).
===== Narušení kognitivních funkcí =====
Jedním z vedlejších účinků, který může hrát roli, je narušení kognitivních funkcí. Těmto funkcím začala být věnována pozornost v poslední době s příchodem nových šetrnějších antidepresív a samozřejmě také s dnešním stylem života. Tricyklická antidepresíva (TCA) a paroxetin ovlivnily reakční čas při simulaci jízdy autem podobně jako 0,8 promile alkoholu v krvi. Brzdná dráha se při rychlosti 110 km za hodinu prodloužila o 12 m. Další SSRI, konkrétně fluoxetin, sertralin, ale také reboxetin, oproti placebu nezpůsobily na simulátoru žádné prodloužení brzdné dráhy.
Ovlivnění suicidiálního jednání
Přímý a prokázaný antisuicidiální efekt má pouze lithium, u dalších antidepresív prokázán nebyl. Lithium je hlavně tymoprofylaktikum nebo podle novějšího názvu stabilizátor nálady. Jeho základní indikací je bipolární porucha, kde představuje stále lék první volby. U depresívní poruchy jsou první volbou jednoznačně antidepresíva. Lithium má antidepresívní vlastnosti, avšak jeho účinnost je ve srovnání s antidepresívy menší. Dříve se poukazovalo na možné spojení aktivujících antidepresív (sekundárních aminů, metabolitů TCA typu nor-triptylinu a norimipraminu) a suicidiality, což nebylo provedenou metaanalýzou prokázáno(17). Antidepresíva, včetně SSRI, mají inkonzistentní vliv na riziko suicidia. Je zajímavý údaj, že užití antidepresív se zvýšilo ve Švédsku o 51 %, počet suicidií se snížil o 10 %. I když TCA jsou při předávkování letální, u dokonaných suicidií v letech 1992–1994 bylo jenom 0,7 % předávkováno antidepresívy. Bylo popsáno vyšší riziko suicidia při podávání SSRI než TCA, konkrétně amitriptylinu. V tomto kontextu je zajímavé, že SSRI jsou méně účinná u závažných depresí než TCA.
===== Astenie =====
Zahrnuje únavu, apatii, ztrátu motivace, nejčastěji je pozorována při dlouhodobé aplikaci SSRI. Možné terapeutické přístupy zahrnují augmentaci dopaminergními látkami a změnu medikace.
Přírůstek hmotnosti
Nejčastěji je pozorován přírůstek hmotnosti na mirtazapinu, ze skupiny SSRI na paroxetinu.
===== Možnost lékových interakcí =====
Z farmakodynamických interakcí se může při aplikaci serotonergních antidepresív v kombinaci s látkami, které zvyšují množství serotoninu, objevit serotoninový syndrom. Je charakterizovaný agitovaností, myoklony, hyperreflexií, pocením, třesem, zimnicí, průjmem, narušením koordinace a horečkou. Obyčejně ustupuje po vysazení serotonergní medikace. SSRI jsou více rizikové z hlediska farmakokinetických interakcí, protože jsou metabolizovány jaterním enzymatickým systémem CYP 450 a také ho současně inhibují. V této vlastnosti se jednotlivé SSRI mezi sebou liší, relativně bezpečné jsou citalopram a sertralin.
Individuální přístup
k depresívnímu
nemocnému
Vzhledem k tomu, že nedokážeme určit individuální vulnerabilitu jedince a jeho reaktivitu na konkrétní antidepresívum a snášenlivost antidepresíva, musíme se opírat hlavně o údaje nemocného. Měli bychom naslouchat, co mu vadí, zda sexuální dysfunkce, poruchy spánku, únava nebo kognitivní deficit. Z 98 % nemocných léčených antidepresívy si tři čtvrtiny stěžovaly na vedlejší účinky. K pěti nejčastěji udávaným patřila suchost v ústech u 58 %, ospalost u 52 %, gastrointestinální potíže u 33 %, poruchy sexuality u 33 % žen a 55 % mužů, nespavost u 30 % léčených. Celkem jedna třetina léčených nebyla s léčbou spokojena.
Jak využít stávající léčebných možností léčby?
Na základě současných znalostí bychom měli léčit agresívně, tj. do dosažení remise a po dostačující dobu, aby bylo možno zabránit relapsu a rekurenci. Dále bychom měli identifikovat a léčit komoribiditu, která komplikuje průběh depresívní poruchy.
===== Budoucí možnosti léčby =====
V současné době je hlavním cílem ovlivnění monoaminů (bráníme jejich odbourávání, nebo inhibujeme opětný vstup do buňky) a jejich receptorů. Různými strategiemi lze jejich dostupnost zlepšit, například současným ovlivněním všech tří klasických neurotransmiterů nebo specifickou modulací jejich receptorů. Rychlý pokrok znalostí celulárních a molekulárních mechanismů přináší další možnosti, například ovlivnění intracelulárního přenosu(18). Jedna z intracelulárních cest přenosu signálu, která je narušena u deprese, je cAMP (cyklický adenosin 3,5 monofosfát) systém. Zvýšením produkce cAMP nastává kaskáda reakcí včetně fosforylace proteinkinázy A, stimulace CREB systému s následnou indukcí mRNA a novou syntézou proteinu. S depresí zřejmě souvisí BDNF, jeden z členů rodiny neurotrofických růstových faktorů. Z preklinických studií vyplývá, že BDNF má antidepresívní efekt. Kromě zvýšení BDNF se stává předmětem zájmu glutamátový systém – bylo zjištěno, že antagonismus N-metyl-D-aspartátu (NMDA) může působit antidepresívně. Je nyní jasné, že řada celulárních a biochemických změn může vyústit v depresi, a proto různé látky s různými mechanismy mohou být u jedince účinné. Novými cíli antidepresívní léčby se stávají postreceptorové cíle – sekundární poslové (cyklický adenosin monofosfát, fosfoinositidová kaskáda), terciární poslové (kinázy, cAMP, CREB, kalcium, fosfát) a ovlivnění genové exprese.
Literatura
1. MURRAY, CJL., LOPEZ, AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study. Lancet, 1997, 349, p. 1498–1504.
2. LEPINE, JP., GASSTPAR, M., MENDLEWICZ, J., et al. Depression in the comunity the first pan-European study DEPRES (Depression Research in European Society). Int Clin Psychopharmacol, 1997, 12, p. 19–29.
3. PINE, DS., COHEN, P., GURLEY, D. et al. The risk for early adulthood anxiety and depressive disorders in adolescents with anxiety and depressive disorders. Arch Gen Psychiatry, 1998, 55, p. 56–64.
4. GALA, G., GALETTI, F., INVERNIZZI, G. Depression and cardiovascular disease. In ROBERTSON, MM., KATONA, CLR., (Eds), Depression and physical illness. John Wiley, 1997, p. 209–224.
5. SCHILDKRAUT, JJ. The katecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiat, 1965, 122, p. 509–522.
6. SOARES, JC., MANN, JJ. The functional neuroanatomy of mood disorders. J Psych Research, 1997, 31, p. 393–432.
7. SMOLÍK, P. (Ed.), Duševní a behaviorální poruchy. Praha : Maxdorf, 1996, 504 s.
8. CARROL, BJ., FEINBERG, M., GREDEN JF. et al. A specific laboratory test for the diagnosis of melancholia. Arch Gen Psychiat, 1981, 438, p. 15–22.
9. GREDEN, JF. Unmet need: What justifies the search for a new antidepressant? J Clin Psychiatry, 2002, 63 (Suppl. 2), p. 3–7.
10. KELLER, MB., LAVORI , PW., MUELLER, TI., et al. Time to recovery, chronicity, and levels of psychopathology in major depression: a 5 year prospective follow-up of 431 subjects. Arch Gen Psychiatry, 1992, 49, p. 809–816.
11. GUZE, SB., ROBINS, E. Suicide and primary affective disorders. Br J Psychiatry, 1970, 117, p. 437–438.
12. NIERENBERG, AA., GRAY, SM., GRANDIN, LD. Mood disorders and suicide. J Clin Psychiatry, 2001, 62 (Suppl. 25), p. 27–30.
13. PAYKEL , ES., RAMANA, R., COOPER, Z. et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med, 1995, 25, p. 1171–1180.
14. THASE, ME., ENTSUAH, AR., RUDOLPH, RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin ruptake inhibitors. Br J Psychiatry, 2001, 178, p. 234–241.
15. BASCO, R., RUSH, J. Compliance of pharmacotherapy in mood disorder. Psychiatr Ann, 1995, 25, p. 276–279.
16. MONTEJO, AL., LLORCA, G., IZQUIERDO, JA., RICO-VILLADEMOROS, F. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. J Clin Psychiatry, 2001, 62 (Suppl. 3), p.10–21.
17. TONDO, L., GHIANI, C., ALBERT, M. Pharmacologic interventions in suicide prevention. J Clin Psychiatry, 2001, 62 (Suppl. 25), p. 51–55.
18. SKOLNICK, P. Beyond monoamine-based therapies: clues to new approaches. J Clin Psychiatry, 2002, 63 (Suppl. 2), p. 19–23.
e-mail: eceska@med.muni.cz