Klíčová slova
inzulitida • autoimunitní postižení štítné žlázy • inzulínová rezistence • TNF
Imunitní reakce se uplatňují v patogenezi diabetes mellitus (DM), přidružených (především autoimunitních) onemocnění i při rozvoji chronických komplikací.
Všeobecně známá je role imunitního systému (autoimunitního procesu) při rozvoji DM 1. typu. Určité imunitní, zánětlivé pochody se však uplatňují také v patogenezi DM 2. typu a syndromu inzulínové rezistence.
Role imunitního systému u DM 1. typu
Toto onemocnění je charakterizováno absolutním nedostatkem inzulínu, jehož příčinou je autodestrukce pankreatických beta-buněk vlastním imunitním systémem. Příčinou rozvoje autoimunitní reakce je kombinace genetických a vnějších faktorů.
Jedná se o polygenní onemocnění - v současné době je známo více než 20 rizikových genů. Hlavní roli, ale nikoli jedinou, hraje v genetické predispozici nosičství některých rizikových HLA molekul (DR3, DR4, DQ2, DQ8).
Společnou charakteristikou různých typů genetické predispozice, která je stejná pro všechna autoimunitní onemocnění, je chyba imunitního systému v odlišení „vlastního“ od „cizího“, a tedy tendence zahájit imunitní reakci proti vlastním tkáním.
Samotná genetická predispozice však nutně neznamená rozvoj autoimunitního onemocnění. Například u významného procenta zdravé populace se vyskytují HLA molekuly rizikové pro rozvoj autoimunitního diabetu. Předpokládá se vliv určitých vnějších faktorů, které imunitní reakci proti beta-buňkám spustí.
Těmito spouštěcími mechanismy mohou být některá virová onemocnění, vlivy ve stravě (kravské mléko), některé toxické látky, psychický stres a jistě řada dalších, dosud neznámých faktorů.
U geneticky predisponovaného jedince tak dochází například vlivem jinak banálního virového onemocnění k imunitní reakci proti beta-buňkám pankreatu. Hlavní roli hrají T-lymfocyty, které infiltrují Langerhansovy ostrůvky - dochází k rozvoji tzv. inzulitidy.
Cytotoxické T-lymfocyty rozpoznávají a reagují na určité molekuly (autoantigeny) přímo na povrchu beta-buněk. Jiná skupina T-lymfocytů, tzv. pomocné T-lymfocyty, rozpoznávají beta-buněčné antigeny předem zpracované a vystavené na povrchu makrofágů a jiných antigen-prezentujících buněk.
Autoantigeny jsou na povrchu beta-buněk a antigen-prezentujících buněk vázané na HLA molekuly, jen tak mohou být rozpoznány T-lymfocyty. Dosud nejasná je role B-lymfocytů, které se po aktivaci přemění v plazmatické buňky produkující protilátky.
Tyto protilátky pravděpodobně nehrají významnější roli v destrukci beta-buněk. Výhodné je však jejich stanovení v krvi pacientů (zvláště protilátky proti enzymu dekarboxyláze kyseliny glutamové, anti-GAD, proti tyrozinfosfatáze, anti-IA-2 a proti inzulínu, IAA) k usnadnění a zpřesnění diagnózy autoimunitního diabetu.
To má význam zvláště u dospělých diabetiků, kde se často setkáváme s potížemi v odlišení pomalu progredujícího autoimunitního diabetu od diabetu 2. typu. Dalším přínosem stanovení protilátek je určení rizika rozvoje tohoto onemocnění u příbuzných diabetiků 1. typu, protože se objevují v séru již řadu let před manifestací onemocnění.
Jejich význam dále stoupne v budoucnu, až budeme mít k dispozici účinné léky pro zastavení autoimunitního procesu. Počáteční fáze inzulitidy je zpravidla nedestruktivní. Obvykle pod vlivem dalších nepříznivých vnějších faktorů inzulitida přejde v destruktivní fázi.
Beta-buňky jsou pak postupně destruovány přímou činností T-lymfocytů a makrofágů, přitom důležitou roli hrají cytokiny produkované imunitními buňkami a také volné radikály. Teprve po zániku 80-90 % všech beta-buněk dochází ke klinické manifestaci diabetu.
Doba mezi počátkem inzulitidy a klinickou manifestací onemocnění je individuálně velmi různá (řádově měsíce až desetiletí). Rychlejší průběh celého procesu je typický spíše pro dětský věk, kdy se diabetes manifestuje příznaky typickými pro těžší inzulinopenii, včetně ketoacidózy.
Jedná se o klasický diabetes mellitus 1. typu. Pomalejší průběh inzulitidy a destrukce beta-buněk je naopak častější u dospělých pacientů. Inzulinopenie se rozvíjí velmi pozvolna, proto v době manifestace nebývá sklon ke ketoacidóze a toto onemocnění se snadno zamění za diabetes mellitus 2. typu.
Jedná se o pomalu progredující autoimunitní diabetes, LADA (z angl. latent autoimmune diabetes in adults). Po určitou dobu od manifestace DM 1. typu zůstává zachována reziduální vlastní sekrece inzulínu (10-20 %). Po tuto dobu je obvykle průběh onemocnění vyrovnaný, při správné léčbě a režimu nemocného je dosaženo optimální kompenzace diabetu.
U řady diabetiků však časem dochází k úplnému vyhasnutí vlastní sekrece inzulínu (zde se opět předpokládá vliv nepříznivých vnějších faktorů), diabetes se stává labilnějším, dosažení uspokojivé kompenzace je obtížnější a je urychlen rozvoj chronických komplikací.
Podle četných klinických pozorování má na prodloužení doby, kdy je zachována reziduální sekrece inzulínu, velký vliv včasné zahájení léčby inzulínem. Exogenně podávaný inzulín patrně zklidní imunitní reakci v Langerhansových ostrůvcích navozením metabolicky klidového stavu, možné je i jeho přímé imunomodulační působení.
Beta-buňky jsou pak méně antigenní a méně citlivé na působení škodlivých volných radikálů a cytokinů. Z tohoto důvodu je velmi důležité správné určení typu diabetu již na začátku onemocnění. Léčba pacientů s diabetem typu LADA deriváty sulfonylurey, které zvyšují sekreci inzulínu, vede k rychlejšímu poklesu reziduální sekrece inzulínu.
Jiná autoimunitní onemocnění u diabetiků
Je-li autoimunitní typ diabetu výsledkem chybně nastaveného imunitního systému, není divu, že je spojen se zvýšeným rizikem dalších autoimunitních onemocnění. Nejčastějším přidruženým onemocněním je autoimunitní postižení štítné žlázy.
Podobně jako u diabetu 1. typu se jedná o typické orgánově specifické onemocnění, které nejspíše sdílí s autoimunitním diabetem podobnou genetickou predispozici. Zatímco v běžné populaci je výskyt autoimunitní tyreoiditidy kolem 5 %, u dospělých diabetiků 1. typu se vyskytuje ve 30-40 % (v dětské populaci diabetiků ve 4-16 %).
Z nejasných důvodů je prevalence autoimunitní tyreoiditidy vyšší také u diabetiků 2. typu oproti celkové populaci (kolem 20-30 %). Stejně jako v běžné populaci i u diabetes mellitus je výskyt autoimunitní tyreoiditidy nejvyšší u žen středního věku. Tyreopatie jsou obecně 4-6krát častější u žen než u mužů, zatímco výskyt diabetu se u mužů a žen významně neliší.
Mechanismus vzniku autoimunitních tyreopatií je pravděpodobně podobný jako u autoimunitního diabetu - hlavní roli hrají buněčné složky imunity, které štítnou žlázu poškozují, zároveň dochází k tvorbě protilátek proti strukturám a produktům štítné žlázy.
Především jsou to protilátky proti tyreoidální peroxidáze (anti-TPO) a tyreoglobulinu (anti-Tg), jejichž význam je v patogenezi onemocnění obdobně nejasný jako v případě protilátek proti antigenům beta-buněk u diabetu 1. typu.
Dále jsou to protilátky proti TSH receptoru (označovány TRAK), které mohou vést ke stimulaci či inhibici štítné žlázy. Pokud tyto protilátky vedou ke stimulaci štítné žlázy, rozvine se GravesovaBasedowova tyreotoxikóza.
Nejčastější formou autoimunitní tyreopatie v běžné populaci i u diabetiků je chronická autoimunitní tyreoiditida. Rozlišujeme dva základní druhy - častější tyreoiditidu Hashimotova typu a méně častou atrofickou formu. Chronická autoimunitní tyreoiditida Hashimotova typu je provázena malou strumou, často palpačně citlivou.
Typická je pozitivita anti-TPO protilátek, méně často též anti-Tg, sonograficky je typická snížená echogenita žlázy, nejprve fokálního, později difúzního charakteru. Funkce štítné žlázy je většinou normální, dojde-li k rozvoji hypofunkce, pokles je pozvolný, pomalý.
Méně častá atrofická forma je charakterizována rychlejším rozvojem hypotyreózy, prokazatelně sníženou hladinou tyreoidálních hormonů (T4 a T3) a zpětnovazebně zvýšenou hladinou TSH. I zde bývá pozitivita anti-TPO a anti-Tg protilátek, v terminálních stadiích nemusí být již přítomny.
Sonograficky je patrná nejen hypoechogenita parenchymu, ale i postupná atrofizace žlázy, s postupující fibrotizací, v terminální fázi může štítná žláza téměř chybět.
U diabetiků může být nerozpoznaná hypotyreóza příčinou špatné kompenzace diabetu, typicky vede k protrahovaným hypoglykémiím. Těžší hypoglykémie se přitom mohou vyskytovat již u tzv. subklinické formy hypotyreózy (zvýšené TSH při normálních hladinách periferních hormonů T3 a T4).
Hypotyreóza také urychluje rozvoj dlouhodobých, zvláště makroangiopatických komplikací. Závažnější tyreopatie rovněž způsobují periferní neuropatii, která se může kombinovat s diabetickou neuropatií. Pravidelné kontroly funkce štítné žlázy by měly být samozřejmou součástí péče o diabetiky 1. i 2. typu.
Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza je daleko méně častá a převládá ve skupině mladších diabetiček 1. typu (20-30 let). Tyreotoxikóza má za následek značnou labilitu diabetu s výraznými výkyvy směrem k hypoi hyperglykémiím, vede k opakovaným akutním dekompenzacím diabetu s rozvojem ketoacidózy.
Často dochází k nápadnému poklesu hmotnosti (ale není to pravidlem) a ke zvýšené spotřebě inzulínu. Ostatní příznaky, jako jsou nervozita, třes, neklid, nespavost, intolerance tepla, teplá opocená kůže, svalová slabost, tachykardie, sklon k arytmiím, vzestup systolického tlaku atd., jsou obdobné jako u samotné tyreotoxikózy, včetně možného výskytu endokrinní orbitopatie.
Diagnostická je zvýšená hladina hormonů štítné žlázy a naopak suprese TSH (někdy až k neměřitelně nízkým hodnotám), průkaz protilátek stimulujících tyreoidální receptory (TRAK), méně často také anti-TPO a anti-Tg, a sonograficky přítomnost snížené echogenity a známky zvýšeného průtoku krve ve štítné žláze.
Při endokrinní orbitopatii jsou v časné fázi sonograficky prokazatelné rozšířené okohybné svaly, později klinicky zřejmá bilaterální protruze očních bulbů. Léčba vyžaduje zklidnění tyreotoxikózy pomocí tyreostatik (Carbimazol, Propycil), poté je indikována totální tyreoidektomie a následná trvalá substituční léčba tyroxinem.
Nepříznivý vliv tyreotoxikózy (stejně tak i hypotyreózy) na kompenzaci diabetu však může přetrvávat i několik měsíců po úspěšném zahájení její léčby.
Další orgánově specifické autoimunitní choroby jsou u nemocných s diabetes mellitus 1. typu již méně časté.
Z endokrinních chorob jsou to především adrenální insuficience při autoimunitní Addisonově chorobě a syndrom předčasného ovariálního vyhasnutí. Z neendokrinních chorob jsou to celiakie, perniciózní anémie a některé další. Autoimunitní postižení více endokrinních žláz je označováno jako autoimunitní polyendokrinní syndrom (APS).
Nejčastější je APS II, u kterého se vyskytuje kombinace Addisonovy choroby a autoimunitní tyreoiditidy, častý je diabetes 1. typu (v 50 %), Gravesova-Basedowova choroba, vitiligo, perniciózní anémie, celiakie a některé další choroby. Tento syndrom se rozvíjí ve starším věku a je asociován s rizikovými HLA alelami DR3 a DR4.
Mezi postižením dvou různých orgánů může být odstup 20 i více let. U APS I se diabetes 1. typu vyskytuje pouze v 18 %, rozvíjí se již v dětství, není asociován s HLA systémem, je spojen s imunodeficitem a zahrnuje mukokutánní kandidiázu, Addisonovu chorobu, hypoparatyreózu, autoimunitní hepatitidu, často i perniciózní anémii, vitiligo a další.
Imunitní děje u DM 2. typu a metabolického syndromu
Patogeneticky se diabetes mellitus 2. typu zásadně liší od autoimunitního DM 1. typu. V případě DM 2. typu je příčinou hyperglykémie a dalších doprovodných metabolických poruch inzulínová rezistence a porucha sekrece inzulínu.
DM 2. typu je u převážné většiny pacientů součástí tzv. metabolického syndromu (nověji syndromu inzulínové rezistence), k němuž patří abdominální typ obezity, arteriální hypertenze, nízká hladina HDL-cholesterolu, hypertriglyceridémie a řada dalších odchylek.
Společným jmenovatelem - prvotní příčinou - těchto metabolických poruch je inzulínová rezistence, především postreceptorového typu. Její příčina je komplexní - opět se jedná o kombinaci vrozených a získaných faktorů. V patogenezi se uplatňují poruchy hormonální, nervové, ale i imunitní regulace.
Při rozvoji syndromu inzulínové rezistence se například negativně uplatňují také některé cytokiny. V popředí zájmu je role zánětlivého cytokinu TNF-alfa, jehož zvýšená hladina byla opakovaně prokázána u diabetiků 2. typu. Fyziologicky je TNF-alfa produkován makrofágy a stimuluje NK-buňky k tvorbě TNF-gama, který má antimikrobiální účinky.
Aktivace makrofágů je spojena se zvýšenou spotřebou glukózy, proto TNF-alfa snižuje jak inzulínem navozenou inhibici produkce glukózy v játrech, tak periferní utilizaci glukózy. TNF-alfa tak inhibuje účinky inzulínu v adipocytech, v buňkách kosterních svalů a v hepatocytech.
Pomocí této přechodné inzulínové rezistence je zajištěn dostatek glukózy pro správnou činnost imunitního systému. V případě obezity se však tento fyziologický účinek TNF-alfa stává kontraproduktivním. Z imunologického hlediska je obezita zánětlivým stavem. Hypertrofované adipocyty přitahují makrofágy, které produkují zvýšené množství TNF-alfa.
Tento cytokin je pod vlivem pokročilých produktů glykace (AGE, z angl. advanced glycation endproducts) a dalších prozánětlivých faktorů produkován také samotnými adipocyty.
Zvýšená sekrece TNF-alfa hypertrofickými adipocyty má svůj fyziologický význam - hypersekrecí tohoto cytokinu, který snižuje účinky inzulínu (jeho stimulační vliv na vstup glukózy do buněk a její využití k tvorbě zásobních triacylglycerolů), se organismus brání nadměrné akumulaci triacylglycerolů v tukové tkáni, kosterní svalovině a játrech, která by vedla k celulární dysfunkci.
TNF-alfa tak představuje obranný zpětnovazebný mechanismus, který však přispívá k rozvoji inzulínové rezistence a jejích negativních důsledků.
Závěr
Imunitní děje jsou hlavní příčinou vzniku autoimunitního diabetu 1. typu a dalších autoimunitních onemocnění, která tento typ diabetu mohou doprovázet. Výzkumy posledních let však prokazují, že složky imunitního systému se podílejí také na komplexních příčinách vzniku inzulínové rezistence, která spolu s poruchou sekrece inzulínu podmiňuje rozvoj diabetu 2. typu.
Pochopení patogeneze jednotlivých typů diabetu umožní v budoucnu správně cílenou léčbu. Imunologická vyšetření (například již dnes využívané stanovení autoprotilátek u DM 1. typu) pak mohou najít své uplatnění v predikci, diagnostice a klasifikaci diabetes mellitus.
MUDr. Hana Krejčí, Ph.D.
e-mail: hanabarova@seznam.cz
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
*
Literatura
ANDRÉ-SCHMUTZ, I., HINDELANG, C., et al. Cellular and molecular changes accompanying the progression form insulitis to diabetes. Eur J Immunol, 1999, 29, p. 245-255.
CALCINARO, F., HAO, L., CHASE, HP., et al. Detection of cell-mediated immunity in type I diabetes mellitus. J Autoimmun, 1992, 5, p. 137-147.
KITANO, H., ODA, K., KIMURA, T., MATSUOKA, Y., et al. Metabolic syndrome and robustness tradeoffs. Diabetes, 2004, 53, Suppl. 3, p. S6-S15.
SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulinové rezistence. Praha : Triton, 2003.
MARUYAMA, T., SHIMADA, A., KANATSUKA, A., et al. Multicenter prevention trial of slowly progressive type 1 diabetes with small dose of insulin (the Tokyo study): preliminary report. Ann N Y Acad Sci, 2003, 1005, p. 362-369.
VONDRA, K., ZAMRAZIL, V. Onemocnění štítné žlázy u nemocných s diabetes mellitus. DMEV, 2002, 5, s. 78-84.
**