Klíčová slova
onkologická bolest • průlomová bolest • incidentní bolest • transmukózní podávání • Oral Transmucosal Fentanyl Citrate
Při dobře vedené analgetické terapii podle všeobecně známého třístupňového žebříku Světové zdravotnické organizace (WHO) a IASP, kdy jsou v pravidelných intervalech podávána analgetika, by se mělo podařit až u 80 % nemocných s onkologickou bolestí tuto bolest dostatečně ztlumit.
Nicméně i při dobře vedené analgetické léčbě se u mnohých nemocných vyskytují terapeutické těžkosti, které jinak dobře zvládanou a vedenou analgetickou terapii ruší a ve svých důsledcích mohou mít i negativní vliv na vztah mezi lékařem a nemocným.
Velkým, opomíjeným a bohužel jen obtížně zvladatelným problémem je epizodická bolest. Můžeme ji definovat jako „přechodné zvýšení bolesti u onkologického nemocného, který trpí stabilizovanou perzistující bolestí, která je tlumena opioidy“(1).
Nebo ji lze definovat také jako „akutní přechodnou bolest, která vyšlehne nad úroveň trvalé bolesti, bez ohledu na analgetickou léčbu a velikost základní trvalé bolesti“. V každém případě má na nemocné velmi negativní vliv.
„Její přítomnost je vždy známkou vážnějšího bolestivého syndromu a je spojena s následným funkčním omezením a psychickým stresem.“(2) V současné době by se měl výraz epizodická bolest používat jako zastřešující výraz pro mnoho různých typů bolestí.
Patří mezi ně průlomová bolest, čímž je míněna bolest objevující se náhle nad bolestí jinou, která je trvalá a dobře kontrolovaná pravidelnou léčbou. Rekurentní akutní bolest je bolest, která se objevuje také náhle, ale z jinak bezbolestného stavu (nemocný nebere pravidelně analgetika).
Jako incidentní bolest je v anglosaské literatuře označována bolest, která je vyvolána pohybem nebo činností nemocného i ošetřovatelského týmu. Skupina incidentní bolesti je asi největší, protože v sobě zahrnuje bolesti, které jsou důsledkem postižení skeletu metastatickým procesem.
Bolest se zde objevuje při různých pohybech nemocného, jako jsou například chůze, sezení, otáčení se, zvedání se či hluboký nádech a kašel. Tito nemocní mají většinou zavedenou základní analgezii, která jim v klidu vyhovuje. Správné zhodnocení jejich bolestí však může být obtížné, protože tito nemocní se svým, mnohdy již zafixovaným chováním snaží bolesti předejít.
Do skupiny epizodických bolestí je zahrnován i termín bolest na konci dávky (end-of-dose pain), kdy se bolest objevuje dříve, než by měl skončit účinek pravidelně podávané analgetické dávky. Každý jednotlivý druh epizodické bolesti vyžaduje jiný léčebný přístup.
I když současné doporučení WHO a IASP pro tlumení onkologické bolesti v sobě obsahuje návod k tlumení epizodické bolesti, toto doporučení nereflektuje a ani nemůže reflektovat složitost tohoto problému. Bohužel také farmaceutický průmysl, který je jinak velmi pružný, na tomto poli až na výjimky doposud zaostává.
Kazuistika pro ilustraci problému
Pan A. Z., 58 let, trpí onkologicky neřešitelným bronchogenním karcinomem s prokázaným metastatickým postižením jater. V čele jeho stížností dominují trvalé bolesti břicha, které jsou tlumeny 240 mg kodeinu denně.
V poslední době již tato analgezie nepostačovala, proto byl převeden na retardovaný morfin 30 mg po 12 hodinách. Nemocný začal být zmatený, morfin proto vysadil.
Rodina telefonicky kontaktuje ošetřujícího lékaře, nemocný má, krom bolestí z břicha, také bolesti při zatěžování dolních končetin. Ošetřujícím lékařem bylo vysloveno podezření na kostní metastatické postižení. Nemocný byl odeslán na rtg vyšetření a po pozitivním nálezu kostních metastáz k následné radioterapii.
V období mezi vyšetřením a zahájením radioterapie si nemocný vedl kalendář bolesti. V průběhu 12 dní byl schopen identifikovat dvě místa bolestí - játra a kyčel. V tomto období si zaznamenal 92 epizod bolestí - 27 z oblasti jater a 65 z oblasti kyčle. V Tab. 1 jsou uvedeny další atributy jeho bolestí.
Co z této kazuistiky vyplývá?
V první řadě se ukazuje, že sledování bolestí je, stejně tak jako ostatních klinických či laboratorních ukazatelů, zcela zásadní. Na podceňování monitorování bolestí a všech jejích atributů poukazuje mnoho autorů.
Nedobré nebo žádné monitorování bolestí může tedy být jednou z hlavních příčin nenaplnění očekávání WHO, že pomocí jejího doporučení dokážeme uspokojivě ztlumit onkologickou bolest u 90 % nemocných.
Jednoznačně platí, že bez dobrého monitorování bolestí, ale i ostatních fyzických symptomů a nesomatických obtíží nemocného je nelze dobře diagnostikovat, zhodnotit, a proto adekvátním způsobem následně léčit.
Z ilustrační kazuistiky vyplývá, že se jedná o nejednotný problém a zdroj velkého utrpení pro pana A. Z. i jeho blízké. I když bolesti z oblasti jater jsou menší intenzity a méně časté, jsou na druhé straně nepředvídatelné a nemají vyvolávající příčinu, takže je nemocný nemůže svým chováním - pohybovými stereotypy, životosprávou - sám nikterak ovlivnit.
Bolesti z oblasti kyčle jsou krutější, předvídatelné a většinou mají vyvolávající příčinu, kterou je pohyb nemocného a zatěžování postižené končetiny. Klidem na lůžku se tyto bolesti sice dají pozitivně ovlivnit, ale nemocného imobilizují, omezují jej, a tím mu výrazně zhoršují kvalitu života.
Kontinuální tlumení základní a trvalé bolesti v břiše kodeinem má mírně pozitivní vliv na bolesti z oblasti jater, ale žádný na bolesti kyčle. Navýšení opioidní analgezie by sice mohlo mít efekt na bolesti z oblasti jater, ale otázkou zůstává její vliv na bolesti kyčle.
Nelze současně vyloučit negativní vliv navýšení opioidní analgezie na vigilitu nemocného, a tím i na jeho možnost vykonávat běžné denní aktivity v období, kdy netrpí epizodami bolesti. Bolesti, kterými trpí, jsou velmi intenzívní s rychlým nástupem a relativně krátkým trváním.
WHO a IASP vypracovaný algoritmus pro tlumení onkologické bolesti doporučuje ke zvládnutí epizodické bolesti podat bolusovou dávku, která je 1/6 celkové perorální denní dávky morfinu.
Pokud si uvědomíme časovou charakteristiku obou typů epizodických bolestí pana A. Z. a farmakologické vlastnosti morfinu po perorálním podání (nástup účinku nejdříve za 30 minut a jeho trvání 4 hodiny), zjistíme, že tyto bolesti podáním morfinu pozitivně neovlivníme, spíše lze počítat s navozením nežádoucího útlumu nemocného v době, kdy by již bolest stejně sama odezněla.
Lze tedy dovodit, že tento způsob tlumení obou typů epizodických bolestí (průlomové bolesti z oblasti jater a incidentní bolesti z oblasti kyčle) není v případě pana A. Z. nejvhodnější. Stejně negativní efekt jako doporučené podání morfinu má doporučené sublingvální podání buprenorfinu (Temgesic, Subutex).
Nástup účinku této látky je sice rychlejší než perorálně či subkutánně podaného morfinu, ale efekt přetrvává asi 8 hodin, což je vzhledem k průměrné době dosažení maxima bolestí (8-14 minut) a jejich trvání (26-40 minut) postup z farmakologického hlediska ne zcela vhodný.
Případ pana A. Z. není zdaleka ojedinělý. Podle studie Swanwicka et al. (Palliative Medicine 2001) trpí epizodickými bolestmi 93 % onkologicky nemocných. Podle dalších zahraničních studií jsou tyto bolesti ve 33-46 % somatického původu, ve 20-30 % se jedná o viscerální bolesti, neuropatický charakter mají v 10-27 % a v 16-20 % jsou smíšené etiologie.
Také se podařilo zjistit, že zhruba 55 % těchto bolestí má vyvolávající příčinu, která bývá většinou volní (incidentní bolesti). U 38 % je touto vyvolávající příčinou chůze či obecně zatěžování, ale zdaleka ne všechny tyto bolesti bývají spojeny s metastatickým kostním postižením.
I když se jedná o velkou heterogenní skupinu bolestí, jisté je, že bolesti vyprovokované pohybem tvoří jejich významnou část. Přehled některých typů epizodických bolestí u onkologicky nemocných i s léčbou je uveden v Tab. 2.
Upraveno podle Twycrosse.
TCAD - tricyklická antidepresiva, NSAID - nesteroidní antiflogistika
*jedná se většinou o tzv. „off label“ indikaci (neuváděnou ve firemních informacích
Léčba
Pochopitelně je naší snahou léčit bolesti podle jejich příčin. Nelze předpokládat, že se epizodické bolesti podaří zvládnout jedním léčebným postupem. Zajímavý je pohled Mercadanteho(3), který stanovuje hypotézu, že incidentní bolesti u metastatického postižení kostí jsou výsledkem hyperexcitability neuronů v oblasti míchy vlivem opakovaných bolestivých stimulů. Jedná se tak o určitou formu mechanické alodynie.
V této studii vychází z teze, že určitou formou prevence by mohlo být navýšení trvalé dávky opioidů nad dávky, které u nemocných s těmito bolestmi jsou jinak dostačující pro ztlumení bolestí klidových. Jedná se svým způsobem o formu preemptivní analgezie.
Podobný koncept je používán při tlumení neuropatických bolestí, které většinou bývají epizodického charakteru. Tento typ léčby vychází z realistického konceptu, že v případě mnohých neuropatických bolestí je jejich příčinou hyperexcitabilita na úrovni míchy, která je indukována komplexním mechanismem po poranění nervu.
Základním pravidlem je však pokus o korekci vyvolávající příčiny. Do této oblasti patří paliativní chemoterapie nebo radioterapie. U bolestí vyprovokovaných pohybem na terénu hrozí patologické fraktury (na rtg snímku je spotřebováno 50 % kortikalis) a je na místě zvážit ortopedické řešení s preventivní stabilizační operací.
U těchto bolestí má také své místo změna životního stylu a nácvik pohybových stereotypů při pohybu a přenášení váhy. Za změnou životního stylu však nelze vidět invalidizaci a imobilizaci nemocného. Významná je v této oblasti fyzioterapie.
Velký význam pro léčbu má pochopitelně optimalizace pravidelně vedené analgezie. Tímto způsobem nejlépe ovlivníme bolest na konci dávky (end-of-dose pain) navýšením jednotlivé dávky opioidu nebo v ojedinělých případech (vždy za trvalého monitorování analgetického efektu a vedlejších účinků léčby) zkrácením intervalu podání analgetika.
Frekvence výskytu bolestí na konci dávky je přímo úměrná délce účinku depotní formy příslušného opioidu, což je dáno individuální variabilitou v eliminaci metabolitů jednotlivých opioidů a jejich farmakologickými vlastnostmi.
Obecně však platí, že přednost má navýšení jednotlivé dávky před zkrácením intervalu podávání. Do oblasti optimalizace bazální analgezie patří také model jejího preventivního navýšení v případě hypersenzitivity u incidentní bolesti z kostních metastáz(3).
Pravidelné analgezie lze také dosáhnout -zejména v případě regionálně lokalizované bolesti epizodického charakteru - za použití invazívních analgetických postupů - neuromodulací či neuroablací. V těchto situacích je žádoucí a nutná spolupráce s některým z pracovišť léčby bolesti pro zhodnocení stavu a správnou indikaci konkrétního postupu.
I přes optimalizaci základní terapie, nefarmakologické postupy, změny životního režimu, pokusy o léčení základní příčiny se u některých nemocných nepodaří epizodické bolesti ztlumit. V této situaci je nutné se pokusit zajistit dostatečnou analgezii podáváním extra dávek analgetik.
U bolestí citlivých na opioidy stanovila EAPC (Evropská společnost paliativní péče) v roce 2001 toto pravidlo: „Pro ztlumení průlomové bolesti by se měla použít jedna 4hodinová dávka morfinu (či ekvivalentu). Tato záchranná dávka by měla být podávána tak často, jak je potřeba (až každou hodinu), s tím, že celková dávky morfinu (či ekvivalentu) by měla být denně přehodnocována.“(4)
Pokud si ale uvědomíme, jak je uvedeno výše, že epizodické bolesti většinou bývají 1-4 za den, střední až velké intenzity, mívají rychlý nástup a relativně krátké trvání -což demonstruje i výše uvedené kazuistika, je jasné, že morfin ani buprenorfin nejsou ideálními léky pro jejich tlumení. Ideální analgetikum by mělo být velmi potentní - tedy anodynum, mít co nejméně vedlejších účinků, velmi rychlý nástup a relativně krátký účinek, aby v obdobích mimo akutní ataku bolesti co nejméně ovlivňovalo aktivitu nemocných.
Nemělo by mít sedativní účinky a cesta jeho podání by měla být neinvazívní a jednoduchá pro použití, protože se ponejvíce týká nemocných v domácím ošetřování. Vzhledem k tomu, že analgetikum, které by splňovalo všechny tyto požadavky, neexistuje, je důležité vzít na zřetel, nakolik je pro nemocného zásadní, aby byl v průběhu ataky bolesti zcela lucidní.
Například v průběhu převazů nebo transportu nemocného do nemocnice a zpět u bolestí, které jsou vyprovokovány pohybem či polohováním, nemusí být lucidita nemocného tak důležitá jako při přemisťování nemocného zlůžka do křesla nebo při provádění hygieny, fyziologických potřeb či vykonávání běžných denních aktivit, kterých je nemocný vzhledem k povaze a stadiu své nemoci schopen.
Dosáhnout za této situace bezbolestnosti či alespoň snesitelné úrovně bolesti je velmi obtížné. Tento fakt je důležitý v případě průlomové bolesti, která na rozdíl od bolesti incidentní -vyprovokované, a tudíž předvídatelné - přichází v kterýkoli okamžik, nebývá tedy preventibilní vyloučením provokujících faktorů. V této situaci je velmi výhodná možnost analgetické „samoobsluhy“.
Ideálnímu analgetiku pro epizodické bolesti jak průlomové, tak i incidentní se svými farmakologickými vlastnostmi blíží syntetické opioidy fentanylové řady. Vyhovují i zhlediska možného neinvazívního podání - lze je podat transmukózně. V zahraničí je pro tlumení epizodické bolesti dostupný fentanyl pro transmukózní (bukální) podání ve formě lízátka - OTFC (Oral Transmucosal Fentanyl Citrate).
Vyrábí se v několika sílách a nemocný je nechá rozplynout v ústech. Vzhledem k vysoké lipofilitě, nízkému stupni ionizace při fyziologickém pH a malé molekule se fentanyl rychle vstřebává ústní sliznicí, takže nástup účinku lze očekávat do 5 minut. Pokud dojde k polknutí léku, nástup analgetického účinku je zpomalen. OTFC však v mnoha zemích není doposud dostupný.
Pro dobré vstřebání, a tím i rychlý účinek, vyžaduje dostatečně vlhkou sliznici dutiny ústní. Nemocní s pokročilým onkologickým onemocněním většinou užívají mnoho léků s anticholinergními účinky.
Navíc mívají snížený perorální příjem, což obojí vede k velké suchosti ústní sliznice. Často také trpí mukozitidou, proto nevnímají tuto formu analgetizace pozitivně. Podáváním OTFC fentanylu se zabývaly některé studie(5, 6).
Proto se v současné době hledají jiné cesty podávání krátce působících opioidů. V minulých letech byly prováděny některé pilotní studie alternativního podávání preparátů fentanylové řady - intranazální a sublingvální(7, 8, 9, 10).
Rychlost nástupu jejich účinku se rovná OTFC, pokud nedojde ke spolknutí dávky. Intranazální podávání fentanylu se používá na mnoha pracovištích k tlumení akutní pooperační bolesti u dětí pro svoji minimální invazivitu a potřebu relativně malých dávek.
Nutnost velkých objemů, které by však musely být podávány sublingválně či nazálně u onkologicky nemocných, kteří nejsou „opioid naivní“ a většinou užívají opioidy pro tlumení trvalé bolesti, použití těchto cest limituje, protože při polknutí látky mizí hlavní výhoda transmukózního podání - totiž rychlost nástupu účinku(11).
Některá centra paliativní péče si vytvořila svoje vlastní algoritmy k tlumení epizodické bolesti onkologického původu. Jsou k dispozici ke stažení na www.palliative.info nebo www.palliative.org. Slibné se jeví podkožní podávání opioidů pomocí tzv. „Pain Pen“, které vychází z principu inzulínového pera(11).
V této studii byl nemocným podáván podkožně morfin, hydromorfon nebo sufentanil. Nemocní pociťovali úlevu již za 5-10 min po podkožním podání. Podkožně aplikovatelná analgezie byla shledána jako akceptovatelná u 52 % nemocných trpících mírnou až střední průlomovou bolestí a u 87 % nemocných trpících silnou průlomovou bolestí(12).
Další variantou k farmakologickému zvládání epizodických bolestí je navýšení pravidelně podávané analgezie(3). Pokud toto navýšení dávky způsobuje nemocnému subjektivně nedobře pociťovaný útlum, je indikováno podání metylfenidátu (Ritalin) 5-10 až 20 mg 2-3krát denně.
Po jeho podání dochází ke snížení útlumu, aniž je dotčena úroveň analgezie. Mohou se však objevit nežádoucí lékové interakce zejména s léky, které zasahují do sekrece katecholaminů.
V literatuře tradičně uváděná inhalace oxidu dusného ve směsi s kyslíkem 1 : 1 z důvodů zajištění určitého stupně analgezie u stomatochirurgických zákroků a v porodnické analgezii při tlumení epizodické bolesti u onkologicky nemocných zcela selhala(13).
Závěr
Epizodická bolest je heterogenním a mnohovrstevným problémem, který je však u onkologických nemocných velmi častý. Varující je její výrazný negativní vliv na kvalitu života těchto nemocných. Vždy se musíme o tlumení epizodické bolesti pokusit, protože její zvládnutí je možné, ale vyžaduje multimodální přístup, i když farmakologické postupy jsou nejvýznamnější.
Základem správné léčby epizodických bolestí musí být pečlivé monitorování všech bolestí, tedy jak základní, trvalé, tak bolestí epizodických se zapisováním okolností jejich vzniku, charakteru, délky trvání, úlevových faktorů včetně medikace a následným zhodnocením těchto informací a zevrubným vyšetřením nemocného.
Je správné a pro rozhodování o další léčbě nezbytné současné monitorování ostatních somatických, ale i psychosociálních symptomů nemocného. Pozitivní ovlivnění epizodických bolestí by se dalo shrnout do několika bodů:
* Je-li jejich příčina odstranitelná - odstraňme ji. Sem patří tlumení akutních bolestí vyprovokovaných medicínskými a ošetřovatelskými zákroky (převazy, drobné chirurgické zákroky, manuální vybavování stolice). Bolesti na konci dávky pak lze ztlumit úpravou pravidelné analgetické medikace nemocného.
* Incidentní bolesti, které jsou vyprovokovány pohybem, lze mnohdy ovlivnit změnou pohybových vzorců, ale ne vždy se bez analgetik obejdeme.
* Nefarmakologické postupy - TENS, fyzioterapii bychom vždy měli vzít v potaz, i když jejich role u nemocných trpících onkologickou bolestí jsou omezené.
* Paliativní postupy - paliativní chemoči radioterapie by měla být vždy zvažována. V indikovaných situacích pak paliativní chirurgické, neurochirurgické nebo anesteziologické zákroky.
* Pravidelná správně vedená farmakologická analgezie je naprostým základem. Její titrované navýšení nad hladinu úspěšného tlumení trvalých bolestí je slibné u metastatického postižení skeletu(3).
* Analgezie „on demand“ však zcela jistě zůstane nejvýraznější součástí tlumení epizodických bolestí. Jedná se o velkou výzvu klinickým i výzkumným pracovníkům.
Své místo zde mají zejména krátce a ultrakrátce působící opioidy. Nelze však pro jeho účinnost opomíjet ani morfin a hydromorfon pro podkožní podání(11).
Nicméně neinvazívní - transmukózní cesty podání by měly být u onkologicky nemocných, stejně jako je tomu u pravidelné analgezie, cestou volby. Jsou navíc použitelné i v situacích poruch subkutánního vstřebávání, jako je např. anasarka nebo poruchy periferního prokrvení.
Potřeba dávkovacích systémů pro podkožní i transmukózní použití s vysoce koncentrovanými opioidy by měla být výzvou pro farmaceutické firmy, které jinak již i velmi účinné léky ve formě injekčních per, inhalačních i nosních sprejů vyrábějí.
MUDr. Zdeněk Bystřický
e-mail: zdenek.bystricky@worldonline.cz
Bakešova nemocnice Brno;
IPVZ, Praha, Subkatedra paliativní medicíny
*
Literatura
1. PORTENOY, RK., HAGEN, NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain, 1990, 41, p. 273-281.
2. PORTENOY, RK., PAYNE, D., JACOBSON, P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain, 1999, 81, p. 129-134.
3. MERCADANTE, S., VILLARI, P., FERRERA, P., et al. Optimization of Opioid Therapy for Preventing Incident Pain Associated with Bone Metastases. Journal of Pain and Symptom Management, 2004, vol. 28, no. 5, p. 505-510.
4. HANKS, GW., DE CONNO, F., CHERNY, N., et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC reccommendations. British Journal of Cancer, 2001, 84, p. 587-593.
5. PORTENOY, RK., PAYNE, R., COLUZZI, P., et al. Oral Transmucosal Fentanyl Citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain, 1999, 79, p. 303-312.
6. COLUZZI, P., SCHWARTZBERG, L., CONROY, J., et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl (OTFC) and morphine sulphate immediate-release (MSIR). Pain, 2001, 91, p. 123-130.
7. ZEPPETELLA, G. An assessment of the safety, efficacy and acceptability of intranasal fentanyl citrate in the management of cancer-related breakthrough pain: A pilot study. Journal of Pain and Symptom Management, 2000, 20, p. 253-258.
8. KUNZ, KM., THEISEN, JA., SCHROEDER, ME. Severe episodic pain: Management with sublingual sufentanil. Journal of Pain and Symptom Management, 1993, 9, p. 189-190.
9. ZEPPETELLA, G. Sublingual fentanyl citrate for cancer-related breakthrough pain: A pilot study. Palliative Medicine, 2001, 15. p. 323-328.
10. JACKSON, K., ASHBY, M., KEECH, J. Pilot dose finding study of intranasal sufentanil for breakthrough and incident cancer-associated pain. Journal of Pain and Symptom Management, 2002, 23, p. 450-452.
11. ENTING, RH., MUCCHIANO, C., OLDENMENGER, WH., et al. The Pain Pen“ for Breakthrough Cancer Pain: A Promising Treatment. Journal of Pain and Symptom Management, 2005, vol. 29, no. 2, p. 213-217.
12. WALKER, G., WILCOCK, A., MANDERSON, C., et al. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. Palliative Medicine, 2003, 17, p. 219-221.
13. ENTING, RH., et al. Nitrous oxide is not beneficial for breakthrough cancer pain. Pain reviews, 2002, vol. 9, no. 3-4, p. 131-134.
**