MUDr. Vladimír Kubíček, CSc.
Centrum andrologické péče, České Budějovice GEST, Centrum reprodukční medicíny, Praha
Klíčová slova
erektilní dysfunkce • inhibitory izoenzymů fosfodiesterázy • srovnání účinku • kontraindikace • interakce
Příklad z postgraduálního vzdělávání lékařů: Přednášející hovoří asi půl hodiny o novém léku pro léčbu erektilní dysfunkce, jde o inhibitor PDE-5. Poté, co zmíní očekávaný účinek, vedlejší účinky, farmakokinetiku, relativní a absolutní kontraindikace, vyzve auditorium k diskusi. Následuje první dotaz: „Pomůže tento lék vždy a lze jej podat každému pacientovi?“
Kazuistika z ordinace: Pacient přichází kvůli erektilní dysfunkci. Po vyslechnutí subjektivních potíží a odebrání anamnézy, trvajícím asi půl hodiny, sděluje lékař pacientovi, že bude nutno udělat určitá vyšetření, aby mohla být stanovena odpovídající léčba. Pacient vyšetření odmítá, přišel si jen pro „recept na lék“. Na dotaz, co by měl tento lék vyřešit a jak by si představoval léčbu bez vyšetření, odpovídá, že nechce vyšetřovat, že chce jen mít dostatečnou rigiditu penisu, tak jako dříve. Chtěl by mít sexuální styk alespoň dvakrát týdně, ale trvale nechce nic užívat. Domnívá se, že jedna nebo dvě tablety léku, o kterém četl, to spraví. Následuje půlhodinové vysvětlování, že tomu tak není.
V dobách viktoriánské Anglie nosili muži v nejvyšších společenských vrstvách žalud penisu propíchnutý kovovým prstencem, který sloužil k upínání penisu do nohavice, aby na kalhotách nebyla vidět nežádoucí vyklenutí. Dodnes se piercingu žaludu říká „princ Albert“ podle jména tehdejšího manžela anglické královny Viktorie. V polovině 15. století, za vlády krále Karla Smělého, se nosily tzv. braguettes – kalhoty, v nichž se mužské pohlavní orgány ukládaly do zvláštního pytlíčku, aby se zvýraznila mužnost nositele. Tento módní trend je dobře patrný na obrazech lancknechtů od Albrechta Dürera. Dodnes jsou postoje veřejnosti i lékařů k pohlavním orgánům a k jejich funkcím nejednoznačné. Většinou relativně liberální, ale málokdy se pohlavní orgány stanou tématem k salónní konverzaci. V medicíně jsou potíže s pohlavními orgány považovány za méně noblesní než potíže se srdcem nebo s klouby. Když už se o nich mluví, tak s určitým stupněm zlehčení a s úsměvem. Nic proti tomu, ale bez dobrých funkcí pohlavních orgánů by lidstvo vymřelo. O infarktu myokardu mluví lidé zcela bez problémů, a to nejen u lékaře. O svých sexuálních potížích nikoliv. Hlavní příčinou obou onemocnění může být kombinace onemocnění cév, poruchy metabolismu tuků, cholesterolu a hormonální poruchy. Porucha erekce může být prvním příznakem nádorového onemocnění, proto by nikdy neměla být zlehčována. Ženy mají také své sexuální problémy. Od nástupu modré tabletky (sildenafil) se více ozývají, žádají řešení svých potíží. Chtějí, aby se nemyslelo jen „modře“ („think blue“), ale také „růžově“ („think pink“). Aby se při řešení sexuálních potíží nezapomínalo, že sexuální aktivita je většinou záležitostí páru – muže a ženy. Partnersky ohleduplnější přístup k léčbě sexuálních problémů a možnosti medicíny, která je schopná zjistit jejich příčiny a léčit je, nyní zlepšují podmínky k léčbě a její výsledky. Platí zde, že čím lepší celkový zdravotní stav, tím lepší vyhlídky na dobrý výsledek léčby. Často se pacienti s těmito potížemi odhodlají k návštěvě lékaře až po dlouhé době zbytečného trápení. Sexuální zdraví je součástí celkového zdraví, proto není zač se stydět. Sexuální potíže může mít v určité etapě svého života každý člověk, starší i mladý, muž i žena. S věkem se sexuální život člověka mění, to však vůbec neznamená, že mizí! Starším lidem se o poruchách sexuálních funkcí hůře mluví, což je pochopitelné.
Nejvýrazněji se projevuje nejčastější ze sexuálních poruch – porucha erekce. Pokud se pacient ostýchá hovořit o svých obtížích s praktickým lékařem či před sestrou, může požádat o kontakt na specializovaného lékaře, který se sexuálními potížemi zabývá. Dostupné jsou rovněž kontakty v telefonním seznamu nebo na internetu.
Terapie erektilní dysfunkce
Léčba erektilní dysfunkce (ED) zaznamenala rychlý, „dramatický“ vývoj zejména během posledních 25 let. Hlavními milníky ve vývoji terapie ED jsou:
- průkopnické práce světového významu doc. MUDr. Václava Michala, CSc., které se zabývaly revaskularizací kavernózních těles,
- intrakavernózní podávání vazoaktivních látek, zejména prostaglandinu E-1,
- inhibitory 5. izoenzymu fosfodiesterázy (PDE-5), k dnešnímu datu: sildenafil, tadalafil a vardenafil.
Tyto kroky umožnily efektivní terapii do té doby těžko zvládnutelných potíží. I když někdy nepřinesly optimální řešení pro všechny pacienty (revaskularizační operace), tak byly neobyčejně důležité pro získávání informací o příčině potíží. Změnily rovněž přístup lékařů a laické veřejnosti k sexuálním problémům.
Všechny léky mají své indikace, vedlejší nežádoucí účinky a procento úspěšnosti léčby. Volba bezpečného a účinného léku pro konkrétního pacienta („the right drug for the right patient“) je základní rozvahou také v terapii erektilní dysfunkce.
Efektivní péče o postižené ED musí být primárně založena na objektivním vyšetření pacienta, tj. zhodnocení organického i psychického stavu. Komunikace mezi pacientem a lékařem je na stejném stupni důležitosti jako objektivní vyšetření. Dotazníky jsou cennou pomůckou, ale nenahrazují přímou komunikaci s pacientem.
Komunikační priority lze dělit na:
- základní: lékař-pacient,
- doporučené: lékař-partnerka,
- očekávané: pacient-partnerka.
V guidelines Evropské urologické společnosti (EAU) pro léčbu erektilní dysfunkce je mezi základní komunikační priority řazen kontakt pacient-lékař-partnerka. Na základě vlastních zkušeností se domnívám, že je vhodný jen tehdy, přejí-li si jej oba partneři. Jinak může být kontraproduktivní, zvláště, existuje-li mezi partnery konflikt.
Komunikace je důležitá i mezi lékaři různých oborů, neboť řada z nich přichází do styku s pacienty s erektilní dysfunkcí, která etiologicky souvisí s celkovým základním onemocněním, např. cévním, endokrinologickým, neurologickým. Vztah lékař-pacient a empatii lékaře nelze nahradit dotazníkem a přístrojovým vyšetřením.
Pocit sebedůvěry v sexuálním životě, schopnost navázat citový kontakt s partnerkou, obavy z časové tísně a nutnosti „plánování“ milostné a sexuální aktivity nelze hodnotit exaktně. Komunikace mezi lékařem a pacientem, která se týká těchto problémů, nabývá jiných kvalit.
Současné dotazníky jsou někdy velmi dlouhé a složité. Místo dotazníků o 5 (IIEF = mezinárodní index erektilních funkcí) až 30 bodech (Sexual Encounter Profile) se nyní často prosazuje hodnocení efektu terapie jedinou otázkou, nazývanou GAQ = Global Assessment Question: „Zlepšila léčba vaši erekci?“ Uspokojení je evidentně subjektivním pocitem pacienta, který souvisí i s jeho intelektuálním potenciálem, životním stylem, kulturními, sociálními a ekonomickými relacemi. Ovlivnit pocit uspokojení je jistě možné, není to však obvykle snadné. Všechny diagnostické a terapeutické postupy mají své limity účinnosti.
Po delší zkušenosti s léčbou sexuálních dysfunkcí terapeut zjistí, že pacienti velmi často neumí sami pro sebe formulovat to, co je trápí, natož pak hledat kauzální souvislosti. Orientují se někdy jen podle informací, které jsou jim šikovně „implantovány“ do vědomí (média) a velmi často prezentují zástupné, simplifikované souvislosti, které mohou a nemusí s kauzalitou souviset (ať je organická, psychogenní, či smíšená – nejčastější). Zajímavý je postřeh doc. MUDr. Oldřicha Vinaře, DrSc., (Medica revue, březen 2001), že lidé čím dále tím méně dovedou verbálně popsat svůj psychický stav – trpí alexithymií. Přestávají číst klasickou literaturu, kde je mnoho prostoru věnováno popisu intrapsychických dějů hrdinů. Zjednodušení masové „kultury“ vede k tomu, že lidé neumí nebo se bojí prozradit své city a emocionální projevy považují za známky slabosti.
Velmi pozitivní je současný senzitivnější přístup k pacientům ve spojení s možnostmi, které nabízí moderní farmakologie a biotechnologie. Vytváří novou perspektivu. V doporučení 1. mezinárodní konzultace o erektilní dysfunkci (Paříž, červenec 1999) je jednoznačně stanoven požadavek na posílení:
- základního a klinického výzkumu,
- respektu ke kulturně, rasově a etnicky specifické epidemiologii ED,
- vývoje nových léků ve všech lékových skupinách,
- vývoje genové terapie,
- vývoje strategie prevence ED.
Prevalence erektilní dysfunkce je v různých studiích uváděna v rozsahu 19,2–52 % mužské populace. Procenta se liší v různých věkových skupinách a podle selekce respondentů ve studiích. Ze souhrnu studií vyplývá, že nejméně jeden z pěti mužů má vlastní zkušenosti s erektilní dysfunkcí. Incidence erektilní dysfunkce výrazně stoupá s věkem – od 40. roku života, kdy je asi 10 % (Cologne Male Survey, SRN, Braun, 2000), se vzestupem na 34 % po 60. a 50 % po 70. roce života.
Příčiny erektilní dysfunkce jsou ve většině případů vícečetné. Z medicínského hlediska jsou nejdůležitější kardiovaskulární rizikové faktory, neboť na kardiovaskulární onemocnění umírá nejvíce mužů. V Braunově „Kolínské studii“ trpělo 20 % pacientů s ED diabetem, 30 % arteriální hypertenzí, 30 % bylo kuřáků a 38 % pravidelně konzumovalo alkohol. Pritzkerova studie z r. 1999 zjistila u 20 % pacientů s ED nedostatečně diagnostikovaný diabetes mellitus, u 48 % pacientů hypertenzi, u 70 % pacientů zvýšené hladiny cholesterolu. Také Romeguére et al. (2000) zjistil u 20 % pacientů s ED diabetes, u 26 % pacientů hypertenzi a u 76 % pacientů hyperlipidémii. Ve druhé polovině života je velmi častou příčinou ED kombinace vaskulogenních, hormonálních a sekundárních kavernózogenních a psychogenních faktorů. K tomu přistupují faktory partnerské a společenské, přičemž u každého pacienta je jejich kombinace individuální. Ve druhé polovině života převažují v etiologii ED prokazatelně organické příčiny.
Diagnostická a terapeutická strategie erektilní dysfunkce směřuje k primárnímu cíli: určit etiologii a na základě příčiny stanovit kauzální léčbu, pokud je to možné. Kauzální terapie je také základem léčby ED podle guidelines EAU. Léčení organického nálezu samo o sobě nevede často k dostatečně rychlému zlepšení symptomatologie. Erektilní dysfunkce je výrazným stresujícím faktorem pro muže i jeho partnerku („tragédie ložnice“ - L. N. Tolstoj). Proto je tak velká poptávka po rychle působících substancích, i když je jejich účinek dočasný a zaměřený na symptomatologii, nikoli na kauzalitu erektilní dysfunkce. Terapii kauzální a symptomatickou lze většinou velmi dobře synchronizovat tak, aby se efekt dostavil brzy, ale přitom s perspektivou dlouhodobého řešení zdravotního stavu. Diagnostické postupy mají na sebe racionálně navazovat podle zdravotního stavu a potřeb konkrétního pacienta.
Terapii lze orientačně rozdělit do tří strategických linií:
I. linie: psychologicko-sexuologická podpora, symptomaticky a kauzálně orientovaná léčba perorální,
II. linie: injekční či intrauretrální terapie, podtlakové erekční přístroje,
III. linie: léčba operační – cévní operace a penilní implantáty (protézy).
V řadě publikací se lze v posledních letech dočíst, že injekční a operační terapie ED nemá perspektivu. Toto tvrzení je nesprávné, stále je nemalé procento pacientů, jimž perorální terapie nestačí, a stále jsou pacienti s těžkým organickým postižením, kteří vyžadují operační terapii. Bohužel se stále snižuje počet lékařů, kteří terapeutické postupy II. a III. linie ovládají.
Významným krokem ve výzkumu, diagnostice a léčbě pacientů trpících sexuálními dysfunkcemi jsou nové inhibitory izoenzymů fosfodiesterázy. S prvním perorálním inhibitorem PDE-5 – sildenafilem – máme v České republice zkušenosti od roku 1999.
Patofyziologie a farmakologické ovlivnění erektilních funkcí
Blokáda fosfodiesterázy v kavernózní svalovině penisu byla k léčbě erektilní dysfunkce využívána již dříve. Neselektivním blokátorem fosfodiesteráz je papaverin hydrochlorid, který sehrál svoji úlohu v historii léčby erektilní dysfunkce ve formě intrakavernózních injekcí. Vzhledem ke své neselektivitě přinášel však značné riziko prolongované erekce, při dlouhodobém užívání se u některých pacientů vyvíjela fibróza kavernózních těles, a proto byl v intrakavernózní injekční terapii nahrazen prostaglandinem E-1 (PGE-1), případně v kombinaci s fentolaminem (Trimix = papaverin, fentolamin, PGE-1) nebo ještě s atropinem (Trimix + atropin). Prostaglandin E-1 představuje velmi účinnou a bezpečnou formu terapie erektilní dysfunkce, ale má, stejně jako všechny výše zmíněné preparáty, jednu nevýhodu – nelze jej užít perorálně, lze jej podat jen formou intrakavernózní injekce nebo intrauretrální pellety (miničípku MUSE – v ČR není v distribuci). Dostupné perorální preparáty před objevením sildenafilu měly účinek a-adrenergní (indolové alkaloidy = yohimbin, působily zejména v oblasti CNS = antidepresívum trazodon). Výsledky léčby při perorálním podávání fentolaminu (VasomaxTM – a2-lytický periferní efekt) a apomorfin hydrochloridu SL (UprimaTM – dopaminergní D2 centrální efekt) poněkud zklamaly očekávání, neboť byly srovnávány s klinicky účinnějším inhibitorem PDE-5 sildenafilem (ViagraTM), který ovlivňuje jinou fyziologickou kaskádu neurotransmiterů. Byly tedy srovnávány neekvivalentní veličiny.
Inhibitory PDE-5 změnily přístup k terapii erektilní dysfunkce, upozornily na možné souvislosti poruch erekce s onemocněním myokardu a koronárních cév (kardiovaskulárních onemocnění obecně) a umožnily léčbu poruch erekce již lékařům primární péče. Byla také stanovena určitá pravidla, která je nutno zachovávat.
Princip účinku inhibitorů 5. izoenzymu fosfodiesterázy. Nyní jsou ve světě dostupné tři inhibitory PDE-5: sildenafil (ViagraTM), tadalafil (CialisTM), vardenafil (LevitraTM).
Sildenafil je v ČR k dispozici od r. 1999, tadalafil od dubna 2003, vardenafil od září 2003. Inhibitory PDE-5 jsou „periferními kondicionéry“. Působí na kavernózní svalovinu topořivých těles penisu. Aby mohly projevit svoji účinnost, je nutná sexuální stimulace. Jsou prvními léky, které v oblasti léčby erektilní dysfunkce přinesly nejsnadněji akceptovatelnou, perorální formu podání při relativně rychlém efektu v řádu desítek minut a účinnost trvající 4–5 hodin (sildenafil, vardenafil) až 24–36 hodin (tadalafil) po podání. Nežádoucí účinky způsobené zejména periferní vazodilatací jsou obvykle tolerovatelné a málokdy jsou důvodem k přerušení užívání. Současně se v souvislosti s inhibitory PDE-5 začalo velmi intenzívně diskutovat o bezpečnosti terapie erektilní dysfunkce. Sildenafil byl původně vyvíjen jako preparát k léčbě ischemické choroby srdeční a byla zjištěna možnost závažných interakcí s některými léky užívanými v kardiologii.
Byly stanoveny absolutní kontraindikace terapie inhibitory PDE-5: léčba nitráty a donory nitric oxidu. Pozornost je nutno věnovat i komerčně dostupným preparátům typu „poppers“, které lze zakoupit volně v obchodech s erotickými pomůckami a které obsahují amylnitrit.
Účinnost PDE-5 inhibitorů. Z klinického hlediska je pro lékaře i pacienta důležitá možnost předpovědi (predikce) pozitivního účinku léku. Oficiální informace udávají:
- sildenafil: rozptyl 43 % – např. po rozsáhlé operaci v pánvi (radikální prostatektomii) až 84 % (psychogenní etiologie ED). Zdroj: Souhrn údajů o přípravku, schválený českým SÚKL a americkým FDA.
- tadalafil: rozptyl účinnosti podle stupně závažnosti organické etiologie 72–86 %. Zdroj: SPC Cialis 10 mg, 20 mg, 2003.
Údaje o účinnosti sildenafilu a tadalafilu vycházejí z hodnocení pomocí GAQ (Global Assessment Question), která je odpovědí pacienta na otázku: „Zlepšila léčba vaši erekci?“
- vardenafilu je účinnost hodnocena jako procento pacientů, kteří dosáhli úspěchu při penetraci (zavedení penisu do pochvy): u psychogenně podmíněné ED 77–87 %, u organicky podmíněné ED 64–75 %. Zdroj: SPC Levitra 5 mg, 10 mg, 20 mg.
Dalším parametrem, který je dostupný u tadalafilu a vardenafilu, ale nikoli u sildenafilu, je procento úspěšně dokončených pokusů o pohlavní styk: tadalafil 75 %, vardenafil 65 %.
Je evidentní, že výsledky hodnocení závisí na použitých kritériích. Ta nejsou u všech léků stejná, proto se hůře srovnávají. Z údajů v SPC jednotlivých léků vyplývá, že z klinického hlediska bude pravděpodobně účinnost všech tří výše uvedených inhibitorů PDE-5 podobná.
Výše uvedená statisticky signifikantní data nemusí platit u konkrétního pacienta. Data zachycují většinové jevy, které lze zachytit v podobě Gaussovy křivky. Pacient může být zcela „vpravo“ či „vlevo“ na této křivce a jeho odpověď na léčbu nemusí odpovídat většinové reakci.
Z analýz etiopatogenetického nálezu pacientů s ED vyplývá, že s výraznějším organickým nálezem klesá účinnost preparátu. Týká se to postižení vaskulogenního, kavernózogenního i hormonálního.
Fosfodiesteráza (PDE-5, pátý izoenzym) fyziologicky metabolizuje cyklický guanozinmonofosfát (cGMP). Cyklický GMP je produkován guanylátcyklázou v důsledku působení nitric oxidu, prvního „messengeru“, který je uvolňován z nervového zakončení na kavernózní svalové buňce po sexuální stimulaci. Inhibicí PDE-5 se prodlouží biologický poločas cGMP, tím se zvýší relaxační kapacita kavernózní hladké svaloviny a zlepší se podmínky pro erekci. Proto se tedy inhibitory PDE-5 nazývají periferními kondicionéry. U poruchy arteriální perfúze a kavernózní inkompetence je nedostatečný efekt podmíněn hemodynamickými zákonitostmi. Cyklický GMP je terminálním neurotrasmiterem („second messenger“), který způsobí relaxaci kavernózní svalové buňky zapojením v jejím energetickém guanozintrifosfátovém řetězci. Kavernózní insuficience je často způsobena chronickou ischémií kavernózní svaloviny při arteriální okluzi, kdy dochází k negativní změně v zastoupení aktivních kavernózních svalových buněk v poměru k fibroblastům v kavernózních tělesech. Dochází také k lézím endoteliálních buněk jemných sinusoidálních arteriol, které produkují významné periferní neurotransmitery. Je-li nedostatek svalových a endoteliálních buněk a nedostatek neurotransmiterů (nitric oxid), nemůže se efekt hromadění cGMP po inhibici PDE-5 klinicky uplatnit.
Podle Gresserové a Gleitera (2002) může častá a dlouhodobá expozice kavernózní svaloviny PDE-5 inhibitorům v důsledku prolongované inhibice PDE-5 vést ke zvýšenému odbourávání cGMP zvýšením aktivity a exprese PDE-5. To by mohlo vést k redukci produkce cGMP snížením aktivity guanylátcyklázy. Tento mechanismus by pak vedl k redukci hladiny cGMP v podobě „kontraregulace“, na principu srovnatelném s hypotalamo-hypofyzárně- -gonadální zpětnou vazbou při produkci testosteronu. Pak by opakované a časté užívání PDE-5 inhibitorů vedlo k prolongovanému snížení vlastní produkce cGMP a mělo by z hlediska terapie kontraproduktivní význam. Autoři práce však udávají, že není k dispozici dostatek údajů z dlouhodobých studií, a proto není možné soudit, zda tyto farmakodynamické „habituace“ v důsledku chronického zvýšení hladiny cGMP jsou klinicky relevantní. Gresserová (internistka) a Gleiter (klinický farmakolog) publikovali zajímavý souhrn literatury v European Journal of Medical Research v říjnu 2002. Jsou v něm patrná zajímavá „contradictiones in adjecto“, která byla potvrzena na 6. kongresu Evropské společnosti pro sexuální medicínu (ESSM) v říjnu 2003.
Porovnání účinků inhibitorů PDE-5. Postupné zavedení tří inhibitorů PDE-5 do terapie erektilní dysfunkce vyžaduje jejich srovnání z hlediska účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti. Pacienti jsou stále více ovlivňováni mediálními marketingovými informacemi a aktivně se začínají lékařů ptát. Účinnost, bezpečnost a snášenlivost vyplývá z farmakokinetických a farmakodynamických vlastností léků, zejména z jejich potence a selektivity v inhibici PDE-5. Všechna tři farmaka se poměrně rychle vstřebávají z trávicího ústrojí. Vrchol plazmatických hladin nastává u sildenafilu a vardenafilu do 1 hodiny, u tadalafilu do 2 hodin. Vstřebávání probíhá hlavně v tenkém střevě, proto dobu nástupu účinku léků ovlivňuje vyprazdňování žaludku. Jídlo konzumované před požitím léku nezpožďuje resorpci tadalafilu, ale snižuje a zpožďuje resorpci sildenafilu a vardenafilu, zejména pokud jídlo obsahuje více tuku. Biologická dostupnost vykazuje u všech inhibitorů PDE-5 výhody i určité nevýhody: po jedné p. o. dávce je uváděna vrcholná plazmatická koncentrace volného sildenafilu (100 mg) 18 ng/ml, tadalafilu (20 mg) 378 ng/ml, vardenafilu (20 mg) 19 ng/ml. Průměrné uváděné terminální poločasy: sildenafil 3–5 hodin, vardenafil 4–5 hodin, tadalafil 18 hodin.
Selektivita sildenafilu, vardenafilu a tadalafilu k fosfodiesterázám. Selektivita inhibitorů PDE-5 je vyjadřována v IC50, tj. v koncentraci, kdy je inhibováno 50 % aktivity enzymu. Fosfodiesterázy (PDE) se dělí do 11 skupin, dále do 21 podskupiny, v nichž lze rozlišovat 53 variant. Hodnoty IC50 jsou závislé na koncentraci cGMP, na zdroji a extrakčních metodách enzymů, na podmínkách reakce a množství vzorků a na všech dalších faktorech v probíhajícím experimentálním měření. Různé laboratoře se mohou tedy ve svých údajích dosti lišit. Z klinického hlediska je významná selektivita k 5. izoenzymu PDE, který je přítomen v kavernózní svalovině, svalovině cév, ve viscerální svalovině a v krevních destičkách (žádoucí i nežádoucí efekt farmaka), k 6. izoenzymu PDE (sítnice – tyčinky a čípky – nežádoucí efekt farmaka) a k 11. izoenzymu PDE (svalovina kosterní, srdeční, cévní, viscerální, hypofýza, varlata, játra a ledviny) – možná souvislost s nežádoucím efektem farmaka.
Selektivitu tří inhibitorů PDE ukazuje Tab.
Ke klinické signifikantnosti hodnot IC50. Hodnoty IC50 prezentované u sildenafilu ve čtyřech jednotlivých publikacích (Gresserová, Gleiter, 2002):
Ballard et al., 1998 – 3,5 nmol;
Turko et al.,1999 – 4 nmol; Saenz de Tejada et al., 2001 – 6,6 nmol; Bischoff et al., 2001 – 8,5 nmol. Je patrné, že měření se velmi liší ve svých výsledcích.
Z údajů o selektivitě vyplývá, že nejúčinnějším inhibitorem PDE-5 in vitro je vardenafil, což se projevuje i v dávkování léků pro klinické užití: sildenafil 25–50–100 mg, tadalafil 10–20 mg, vardenafil 5–10–20 mg. Při hodnocení efektivity a tolerance léku je pak nutno srovnávat srovnatelné, ekvipotentní (tj. srovnatelně klinicky účinné) dávky těchto farmak.
Efektivita PDE-5 inhibitorů. Z dostupných přehledů efektivity vyplývá, že všechny tři zmíněné PDE-5 inhibitory jsou klinicky účinné. Jejich účinnost je ve velkých souborech většinou srovnatelná, liší se často v souborech s různými hledisky selekce pacientů („exclusion criteria“). Biologické poločasy a délka účinku jsou u sildenafilu a vardenafilu z klinického hlediska srovnatelné. U tadalafilu, který má ve srovnání s předchozími dvěma substancemi odlišnější molekulu, je poločas a klinický efekt nejdelší.
Tolerance PDE-5 inhibitorů. Typickými vedlejšími účinky PDE-5 inhibitorů jsou bolesti hlavy, návaly krve do hlavy, kongesce nosní sliznice a dyspepsie. U všech tří zmíněných PDE-5 inhibitorů jsou podle stávajících studií vedlejší účinky přibližně stejně časté, stejně výrazné a stejně závislé na dávce. Velké, srovnávací, randomizované, komparativní, dvojitě zaslepené studie jsou zatím vzácné. Bude zajímavé, jak se projeví různé biologické poločasy, různá selektivita k izoenzymům PDE a různá biologická dostupnost farmak na účinnosti, toleranci a výskytu vedlejších účinků při dlouhodobém hodnocení. Sildenafil i vardenafil slabě inhibují PDE-6. Zrakové změny byly popisovány u obou substancí při podávání ve vyšších dávkách. Pacientům s retinitis pigmentosa a proliferativní retinopatií by proto neměly být podávány. Tadalafil více inhibuje PDE-11 ve srovnání s ostatními dvěma substancemi. Fyziologický význam této inhibice nebyl ještě při dlouhodobějším hodnocení potvrzen. Bolesti v zádech a svalech, popisované jako vedlejší účinky léčby inhibitory PDE-5, mohou souviset s inhibicí PDE-11 i PDE-5.
Interakce, kontraindikace a rizikové skupiny pacientů pro léčbu PDE-5 inhibitory. Interakce všech tří PDE-5 inhibitorů s jinými substancemi prostřednictvím kaskády mediátorů NO/cGMP jsou podobné. Potencují hypotenzívní a antikoagulační efekt nitrátů a NO donorů, což bylo opakovaně prokázáno. Zvyšují vazodilatační efekt NO donorů, proto u všech tří PDE-5 inhibitorů platí, že je nelze podávat současně s nitráty a NO donory. Všechny tři substance jsou metabolizovány cestou cytochromu P450 CYP 3A4, proto je třeba zvážit snížení dávky při současném užívání inhibitorů tohoto cytochromu, jako jsou inhibitory proteáz při HIV, erytromycin, ketokonazol.
Kontraindikace podání všech tří PDE-5 inhibitorů jsou podobné:
- pacienti, u nichž není z medicínského hlediska vhodná sexuální aktivita, tj. nemocní s těžkým kardiovaskulárním onemocněním. Ti by, stejně jako pacienti po právě proběhlém infarktu myokardu či cévní mozkové příhodě, měli být z léčby ED vyloučeni;
- pacienti se závažnou kardiální příhodou v uplynulých 6 měsících;
- pacienti, kteří užívají nitráty nebo donory nitric oxidu;
- všechny inhibitory PDE-5 mají mírný vazodilatační a hypotenzívní efekt, proto by neměly být podávány při výrazné arteriální nebo ortostatické hypotenzi, při aortální stenóze a hypertrofické obstrukční kardiomyopatii;
- pacienti s retinitis pigmentosa a proliferativní retinopatií (sildenafil a vardenafil);
-u pacientů s klinicky závažným onemocněním jater, ledvin, koronárních artérií a poškozením CNS je nutno velmi pečlivě a individuálně vážit indikaci k terapii PDE-5 inhibitory.
V klinických studiích s jednotlivými PDE-5 inhibitory byly z etických a morálních důvodů postupně vyřazovány jednotlivé rizikové skupiny pacientů, takže výsledky studií jsou často obtížně srovnatelné. Statistické závěry, které jsou přijímány při této preselekci pacientů, pak nemusejí odpovídat klinické praxi.
Rizikové skupiny pacientů. PDE-5 inhibitory mají mírný hypotenzívní účinek, maximálně snižují krevní tlak o 5–10 mmHg. Vyšší věk, poškození ledvinných a jaterních funkcí je spojeno s delším biologickým poločasem PDE-5 inhibitorů. Diabetes mellitus a sexuální aktivita sama o sobě jsou spojeny s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. Tyto faktory je nutno vzít v úvahu při indikaci terapie těmito farmaky. Podle údajů FDA nebyla prokázána zvýšená mortalita mezi pacienty, kteří užili sildenafil, v porovnání s obecnou populací. Pokud v časové spojitosti s užitím sildenafilu došlo k úmrtí, bylo možno je vysvětlit zcela na základě normální mortality u mužů dané věkové skupiny. Pro ostatní PDE-5 inhibitory zatím takovéto závěry nejsou k dispozici. Sildenafil je nejdéle klinicky užívaným PDE-5 inhibitorem k perorální léčbě erektilní dysfunkce. Řadu dalších údajů (a také farmak) přinese čas a medicínský výzkum.
Pro predikci klinického efektu terapie z hlediska pacienta (lékař hledí na problém očima pacienta) je nutné vysvětlení reálných očekávání výsledků terapie. Snížení efektu inhibitorů PDE-5 koreluje se sníženou hladinou androgenů. Nedostatek testosteronu prokazatelně snižuje aktivitu nitric oxid syntetázy (nitric oxid = „first messenger“) v nervových zakončeních – tedy na začátku neurotransmiterového řetězce v kavernózní tkáni. U pacientů s výraznou androgenní deficiencí je nižší efekt léku dán pravděpodobně také nesprávným očekáváním pacienta. Inhibitory PDE-5 neovlivňují sexuální apetenci, touhu, libido, „sexuální náboj“ pacienta. Neovlivňují chuť do sexuálních aktivit a ke styku, jejichž absence je subjektivně pociťována v komplexu příznaků parciálního androgenního deficitu u mužů staršího věku (parciální deficience androgenů starších mužů– „PADAM“), ale i u mladších mužů s andropenií (nedostatkem mužských pohlavních hormonů, např. pro maldescensus varlat). Svým selektivním efektem zvyšujícím rigiditu kavernózních těles při sexuální aktivitě nemusí pak splnit očekávání pacienta. Tuto skutečnost je třeba pacientovi předem vysvětlit, ale neodrazovat jej od vyzkoušení léku. Část mužů se pak může cítit ochuzena o „šanci“ vyzkoušet lék. Je však třeba racionálně vysvětlit, z čeho vychází naše úvahy, objasnit možnosti a reálná očekávání efektu léku. Součástí vyšetření pacienta a preskripce by mělo být i poučení o správném užívání léku.
Cílem terapie mužské sexuální a erektilní dysfunkce je dosažení co nejlepšího zdravotního stavu muže po stránce organické i psychické, obnovení kvality sexuálního života a celkově dobrého pocitu ze života („well being“). Inhibitory PDE-5 se dobře zařazují do spektra terapeutických prostředků směřujících k dosažení tohoto cíle, pokud jsou správně indikovány.
S příchodem inhibitorů PDE-5 se změnila všude ve světě koncepce léčby mužské sexuální dysfunkce. Účinný perorální lék umožňuje léčit „impotenci“ již lékařům prvního kontaktu a lékařům jiných oborů, často dosti vzdálených.
Základní péči poskytují všude ve světě zejména praktičtí, rodinní lékaři, a perorální léky se k tomuto využití nabízí. V souvislosti s tím je třeba důrazně upozornit na dva hlavní problémy:
I. Kromě rizik komplikací plynoucích z účinku léků, kterým ale je možné velmi dobře předejít dodržováním indikací a kontraindikací, existuje i veliké riziko nedostatečné diagnózy („underdiagnosis“) příčiny erektilní dysfunkce. Jde hlavně o cévní postižení pohlavních orgánů a pánve. Arterioskleróza je často generalizovaná, může postihnout ve vyšším věku současně myokard a cerebrovaskulární systém a je doprovázena interní a psychiatrickou symptomatologií. Řada pacientů staršího věku trpí sexuální dysfunkcí v rámci komplexu parciální deficience androgenů starších mužů – „PADAM“ s celkovými zdravotními souvislostmi. Mezi příznaky patří také negativní změny nálady (dysforie) a depresívně působící pocity únavy, mrzutosti a zbytečnosti. Karcinom prostaty se vyskytuje u 5–10 % mužů ve věku 50–60 let, a s každou dekádou stejné procento přibývá (Tanagho, Mc Aninch, 1995). Diabetes mellitus postihuje více než 5 % populace, erektilní dysfunkce se u diabetiků objevuje podstatně častěji než v ostatní populaci (odhad výskytu ED u diabetiků: 25 % ve věku do 40 let, 75 % ve věku do 70 let).
Erektilní dysfunkce byla Fisherem (1st International Levitra Symposium, květen 2003, Praha) označena za barometr zdraví muže. Mezi muži s ED lze nalézt až 36 % mužů s hypertenzí, 17 % mužů s onemocněním koronárních cév, 29 % mužů se zvýšenou cholesterolémií, 14 % mužů s diabetem, 25 % mužů s depresí či anxietou.
Symptomatická terapie, kdy léčíme následek závažného onemocnění (erektilní dysfunkci), aniž bychom diagnostikovali jeho příčinu, je nesprávná a často také neúčinná. Zde se objevuje druhé riziko:
II. Nedostaví-li se účinek základní terapie, lékař i pacient na další diagnostiku a léčbu rezignují. Nejčastěji proto, že nemají dostatek informací, a také proto, že je časově i ekonomicky náročná. Nedostatečný efekt základní terapie může být signálem závažnějšího organického onemocnění, které ovlivňuje nejen erektilní funkci, ale i celkový stav pacienta. Důsledkem může být zkrácení jeho „life expectancy“, tj. věku, jakého se dožije, a snížení kvality jeho života.
Specializovaná péče má výhody v možnostech podrobné diagnostiky. V tom je zároveň její úskalí: možnost diagnostiky až na molekulární úrovni někdy postrádá lidský rozměr a kontakt s pacientem. Proto by součástí vyšetření pro sexuální (erektilní) dysfunkci mělo být vyšetření psychosexuální. Partnerské vztahy trpí sexuální dysfunkcí téměř vždy. Při léčbě potíží je třeba myslet na partnerské vztahy, komunikaci a zvládat umění kombinace psychoterapie a farmakoterapie při znalosti možností nových léků.
Na 6. kongresu Evropské společnosti pro sexuální medicínu (ESSM) v Istanbulu v říjnu 2003 byly prezentovány výzkumné práce s novými PDE-5 inhibitory: NCX-911, který současně s inhibicí PDE-5 uvolňuje ve tkáni penisu nitric oxid, a DA 8159 – jejich účinnost byla popisována zatím jen v animálních studiích. Prezentováno bylo také mnoho komparativních studií, srovnávajících klinickou efektivitu nyní dostupných inhibitorů PDE-5. Často byla zřejmá nejednoznačnost výsledků. Představena byla rovněž zajímavá práce popisující kombinovanou terapii inhibitory PDE-5 a androgeny (tadalafilem a testosteronem – Yasssin, Diede, Traish – Německo).
Ženy mají také své sexuální potíže, ale oproti mužům mají jednu výhodu: dlouhá léta fungující, zavedený samostatný obor medicíny – gynekologii. Obor, pečující o muže – andrologie (andros = řecky muž) – se u nás více vyvíjí v posledních letech. Výsledky práce českých andrologů jsou zcela srovnatelné s vyspělým světem. Specializovaných lékařů je však u nás dosud málo, současný zdravotnický systém jim nedává dobré podmínky.
Z léků, vyvinutých k léčbě sexuálních dysfunkcí, jsou u nás dostupné téměř všechny. Jak bylo zmíněno již v úvodu, je třeba vždy vybrat správný lék pro určitého pacienta. Lékař se při výběru řídí příčinou potíží podle starého latinského přísloví: „felix qui potuit rerum cognoscere causas“ (šťastný ten, kdo schopen rozpoznat příčiny věcí) a podle Hippokratova „primum ni nocere“ (především neškodit). Aby mohl rozpoznat příčiny, musí provést potřebná vyšetření, kterých se dnes pacient nemusí bát. Léků určených k terapii erektilní dysfunkce se také není třeba obávat – pokud jsou podávány správně, nemohou uškodit. Je však nutno vždy zvažovat i celkový zdravotní stav pacienta a jeho individuální odpověď na určitý lék. Problémem může být cena léků, neboť často nejsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Většinou je ale možnost volby mezi více nebo méně nákladnými terapeutickými postupy.
Z doby, kdy těchto léků nebylo, citujme pasáž z pamětí Giacoma Casanovy: „…krátili jsme si dlouhou chvíli pojídáním ústřic, a to tak, že jsme si je podávali z úst do úst. Ona je podávala svým jazykem do mých úst, a já jsem je přinášel svými ústy k jejím rtům. Bylo to přesladké, a věřím, že není smyslnější a rozkošnější hry mezi dvěma zamilovanými…“ V dnešní uspěchané době bohužel partneři mají málo času jak na sebe navzájem, tak na shánění sladkých ústřic.
Velmi cenné jsou informace – i jejich shánění ale zabere mnoho času. Podstatně dostupnější než ústřice je dnes internet – stránky pro pacienty: www.sexproblemnet.cz, - stránky pro lékaře: www.androjournal.cz.
GRESSER, U., GLEITER, CH. Erectile Dysfunction: Comparison of Effects of the PDE-5 Inhibitors Sildenafil, Vardenafil and Tadalafil – Review of the Literature. Eur J Med Res, 2002, 7, p. 435–446.
HELLSTROM, JGW. Male Infertility and Sexual Dysfunction. New York : Springer- -Verlag, 1997.
CHALOUPKA, V. Ischemická choroba srdeční a sexuální dysfunkce. Prakt Lék, 1999, 79, s. 584–587.
KUBÍČEK, V., KOČÍ, K. Péče o pacienty s erektilní dysfunkcí. Guidelines Andrologické sekce ČUS, 1999.
KUBÍČEK, V. Andrologie 2003 v České republice. Andrologie, 2003, vol. IV., s. 3–9.
KUBÍČEK, V. Bezpečnost a účinnost terapie mužské sexuální dysfunkce. Andrologie, 2000, vol. I., s. 19–24.
KUBÍČEK, V. Erektilní dysfunkce: perspektivy terapie. Andrologie, 2002, vol. III., s. 3–6.
KUBÍČEK,V. Mužská infertilita a erektilní dysfunkce. Praha : Galén, 1996.
NIESCHLAG, E., BEHRE, HM. Andrology – Male reproductive Health and Dysfunction. 2nd ed. Berlin : Springer-Verlag, 2001.
PORST, H. Prostaglandin E-1 symposium. 1st International Consultation on Erectile Dysfunction, Paris, July 1999.
TANAGHO, EA., McANINCH, J. Smith’s General Urology. San Francisco : Lange Medical Book, 1995.
e-mail: kubicekmudr@iol.cz