Oddělení klinické biochemie FN u svaté Anny, Brno
Klíčová slova:
dyslipoproteinémie • ischemická choroba srdeční • cholesterol • triacylglyceroly • hypolipidemika
Dyslipoproteinémie (dále jen DLP) jsou jedním z hlavních rizikových faktorů pro vznik kardiovaskulárních onemocnění a jsou také jednou z nejčastěji nalézaných metabolických onemocnění. Předpokládá se, že některou z geneticky podmíněných poruch metabolizmu lipidů trpí nejméně 3 % naší populace, zvýšenou hladinu cholesterolu a/nebo triacylglycerolů však nacházíme u značné části naší populace. Zvýšená frekvence onemocnění je samozřejmě dána také tím, jak se zpřísňují kritéria pro normální hodnoty krevních lipidů. Diagnostika DLP spočívá prakticky vždy v biochemickém vyšetření. V současné době je základním vyšetřením, které stačí k diagnostice většiny poruch metabolizmu lipidů, stanovení koncentrace celkového cholesterolu, celkových triacylglycerolů, HDL cholesterolu a LDL cholesterolu. Cholesterol a triacylglyceroly jsou v krvi vždy vázány v lipoproteinech, které slouží jednak k jejich transportu do cílových tkání a orgánů, jednak určují způsob jejich metabolizmu v krevním řečišti. Různé typy lipoproteinových částic se vzájemně od sebe liší nejen svým složením a způsobem metabolizmu, ale také svojí schopností ovlivňovat proces rozvoje (nebo regrese) aterosklerózy. Podobné změny v koncentraci cholesterolu anebo triacylglycerolů v krvi mohou někdy mít u různých pacientů různý patofyziologický podklad a tím také odlišný klinický význam. Léčba poruch metabolizmu lipidů by proto měla vycházet ze správné interpretace laboratorních nálezů a měla by respektovat individuální metabolickou situaci a kardiovaskulární riziko každého pacienta.
Krevní lipoproteiny
Jsou částice nesoucí na svém povrchu fosfolipidy, volný cholesterol a bílkovinnou složku, tzv. apolipoproteiny. Uvnitř jsou transportovány triacylglyceroly a esterifikovaný cholesterol. Základními lipoproteiny jsou: chylomikra, zbytky chylomiker (remnantní částice), VLDL (very low density lipoproteins), IDL (intermedial density lipoproteins), LDL (low density lipoproteins) a HDL (high density lipoproteins) (Tab. 1). Lipoproteinovou částicí, která má zcela odlišné fyziologické vlastnosti a která zasahuje do procesu fibrinolýzy, je lipoprotein A. Některé lipoproteiny jsou syntetizovány de novo, některé jsou produktem katabolizmu jiných lipoproteinových částic (Obr. 1). Také schopnost jednotlivých typů lipoproteinových částic zasahovat do procesu aterosklerózy je různá (Tab. 1).
Cholesterol a triacylglyceroly, jejich vztah k ateroskleróze
Cholesterol je vždy základní součástí aterosklerotického ložiska v cévní stěně. V krvi je nesen ve všech lipoproteinech a jeho celková koncentrace je dána součtem obsahu cholesterolu ve všech lipoproteinových částicích bez ohledu na jejich schopnost ovlivňovat rozvoj aterosklerózy (HDL x LDL). Pro posouzení rizika ischemické choroby srdeční proto nemusí být vždy důležitá jen znalost koncentrace celkového cholesterolu, ale to, kolik cholesterolu je neseno v jednotlivých lipoproteinech. Běžně dostupné je stanovení koncentrace cholesterolu neseného v částicích LDL (tzv. LDL cholesterol) a v částicích HDL (tzv. HDL cholesterol). Stanovení koncentrace cholesterolu neseného v částicích VLDL (VLDL cholesterol), IDL (IDL cholesterol) a v chylomikrových zbytcích, které také urychlují rozvoj aterosklerózy, je technicky obtížné a není běžně dostupné.
Triacylglyceroly samy o sobě nezasahují do procesu aterosklerózy, jsou pouze zásobní formou energie. Jsou neseny především v chylomikrech a v částicích VLDL (dále v částicích IDL zbytcích chylomiker), tedy v lipoproteinech, jejichž obsah cholesterolu nejsme schopni přímo změřit. Zvýšená koncentrace triacylglycerolů nám proto dává cennou informaci o tom, že v krvi je zvýšené množství těchto částic. Hypertriglyceridémie tedy není rizikovým faktorem proto, že by se triacylglyceroly ukládaly v cévní stěně, ale proto, že nás informuje o zvýšené koncentraci lipoproteinových částic nesoucích cholesterol, jejichž množství nejsme schopni přímo měřit a které mají proaterogenní vlastnosti (VLDL, IDL a zbytky chylomiker).
Krevní lipidy jako rizikové faktory ischemické choroby srdeční
Samostatnými lipidovými rizikovými faktory jsou: zvýšená koncentrace LDL cholesterolu, zvýšená koncentrace triacylglycerolů, snížení HDL cholesterolu, zvýšení lipoproteinu A. Na zvýšené riziko ischemické choroby srdeční dále může ukazovat prodloužená postprandiální lipémie a zvýšené množství tzv. malých LDL.
LDL cholesterol (cholesterol nesený v částicích LDL): normální koncentrace je Částice HDL zajišťují tzv. reverzní transport cholesterolu, při kterém odebírají přebytečný cholesterol z periferních tkání (a také z cévní stěny) a přenášejí jej zpět do jater. Vysoká koncentrace HDL cholesterolu tedy znamená zvýšený odsun cholesterolu z periférie do jater a snížení kardiovaskulárního rizika. Zvýšení HDL cholesterolu nad 1,6 mmol/l je proto tzv. negativním rizikovým faktorem, žádoucí koncentrace HDL cholesterolu je > 1 mmol/l. Zvýšení HDL cholesterolu o 1 % snižuje riziko koronárních příhod o 1 až 3 %. Ze zevních vlivů snižuje koncentraci HDL cholesterolu především kouření cigaret, fyzická inaktivita, obezita a strava bohatá saturovanými tuky. HDL cholesterol zvyšuje zvýšený příjem polynenasycených mastných kyselin, některá hypolipidemika (především kyselina nikotinová a fibráty, méně statiny). Zřetelné jsou i pohlavní rozdíly: HDL cholesterol zvyšují estrogeny, snižují androgeny. Koncentrace HDL cholesterolu je také určena genetickou determinací.
Triacylglyceroly: Jejich zvýšená koncentrace v krvi je samostatným nezávislým rizikovým faktorem ICHS (2). Zvýšení triacylglycerolů o 1 mmol/l zvyšuje relativní riziko ICHS u mužů o 31 %, u žen dokonce až o 76 % (3). Ve většině případů je hypertriglyceridémie způsobena zvýšenou koncentrací částic VLDL, které mají sice nižší schopnost urychlovat aterosklerózu než částice LDL, ale nesou velké množství cholesterolu. Navíc atypické velké VLDL, které nacházíme při hypertriglyceridémii, jsou metabolizovány na velmi malé LDL (malé husté LDL), které pronikají pod cévní endotel snadněji než LDL normální velikosti. Snadno také podléhají oxidativní modifikaci a tím se zvyšuje jejich toxicita pro cévní endotel. U osob, které mají v krvi převahu malých LDL, může být sice normální koncentrace LDL cholesterolu v krvi, přesto je riziko ICHS zvýšené. Koncentrace malých LDL klesá s poklesem koncentrace triacylglycerolů.
Hypertriglyceridémie může být způsobena také zvýšenou koncentrací částic IDL nebo zbytků chylomiker, která má podobný vliv na rozvoj koronární aterosklerózy jako částice LDL. Zvýšenou koncentraci zbytků chylomiker nacházíme u osob s prodlouženou postprandiální lipémií. Ta je způsobena zpomaleným metabolizmem chylomiker, kdy v krevním řečišti dlouho zůstávají jejich zbytky (ty mají být fyziologicky velmi rychle vychytávány hepatocyty). Tyto zbytkové částice jsou vysoce aterogenní a cytotoxické a při jejich zvýšené koncentraci se zvyšuje i koagulační aktivita faktoru VII. Prodloužená postprandiální lipémie se může manifestovat mírným zvýšením triacylglycerolů nalačno a je považována za významný rizikový faktor pro předčasnou manifestaci ICHS.
Za žádoucí koncentraci triacylglycerolů je podle současných doporučení považována koncentrace Je to vlastně částice LDL, která má na svém povrchu navázánu další bílkovinnou komponentu – apolipoprotein A. Lipoprotein A není rozpoznáván LDL receptory, má však strukturu podobnou plazminogenu. Soutěží s ním o vazbu na plazmin (který však neaktivuje) a brání tak indukci fibrinolýzy. Zvýšená koncentrace lipoproteinu A proto zvyšuje riziko uzávěru artérie trombem a v münsterské studii bylo prokázáno, že zvýšení lipoproteinu A je nezávislým rizikovým faktorem pro vznik koronárních příhod (2).
Terapie dyslipoproteinémií
Cílem léčby nemocných s DLP by neměla být jen normalizace hladin krevních lipidů, ale především omezení rizika vzniku koronární příhody u osob v primární prevenci ICHS a prevence recidivy koronární příhody u osob v sekundární prevenci ICHS.
Cílové hodnoty krevních lipidů jsou následující:
celkový cholesterol 1,0 mmol/l.
Tyto hodnoty krevních lipidů by měly být jedním z léčebných cílů pro osoby v primární i v sekundární prevenci ICHS, ne vždy je však možné (a také nutné) jich dosáhnout. Aby bylo dosaženo snížení kardiovaskulárního rizika, musí být součástí léčby DLP také odstranění nebo alespoň omezení vlivu dalších rizikových faktorů, které riziko ICHS zvyšují: především kouření, fyzická inaktivita, nadměrná hmotnost, hypertenze a diabetes mellitus. Intervenční studie prokázaly, že účinná léčba DLP vede ke snížení mortality a morbidity na ICHS a že také může navodit regresi koronární aterosklerózy, nebo alespoň zpomalit její progresi (7, 10, 12, 20). Efektivní léčba DLP vede i k poklesu celkové mortality, a to nejen v sekundární prevenci ICHS, ale i u osob se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem v primární prevenci ICHS (5, 13, 14).
Nefarmakologická léčba DLP: Je indikována u všech osob se zjištěnou DLP. Zahrnuje především změnu stravovacích návyků, úpravu nadměrné hmotnosti, fyzickou aktivitu a zanechání kouření (kouření snižuje HDL cholesterol). U nemocných v primární prevenci ICHS s nízkým rizikem vzniku kardiovaskulárních komplikací je nefarmakologická léčba jediným doporučeným postupem v léčbě. Podrobný popis nefarmakologické léčby není obsahem tohoto článku.
Indikace farmakoterapie DLP: Těžiště farmakoterapie DLP je u nemocných v sekundární prevenci ICHS, u nichž je podání hypolipidemik indikováno vždy, kdy nelze cílových hodnot krevních lipidů dosáhnout nefarmakologickou cestou. Není však zatím úplná shoda v tom, jak časně má být u pacientů s ICHS farmakoterapie hypolipidemiky zahájena. Podání hypolipidemik by měl předcházet pokus o nefarmakologický postup, který může snížit riziko koronární příhody (15). Teprve při jeho neúspěchu by měla být nasazena hypolipidemika. U akutních koronárních syndromů se však předpokládá, že časná farmakoterapie statiny může zlepšit prognózu nemocných tím, že může stabilizovat vulnerabilní aterosklerotický plát v koronárních artériích. U těchto nemocných by proto bylo možné zahájit farmakoterapii již za hospitalizace, současně s léčbou nefarmakologickou.
U osob v primární prevenci ICHS je farmakoterapie DLP indikována jen tehdy, pokud jejich riziko manifestace koronární příhody v nejbližších 10 letech přesahuje podle tabulek rizika 20 % (11). Odhadem lze za osoby s vysokým rizikem považovat ty nemocné, kteří mají mimo DLP ł 2 další rizikové faktory (arteriální hypertenzi, věk > 45 let u mužů a > 55 let u žen, pozitivní rodinnou anamnézu předčasné ICHS, obezitu centrálního typu, kouření cigaret, nízký HDL cholesterol, mužské pohlaví). Kromě toho existují další dvě skupiny nemocných, u nichž je farmakoterapie hypolipidemiky indikována prakticky vždy: nemocní s diabetes mellitus a nemocní s heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie. Jejich riziko manifestace ICHS je vždy velmi vysoké i bez přítomnosti dalších rizikových faktorů.
Farmakologická léčba DLP
K dispozici jsou v současné době tři skupiny hypolipidemik s odlišným mechanizmem účinku a s odlišnými indikacemi: statiny, fibráty a sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice). Čtvrtá skupina hypolipidemik – kyselina nikotinová a její deriváty – na našem trhu bohužel není k dispozici.
Fibráty: Mechanizmus účinku spočívá v aktivaci jaderného nitrobuněčného transkripčního faktoru (PPAR – Peroxisome Proliferator Activated Receptor), který řídí činnost genů zasahujících do metabolizmu lipidů (geny pro apolipoprotein AI, AII, CIII, lipoproteinovou lipázu a pro ß-oxidaci mastných kyselin). Snižuje se syntéza částic VLDL v játrech a zrychluje se jejich katabolizmus v krvi, takže klesá především koncentrace triacylglycerolů a VLDL cholesterolu, menší je účinek na hladinu LDL cholesterolu. Snižuje se současně koncentrace IDL a malých LDL, významně se zvyšuje koncentrace HDL cholesterolu. Abecední přehled současně dostupných fibrátů je v Tab. 2.
Fibráty jsou indikovány při izolovaném zvýšení triacylglycerolů nebo u nemocných s kombinovanou hyperlipoproteinémií, pokud koncentrace triacylglycerolů přesahuje asi 4 mmol/l. Výsledky intervenčních studií prokázaly, že fibráty snižují kardiovaskulární mortalitu a že mohou navodit regresi koronární aterosklerózy (7, 20). Fibráty jsou většinou dobře tolerovány, vedlejšími účinky mohou být někdy dyspeptické obtíže a elevace aminotransferáz. Z experimentálních prací a klinických studií vyplývá, že fibráty mají i další „mimolipidové“ účinky: snižují koagulační pohotovost (snížení fibrinogenu, faktoru VII, částečně i lipoproteinu A a viskozity krve), u nemocných s diabetem mohou snižovat glykémii (1, 19).
Statiny: Tlumí v hepatocytech aktivitu klíčového enzymu v syntéze cholesterolu (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktázy). Snížená syntéza cholesterolu vede k depleci jaterního poolu cholesterolu, zvyšuje se exprese LDL receptorů na povrchu hepatocytů se zvýšením clearence LDL částic a to vede k poklesu LDL cholesterolu v krvi. Statiny jsou v současné době nejúčinnějšími léky ke snížení hladiny LDL cholesterolu. Při léčbě statiny se většinou i mírně zvyšuje HDL cholesterol, často dochází i k malému poklesu koncentrace triacylglycerolů. Abecední přehled současně dostupných statinů je v Tab. 3.
Statiny jsou indikovány při izolovaném zvýšení LDL cholesterolu nebo u nemocných s kombinovanou hyperlipoproteinémií, pokud jsou jen mírně zvýšeny triacylglyceroly (do 4 mmol/l). Výsledky intervenčních studií prokázaly, že u těchto skupin nemocných snižují statiny jak kardiovaskulární, tak i celkovou mortalitu a že mohou navodit regresi koronární aterosklerózy (11, 13, 14). Účinek na snížení kardiovaskulární i celkové mortality byl prokázán jak u osob v sekundární prevenci ICHS, tak i u osob s vysokým rizikem v primární prevenci ICHS. Statiny bývají velmi dobře tolerovány. Z nežádoucích účinků je třeba myslet na možnost elevace aminotransferáz a kreatinkinázy (myopatie), velmi vzácně byla popsána až rabdomyolýza. Opatrnosti je proto třeba při současném podávání fibrátů, kdy se riziko vzniku myopatie zvyšuje. Statiny se podávají v jedné denní dávce. Výsledky experimentálních prací a subanalýz klinických studií se statiny svědčí pro to, že tyto léky mají i další mimolipidové (pleiotropní) účinky. Pravděpodobně dokáží stabilizovat vulnerabilní aterosklerotický plát (tlumí zánětlivou reakci) a tím snižují jeho náchylnost k ruptuře. Ustupuje dysfunkce cévního endotelu a některé mají i antitrombogenní efekt (6).
Sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřice): Snižují, podobně jako statiny, koncentraci LDL cholesterolu, ale zcela odlišným mechanizmem účinku. Působí lokálně v zažívacím traktu, kde blokují enterohepatální oběh žlučových kyselin. Pro novou syntézu žlučových kyselin v hepatocytech je zvýšená potřeba cholesterolu, což vede ke zvýšené expresi LDL receptorů na povrchu jaterní buňky a k poklesu koncentrace LDL cholesterolu v krvi. Na rozdíl od statinů však pryskyřice nezvyšují HDL cholesterol a někdy dochází k mírnému vzestupu koncentrace triacylglycerolů. Časté jsou po nich zažívací potíže, většinou však pouze přechodného charakteru. Jejich další nevýhodou je to, že při současném podání mohou zhoršit resorpci jiných léků. Výhodou je naopak jejich bezpečnost (neresorbují se do systémové cirkulace) a proto jsou doporučovány u hypercholesterolémie u žen ve fertilním věku bez bezpečné antikoncepce a jsou jako jediná hypolipidemika povolena v dětském a juvenilním věku. U všech ostatních nemocných jsou to až léky druhé volby při izolovaném zvýšení LDL cholesterolu. Lze je kombinovat s fibráty i statiny. Obě kombinace jsou velmi bezpečné a většinou také účinné. U osob s hypercholesterolémií mohou navodit regresi koronární aterosklerózy a snížit incidenci kardiovaskulárních onemocnění (17, 18). K dispozici jsou dva preparáty: cholestyramin (Questran, Vasosan) a colestipol (Colestid).
Kombinace hypolipidemik: u řady nemocných s těžšími formami DLP, především vrozenou hypercholesterolémií a vrozenou kombinovanou hyperlipoproteinémií, nemusí vždy vést monoterapie hypolipidemiky k dosažení cílových hodnot krevních lipidů. Vhodnou kombinací hypolipidemik lze často dosáhnout lepšího efektu než zvyšováním dávky jednoho preparátu. Nejbezpečnější je kombinace pryskyřic s fibráty nebo se statiny. Kombinace pryskyřic se statiny velmi účinně snižuje LDL cholesterol, kombinace pryskyřic s fibráty je vhodná u nemocných s kombinovanou hyperlipoproteinémií, u nichž fibráty sníží dostatečně triacylglyceroly, ale nedostatečně LDL cholesterol. U osob s těžší kombinovanou hyperlipoproteinémií je většinou velmi účinná i kombinace statinů s fibráty, která však přináší více rizik z nežádoucích účinků (především riziko myopatie) a vyžaduje proto pravidelné kontroly nemocných a také jejich adekvátní poučení o riziku nežádoucích účinků.
Závěr: Dyslipoproteinémie je jedním z nejčastěji diagnostikovaných onemocnění v naší populaci. Krevní lipoproteiny jsou heterogenní skupinou částic, které podléhají v krevní cirkulaci intenzivním metabolickým změnám, vzájemným interakcím a postupné degradaci. Tím se mění nejen jejich struktura, ale i jejich fyziologické vlastnosti a také schopnost ovlivňovat proces aterogeneze. Běžné laboratorní vyšetření krevních lipidů (celkový cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, triacylglyceroly) proto nemusí vždy dát přesnou informaci o aktuální koncentraci jednotlivých lipoproteinových částic v krvi. U většiny nemocných s dyslipoproteinémií však toto základní vyšetření, při správné interpretaci výsledků, stačí k posouzení jejich rizika ICHS a tím i k návrhu jejich adekvátní léčby.
Farmakoterapie hypolipidemiky má významné místo v primární i sekundární prevenci ICHS a podle výsledků některých intervenčních studií může i snižovat incidenci cerebrovaskulárních příhod (12, 13). Součástí farmakoterapie hypolipidemiky musí být vždy léčba nefarmakologická, která snižuje potřebnou dávku hypolipidemik a potencuje jejich účinek. Součástí léčby DLP musí být vždy i snaha o ovlivnění ostatních rizikových faktorů. U nemocných s manifestní ICHS mají být v léčbě přednostně použity statiny, u kterých je nejvíce důkazů pro to, že snižují nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu těchto pacientů. Farmakoterapie by však vždy měla být cílená na konkrétní odchylku v lipidovém spektru. Hypolipidemická léčba by dále měla být léčbou celoživotní, protože krátkodobé podání hypolipidemika má z hlediska prognózy nemocného sporný význam.
Literatura
1. Anderson P., Smith P. Seljeflot I., et al.: Effects of gemfibrozil on lipids and haemostasis after myocardial infarction. Trombosis and Haemostasis, 63, 1990: 174–177
2. Assmann G., Schulte H., von Eckardstein A.: Hypertrigly-ceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am. J. Cardiol., 77, 1996: 1179–1184
3. Austin M. A., Hokanson J. E., Edwards K. L.: Hypertri-glyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am. J. Cardiol., 81 (4Aa), 1998: 7B-12B
4. Berge K. G., Canner P. L.: Coronary drug project: experience with niacin. Eur. J. Pharmacol., 40 (Suppl. 1), 1991: S49-S51
5. Buchwald H., Varco R.L., Matts J. P., et al.: Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholes-terolemia. N. Engl. J. Med., 323, 1990: 946–955
6. Dupuis J., Tardif J. C., Cernacek P., et al.: Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. Circulation, 99, 1999, 5: 3227 –3233
7. Erriccson C. G., Hamsten A., Nilsson J., et al.: Angiographics assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet, 347, 1996: 849–853
8. Keys A.: The diet and 15 years mortality in the Seven Countries Study. Am. J. Epidemiol., 124, 1986: 903–915
9. Ornish D., Scherwitz L. W., Billings J. H., et al.: Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA, 280, 1998: 2001–2007
10. Pitt B., Mancini G. B. J., Ellis S. G., et al.: PLAC I - Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary arteries. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 131A
11. Prevention of Coronary Heart Disease in Clinical Practice: Summary of Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention, 1998
12. Sachs F. M., Pfeffer M. A., Moye L. A., et al.: The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 335, 1996: 1001–1009
13. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 344, 1994: 1383–1389
14. Stepherd J., Cobbe S. M., Ford I., et al.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 333, 1995: 1301–1307
15. Siegelová J., Jančík J., Svačinová H., et al.: Exercise training lasting 8 weeks in patients with chronic coronary artery disease and baroreflex sensitivity. Eur. J. Physiol., 438, 1999, 4: R64
16. Stamler J., Wentworth D., Neaton J. D., et al.: Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded ? Findings in 356222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA, 259, 1986: 2823–2828
17. The Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA, 251, 1984: 351–364
18. Watts G. F., Lewis B., Brunt J. N. H., et al.: Effect on coronary artery disease of lipidlowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet, 339, 1992: 563–569
19. Weber P., Kocourková B., Dočekalová A., et al.: Hyperlipidémie – možnosti léčby u diabetiků typu II. Geriatria, 3–4, 1999: 115–122
20. Wilt J., Rubins H. B., Collins D., et al.: For the Veteran Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial Study Group. Correlates and consequences of diffuse atherosclerosis in men with coronary heart disease. Arch. Int. Med., 156, 1996: 1181–1188
e-mail: vladimir.soska@fnusa.cz
