Doc. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
Masarykova univerzita Brno, FN u sv. Anny, II. interní klinika
Klíčová slova
diuretika • hypertenze • thiazidy • antagonisté aldosteronu • kličková diuretika • kalium šetřící diuretika
Mechanismus
antihypertenzního
účinku
Mechanismy, kterými diuretika snižují krevní tlak, nejsou dostatečně objasněny. Převážně působí na luminální straně buněk ledvinových tubulů. Brání buď reabsorpci sodíku (kličková, thiazidová), nebo vody (osmotická). Dále mohou mít specifické interakce s transportními systémy (inhibitory karboanhydrázy) nebo působit na hormonální receptory v epiteliální části ledvinného tubulu (spirolakton). Mají taktéž vazodilatační účinek, na němž se uplatňuje snížení obsahu sodíku ve stěně cévní, které snižuje vnímavost na presorické podněty. Snížení obsahu sodíku ve stěně cévní omezuje vstup kalcia do buňky, což snižuje pohotovost k vazokonstrikci. Účinkem diuretik dochází taktéž k uvolňování prostaglandinu PGE(1).
Rozdělení diuretik:
– thiazidová
– kličková
– kalium šetřící diuretika
– antagonisté aldosteronu
===== Thiazidová diuretika =====
V léčbě hypertenze jsou nejčastěji užívanými diuretiky thiazidy, zástupcem je hydrochlorothiazid, jemu podobný sulfonamid – chlortalidon, a od těchto thiazidů chemickou strukturou poněkud odlišný indapamid a metipamid. Thiazidová diuretika působí v horní části distálního tubulu, kde zabraňují reabsorpci chloridu sodného s následným zvýšením diurézy, odpadů draslíku a vodíkových iontů, naopak vylučování vápníku klesá. Vzhledem k tomu, že v distálním tubulu se reabsorbuje pouze 7–9 % celkového filtrovaného sodíku, jsou thiazidová diuretika slaběji působící a jsou výhodná hlavně v léčbě hypertenze.
Léčba hypertenze je provázena hemodynamickými změnami. V prvé fázi dochází k poklesu krevního tlaku, který může trvat dny až týdny, snižuje se plazmatický volum a minutový výdej srdeční, glomerulární filtrace a přetrvává periferní vazokonstrikce. Ve druhé fázi, která může nastoupit až za několik měsíců, se minutový srdeční výdej a glomerulární filtrace vracejí k výchozím hodnotám, plazmatický volum zůstává mírně snížený. Vazokonstrikce ustupuje a přechází ve vazodilataci(1).
Dávkování: Hydrochlorothiazid a chlortalidon se v léčbě hypertenze používají v nízkých dávkách 12,5 mg (max. 25 mg/den), u starších jedinců do dávky 12,5 mg/den. Účinek hydrochlorothiazidu nastupuje za 2–4 h po podání a přetrvává 6–12 h. Vylučuje se nezměněn močí. Zvyšování dávky z pohledu léčby hypertenze není efektivní, ale naopak dochází ke zvýraznění vedlejších účinků, hlavně hypokalémie a zhoršení lipidového spektra. Chlortalidon má delší dobu účinku, asi 24–72 h. Diuretický účinek nastupuje přibližně za 2 h po podání, maxima dosahuje přibližně za 12 h. Plného účinku těchto diuretik je dosaženo za 4–5 dní.
Indapamid a metipamid mají slabý natriuretický účinek, obvyklá dávka je 2,5 mg/den. Vrcholu jejich plazmatické koncentrace je dosaženo za 1–2 h. Plný rozvoj účinku lze očekávat asi za 10 týdnů.
Indapamid a metipamid mají řadu společných vlastností s hydrochlorothiazidem a chlortalidonem, tj. zvyšují vylučování NaCl a K+ a snižují vylučování kalcia a magnézia. Liší se tím, že nezasahují do glukózové tolerance a do metabolismu lipidů, a pro tuto vlastnost jsou zvláště vhodné pro léčbu diabetiků.
Indikací k léčbě thiazidovými diuretiky je arteriální hypertenze jakékoliv etiologie, hypertenze systolicko-diastolická i izolovaná systolická hypertenze. Jejich hlavní výhodou je spolehlivý účinek na snížení krevního tlaku a snížení celkové koronární a cerebrovaskulární mortality. Diuretika jsou léky volby u hypertenze starších osob. Zásadou léčby je pozvolné snižování krevního tlaku, zvláště u starších jedinců. K léčbě hypertenze u diabetiků 2. typu nejsou kontraindikovány. U těchto nemocných má přednost indapamid, který nezasahuje do glukózové tolerance.
Thiazidy si zachovávají významné postavení v léčbě hypertenze v monoterapii, častěji se užívají v kombinaci s kalium šetřícími diuretiky a s jinými antihypertenzívy.
V léčbě hypertenze vedou diuretika v monoterapii k normalizaci krevního tlaku až u 60 % nemocných s mírnou hypertenzí.
Kontraindikací k podávání thiazidových diuretik jsou poruchy vodní a elektrolytové rovnováhy (dehydratace, hyponatrémie, hypokalémie, hyperkalcémie) a metabolická alkalóza, dále pokles glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s, jaterní kóma nebo prekóma, těhotenství, laktace a dna.
Kličková diuretika
Zástupcem je furosemid. V léčbě hypertenze je užíván jen při poklesu glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s. Dalšími zástupci jsou bumetanid a torasemid a nesulfamidové diuretikum kyselina etakrynová. Kličková diuretika podobně jako thiazidová brání reabsorpci sodíku ve vzestupné části Henleovy kličky, kde se vstřebává až 25 % filtrovaného sodíku, proto působí větší diurézu, která je spojena s vyššími odpady draslíku a vodíkových iontů. Vápník se na rozdíl od thiazidových diuretik vylučuje více. Se zvýšením dávky je natriuretický účinek u kličkových diuretik vyšší. Jsou to silná diuretika s kratší dobou trvání účinku. Perorálně se podává furosemid v dávce 20–40 mg/den, není-li odpověď dostatečná, podáváme asi po 6 hodinách 80 mg. Účinek nastupuje za 30–60 min a trvá asi 6 hodin(2).
Nitrožilně se furosemid podává obvykle v dávce 20–40 mg/den, kterou lze zvyšovat nebo opakovat do výše maximálně 1000 mg/den. U starších osob musí být dávky redukovány.
Indikací k léčbě hypertenze furosemidem je těžší renální insuficience s poklesem glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s, akutní i chronické srdeční selhání (NYHA III–IV), edémové stavy a rezistence na thiazidy.
Nežádoucí účinky jsou u furosemidu méně časté (hypokalcémie a hypomagnezémie).
Kontraindikací k podávání kličkových diuretik je porucha vodní a elektrolytové rovnováhy (dehydratace, hyponatrémie, hypokalémie, hypochloremická nebo hypokalemická alkalóza, hypokalcémie). Kontraindikací je dále porucha odtoku moči při obstrukci močových cest.
Furosemid nelze podávat u nemocných v jaterním kómatu, při selhání funkce ledvin a jater v důsledku poškození nefrotoxickými látkami, v těhotenství a při laktaci.
===== Kalium šetřící diuretika =====
Amilorid působí na distální tubulus, kde zvyšuje vylučování Na+ a Cl-, ale snižuje vylučování K+, má podobné účinky jako spirolakton, ale není inhibitorem aldosteronu. Vlastní diuretický účinek je relativně slabý, avšak jeho efekt značně zesílí přidáním jiných diuretik.
Podávají se podobně jako thiazidy, při normální renální funkci nebo mírné až středně těžké insuficienci do hodnoty glomerulární filtrace 0,5 ml/s. Amilorid se neúplně resorbuje z trávicího ústrojí (jen přibližně 50 %), slabě se váže na bílkoviny, v organismu se nemetabolizuje. Účinek amiloridu nastupuje za 2 h s vrcholem za 6–12 h s dobou trvání účinku 18–24 h. Obvyklá denní dávka je 2,5 mg/den, maximálně 5 mg/den.
Indikací k léčbě amiloridem je hypertenze s hyperaldosteronismem, prevence nebo léčba hypokalémie při léčbě thiazidy.
Zvýšené opatrnosti vyžaduje současné podávání inhibitorů ACE, antagonistů receptorů angiotenzinu II, nesteroidních antirevmatik a beta-blokátorů.
Kontraindikací k podávání amiloridu je hyperkalémie a pokles glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s.
===== Antagonisté aldosteronu =====
Spirolakton účinkuje primárně kompetitivní vazbou na receptory v distálním tubulu, v místě, kde dochází ke zpětné resorpci sodíku výměnou za draslík. Spirolakton tak vyvolá zvýšenou sekreci sodíku a vody, spojenou s retencí draslíku. Při mnoha edematózních stavech je zvýšená hodnota aldosteronu, tzv. sekundární hyperaldosteronismus. Tím, že spirolakton kompetitivně obsazuje aldosteronové receptory, způsobuje snížení aldosteronové aktivity, a tím zvýšený odpad sodíku a vody. U nemocných se srdečním selháním má příznivý vliv na snížení tvorby fibrózní tkáně v myokardu. Nástup jeho účinku je pozvolný (10–48 h) a poločas jeho eliminace trvá 20 h. K léčbě hypertenze je perorálně podáván v dávce 25–100 mg/den. Vyšších dávek se užívá u primárního hyperaldosteronismu nebo u jaterní cirhózy.
Indikace v léčbě hypertenze jsou shodné s amiloridem. Má kardioa renoprotektivní účinek.
Specifickým nežádoucím účinkem spironolaktonu je gynekomastie a impotence u mužů a poruchy menstruace u žen. Po vynechávání léku bývá gynekomastie obvykle reverzibilní.
Kontraindikace podání spironolaktonu s jinými farmaky jsou téměř shodné s amiloridem.
Eplerenon je specifickým blokátorem receptorů mineralokortikoidů s omezením výskytu vedlejších účinků, jako je gynekomastie a poruchy menstruace. Není zatím u nás k dispozici.
===== Kombinace thiazidů =====
===== s kaliem šetřícím diuretikem =====
Hlavním přínosem kombinace thiazidů s kaliem šetřícím diuretikem je kompenzace zvýšených ztrát kalia močí s rizikem hypokalémie, podmíněné thiazidy. Tato kombinace také přispívá k vyrovnání acidobazické rovnováhy, kdy metabolická alkalóza při léčbě thiazidů je kompenzována metabolickou acidózou, která provází účinek kalium šetřících diuretik.
Kombinace thiazidových diuretik
s antihypertenzívy
jiných lékových skupin
Častěji než v monoterapii se thiazidy užívají v kombinaci s jinými antihypertenzívy. Obvykle výrazně zesilují jejich antihypertenzní účinek.
Nejčastěji jsou diuretika kombinována s beta- -blokátory, centrálními sympatolytiky a s inhibitory ACE nebo antagonisty angiotenzinu II. Léčba má být zahájena nízkými dávkami, aby bylo zabráněno hypotenzi. Je nutno brát v úvahu pomalý rozvoj plného účinku diuretik a sledovat nejen hodnoty TK, ale i sérového kreatininu nebo clearence kreatininu a z elektrolytů především hodnoty sérové koncentrace K+, resp. jeho močové vylučování.
Z přípravků s fixní kombinací thiazidu s jiným antihypertenzívem jsou nejvíce užívány kombinace s inhibitory ACE nebo antagonisty angiotenzinu II.
===== Současné postavení diuretik =====
===== v léčbě hypertenze =====
Spolehlivý účinek thiazidových diuretik na snížení krevního tlaku byl ověřen v řadě experimentálních a klinických studií a ve více jak 40leté klinické praxi. Antihypertenzní účinek thiazidových diuretik nebyl zatím překonán ani novějšími léky, jako jsou blokátory kalciových kanálů nebo inhibitory ACE a antagonisté receptorů angiotenzinu II (studie CAPP, studie STOP 2).
Ve velkých studiích byl prokázán příznivý vliv léčby thiazidovými diuretiky na morbiditu a mortalitu mladších i starších jedinců. Výskyt cévních mozkových příhod byl snížen o 42 %, infarktu myokardu o 14 %, ischemické choroby srdeční o 28 % a srdečního selhání o 40 %. Byl zaznamenán též ústup hypertrofie levé komory srdeční. V dlouhodobé prevenci kardiovaskulárních komplikací byl přínos thiazidových diuretik srovnatelný s ostatními antihypertenzívy (studie STOP 2, studie INSIGHT 2000)(3, 4).
Cílem nedávno uveřejněné velké studie ALLHAT(5) bylo porovnat léčbu hypertenze několika druhy antihypertenzív: diuretikem chlortalidonem, inhibitorem ACE lisinoprilem, dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů amlodipinem a alfa-blokátorem doxazosinem. Do studie bylo zařazeno 42 416 nemocných ve věku >– 55 let, sledovaných v 623 centrech. Dávky antihypertenzív byly: chlortalidon 12,5 a 25 mg denně, amlodipin 2,5; 5 a 10 mg denně; lisinopril 10, 20 a 40 mg denně. Primárním cílem byl výskyt fatálních a nefatálních infarktů myokardu, který byl stejný ve všech 3 léčených skupinách (doxazosinová větev byla dříve přerušena). Autoři studie ALLHAT nenalezli tedy rozdíl mezi diuretikem, inhibitorem ACE a dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů. Studie ALLHAT má však některá omezení, týkající se přenosu dat na naši populaci. Jednu třetinu souboru hypertoniků tvořili Afroameričané, o nichž je všeobecně známo, že reagují hůře na inhibitory ACE než na diuretika. Poté, co byli Afroameričané ze studie vyloučeni, vymizely nepříznivé rozdíly proti diuretiku v neprospěch lisinoprilu. Mezi nedostatek studie ALLHAT patří také skutečnost, že léčba nesnížila rovnoměrně krevní tlak ve všech 3 sledovaných skupinách hypertoniků a hypertoniček – ve skupině léčené lisinoprilem byl krevní tlak snížen méně než ve skupině léčené chlortalidonem. I přes některé možné námitky vůči studii ALLHAT zůstává potvrzení účinnosti diuretik v léčbě hypertenze důležitou informací. Výsledky studie ALLHAT z roku 2002 dokládají, že diuretika nelze považovat za léky zastaralé a překonané.
Podle amerických směrnic by se diuretika měla používat jako počáteční léčba u většiny hypertoniků, buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími antihypertenzívy (inhibitory ACE, AT1 blokátory, beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů).
Studie ALLHAT použila chlortalidon, méně často používané diuretikum v léčbě hypertenze u nás i v USA, jak autoři studie sami uvádějí. Nejčastěji používaným diuretikem u nás je hydrochlorothiazid.
Přehled nejčastěji užívaných diuretik v léčbě hypertenze v ČR uvádí Tab.
Závěr
Diuretika patří k pěti základním lékovým skupinám v léčbě vysokého krevního tlaku podle „Doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze – 2003“. V současné době existují poznatky z několika studií (STOP-2, INSIGHT, NORDIL(6) ALLHAT atd.), nicméně žádná studie neprokázala větší účinnost nových antihypertenzív oproti malým dávkám thiazidových diuretik. V léčbě hypertenze si thiazidová diuretika a jejich kombinace zachovávají své důležité postavení. Jejich spolehlivý účinek na snížení TK a přínos pro prevenci kardiovaskulárních komplikací nebyly zatím překonány ani novějšími antihypertenzívy. Předností thiazidových diuretik v nízkých dávkách je dobrá tolerance, jednoduché dávkování.
Literatura
1. Widimský, J., et al. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, 422 s.
2. Špinar, J., Vítovec, J., Zicha, J., et al. Hypertenze. Diagnostika a léčba. Praha : Grada Publishing, 1999, 216 s.
3.Hansson, L., Lindholm, LH., Ekborm, T., et al. for the STOP-Hypertension-2 study group: Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet, 1999, 354, p. 1751–1756.
4.Brown, MJ., Palmer, CHR., Castaigne, A., et al. Morbidity and mortality in patiens randomised to double- -blind treatment with long-acting kalcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, 2000, 256, p. 366–372.
5.ALLHAT Collaborative Research Group: Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretik. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002, 288, p. 2981–2991.
6.Hansson, L., Hedner, TH., Lund-Johansen, P., et al. for the Nordil Study group: Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta- -blockers on cardiovascular morbidity and mortality and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet, 2000, 356, p. 359–365.
e-mail: miroslav.soucek@fnusa.cz
**