Familiární hypercholesterolémie je z klinického hlediska nejzávažnější formou vrozené poruchy metabolismu lipidů. Pacienti s familiární hypercholesterolémií jsou ve vysokém riziku velmi časných kardiovaskulárních onemocnění, především infarktu myokardu. Protože familiární hypercholesterolémie probíhá až do manifestace kardiovaskulárních komplikací prakticky asymptomaticky, je nutné aktivní vyhledávání nemocných a jejich včasná, celoživotní a agresivní léčba. V České republice existuje síť specializovaných center, která zajišťují diagnostiku, dispenzarizaci a léčbu těchto pacientů (projekt MedPed). Základem léčby jsou vysoké dávky statinů, většinou i v kombinaci s ezetimibem, ale ani to nestačí u většiny nemocných s familiární hypercholesterolémií k dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu. Zásadní zlepšení prognózy v léčbě pacientů s familiární hypercholesterolémií by proto měla přinést nová léčiva ze skupiny PCSK9 inhibitorů, která jim umožní dosahovat cílové hodnoty LDL-cholesterolu, a tím předcházet kardiovaskulárním komplikacím.
KLÍČOVÁ SLOVA
familiární hypercholesterolémie • LDL-cholesterol • kardiovaskulární onemocnění • statiny • PCSK9 inhibitory
SUMMARY
Soska, V., Kyselak, O. Familial hypercholesterolemia: what a cardiologist needs to know Familial hypercholesterolemia is from the clinical point of view the most serious form of congenital lipid metabolism defect. Patients with familial hypercholesterolemia have a high risk of very early cardiovascular diseases, especially myocardium infarctions. Because familiar hypercholesterolemia is practically asymptomatic until the cardiovascular complications manifest, it is necessary to actively screen for patients suffering from it and to give them a timely, aggressive and lifelong treatment. There is a network of specialised centres in the Czech Republic, which provide diagnostics, monitoring and treatment to such patients (project MedPed). The foundation of the treatment are high doses of statins, usually in a combination with ezetimibe, but even that is not sufficient in most patients to reach target levels of LDL cholesterol. New drugs from the PCSK9 inhibitor group should bring a serious improvement to the prognosis of patients with familial hypercholesterolemia, enabling them to reach target levels of LDL cholesterol and thus to prevent cardiovascular complications.
KEY WORDS
familiar hypercholesterolemia • LDL cholesterol • cardiovascular disease • statins • PCSK9 inhibitors
PATOFYZIOLOGIE FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE
Familiární hypercholesterolémie (FH) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, jehož příčinou je nejčastěji mutace v genu pro LDL-receptor, o něco méně často pak mutace v genu pro jeho ligandu – apolipoprotein B 100 (apo B). Vzácně může být příčinou i specifický typ mutace v genu pro proprotein konvertázu subtilisin-kexin typu 9 (PCSK9).(1, 2) V důsledku výše uvedených mutací je v hepatocytech zásadně zpomaleno odstraňování lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) z krve a hladina LDL-cholesterolu (a tedy i celkového cholesterolu) se tak velmi výrazně zvyšuje: u nemocných s heterozygotní formou FH je celkový cholesterol nad 8 mmol/l (obvykle kolem 9–12 mmol/l) a LDL-cholesterol nad 5 mmol/l (obvykle 6–9 mmol/l), může být ale i vyšší. Hladina HDL-cholesterolu i triglyceridů bývá většinou fyziologická. U vzácné homozygotní formy FH bývá hladina celkového cholesterolu nad 12 mmol/l a LDL-cholesterol nad 10 mmol/l. Hladiny krevních lipidů ale mohou mít značnou variabilitu, především v závislosti na typu mutace, ale také na životním stylu či jiných přidružených onemocněních. Velmi vysoká hladina LDL-cholesterolu však vždy výrazně akceleruje rozvoj aterosklerózy, a protože pacienti s FH jsou exponováni velmi vysoké hladině cholesterolu prakticky celý život, mohou se u nich kardiovaskulární onemocnění (především infarkt myokardu) manifestovat již ve velmi časném věku (Obr. 1).
V genu pro LDL-receptor již bylo popsáno přes 1200 různých mutací, které různým způsobem ovlivňují strukturu a funkci LDL-receptoru, takže hladina LDL-cholesterolu u pacientů s FH, způsobenou mutací v tomto genu, může mít značnou variabilitu. Naproti tomu v genu pro apolipoprotein B je popsáno jen několik mutací, přičemž naprostá většina pacientů má jediný typu mutace, takže hladina LDL-cholesterolu je u těchto nemocných poměrně uniformní. Kauzální mutace v genu pro PCSK9, která může vést k obrazu FH, zatím nebyla v ČR nalezena.
EPIDEMIOLOGIE
FH není onemocněním vzácným, patří mezi relativně častá vrozená onemocnění. Protože se dědí autosomálně dominantně, může se vyskytovat v heterozygotní nebo homozygotní formě. Frekvence výskytu heterozygotní formy FH v evropské i severoamerické populaci se donedávna odhadovala na 1 : 500 a předpokládalo se proto, že v ČR je asi 20 000 pacientů s FH. Recentní statistiky založené na populačním screeningu v některých evropských zemích ale ukazují, že skutečná frekvence heterozygotní FH může být až 1 : 250, takže při této frekvenci by mohlo být v populaci ČR až 40 000 těchto nemocných.(3, 4) Velmi vzácná je homozygotní forma FH. Její výskyt se doposud odhadoval na 1 : 1 000 000, nedávné studie zaměřené na dánskou populaci však odhadují prevalenci homozygotní FH na 1 : 160 000 – 300 000.(5, 6) Předpokládá se proto, že v České republice může být 10–40 pacientů s těžkou homozygotní formou FH.
PROJEKT MEDPED
MedPed (Make Early Diagnoses to Prevent Early Deaths) je mezinárodní projekt, jehož úkolem je aktivní vyhledávání pacientů se závažnými formami dyslipidémie, především nemocných s FH, a také jejich příbuzných.(7) Důraz je kladen mimo jiné na cílený screening v rodinách s FH a na správný postup v diagnostice FH. Díky časnému stanovení správné diagnózy je možné zahájit včasnou, agresivní a celoživotní hypolipidemickou léčbu a předejít riziku vzniku velmi časných kardiovaskulárních onemocnění a předčasných úmrtí. Součástí projektu MedPed je i síť center v ČR, která zajišťují diagnostiku FH podle doporučených postupů, včetně molekulárněbiologické diagnostiky, dále cílený screening v rodinách, dispenzarizaci a evidenci nemocných v celostátní databázi, a samozřejmě komplexní péči včetně farmakoterapie (Obr. 2). Seznam center lze nalézt na webové stránce České společnosti pro aterosklerózu.(7) Tento systém péče o nemocné s FH (projekt MedPed) zde funguje již od roku 1998 a ČR je jednou ze zemí, kde je péče o tyto nemocné na velmi vysoké úrovni.(8) V databázi projektu MEDPED v ČR bylo v roce 2015 více než 6300 pacientů s FH a v počtu diagnostikovaných a léčených pacientů
s FH na počet obyvatel je ČR na třetím místě na světě.
DIAGNOSTIKA
FH má u naprosté většiny pacientů asymptomatický průběh a prvním příznakem tak může být až akutní kardiovaskulární příhoda, nejčastěji akutní infarkt myokardu, někdy však může být prvním příznakem i náhlá koronární smrt bez jakékoliv předchozí symptomatologie. U malé části nemocných se může FH manifestovat xantomatózou: xantelasma palpebrarum, arcus lipoides corneae či šlachovými xantomy. Xantelasma palpebrarum však nejsou specifické pro FH a jsou běžně přítomny i u jiných typů dyslipidémie. Naopak velmi specifické pro FH jsou šlachové xantomy, nejčastěji na extenzorech prstů a na Achillově šlaše. Typický pro FH je také arcus lipoides cornae, je však nutné jej odlišit od arcus senilis cornae. Příklady xantomatózy u pacientů s FH jsou na Obr. 3. V běžné klinické praxi však vede k podezření na FH v naprosté většině případů laboratorní vyšetření, konkrétně velmi vysoká hladina celkového a LDL-cholesterolu, zjištěná náhodně např. při preventivní prohlídce nebo při jiném vyšetření. Vyslovení podezření na FH až při manifestaci předčasné aterosklerózy (např. výskytu při infarktu myokardu) je nutno považovat za diagnostiku pozdní, kdy je již prognóza nemocných relativně špatná. FH by měla být diagnostikována co nejdříve, aby bylo možné zahájit včas agresivní hypolipidemickou léčbu.
Než ale lékař vysloví podezření na familiární hypercholesterolémii, je nutno vyloučit nejčastější příčiny sekundárních hypercholesterolémií, jako jsou např. hypotyreóza, nefrotický syndrom, dekompenzovaný diabetes atd. V obecné rovině je třeba myslet na FH vždy u následujících skupin populace:(3, 4) – dospělých osob s celkovým cholesterolem nad 8 mmol/l nebo
nad 95. percentilem dané populace; – dětí s celkovým cholesterolem přesahujícím 6 mmol/l nebo
nad 95. percentilem dané populace; – osob se šlachovými xantomy nebo s výskytem šlachových
xantomů u rodinných příslušníků; – osob s anamnézou náhlé smrti u rodinného příslušníka; – osob s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézou předčasné
ischemické choroby srdeční.
Za pozitivní rodinnou anamnézu je považován výskyt ischemické choroby srdeční u prvostupňových příbuzných, u mužů mladších 55 let a u žen mladších 65 let.(2, 9) Diagnostika FH ale nemusí být vždy jednoduchá, protože hodnota LDL-cholesterolu může mít relativně velkou variabilitu, klinické symptomy (šlachové xantomy) jsou vzácné a ani DNA diagnostika nemusí diagnózu FH potvrdit, protože u více než 50 % nemocných splňujících kritéria pro FH nebývá nalezena kauzální mutace (to platí nejen pro ČR, ale i pro ostatní regiony). Pro diagnostiku FH se proto v praxi používá kombinace laboratorních, klinických a anamnestických kritérií. Vypracovány byly skórovací systémy, které pomohou pacienty lépe identifikovat. V současné době je zřejmě nejpoužívanější skórovací systém Dutch Lipid Clinic Network criteria, lze však použít i kritéria Simon-Broom nebo česká kritéria
MedPed.(3, 7)
V případě že nález svědčí pro FH, je vhodné pacienta odeslat do některého z center projektu MedPed, které diagnózu FH verifikuje a pacienta zaregistruje do celostátní databáze pacientů s FH a zajistí cílený screening v rodině probanda. Také v případě, že diagnóza FH je „pouze“ pravděpodobná nebo možná, je vhodné pacienta odeslat na pracoviště projektu MedPed, kde je možné diagnózu FH potvrdit nebo vyloučit dalšími pomocnými vyšetřeními.
POZNÁMKY K NĚKTERÝM DIAGNOSTICKÝM KRITÉRIÍM FH
Anamnéza: v rodinné anamnéze je třeba aktivně pátrat po výskytu vysoké hladiny cholesterolu a po předčasné manifestace kardiovaskulárních onemocnění (především koronárních příhodách). Podle recentních doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu jsou zpřísněna kritéria pro pozitivní rodinnou anamnézu u žen – věk do 60 let.(10) Fyzikální vyšetření: je třeba cíleně hledat typické příznaky FH, tedy arcus lipoides corneae a šlachové xantomy. Arcus lipoides cornae je nutné odlišit od arcus senilis cornae. Xantelasma očních víček nejsou specifická pro FH, mohou se vyskytovat u polygenní hypercholesterolémie, kombinované hyperlipidémie, dysbetalipoproteinémie, vzácně i u osob s fyziologickou hladinou krevních lipidů.
Laboratorní vyšetření: pro FH je charakteristická izolovaná hypercholesterolémie, nicméně někdy mohou být i další odchylky v hladině krevních lipidů a lipoproteinů. Často bývá zvýšen i lipoprotein(a). Cut-off hodnoty celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u heterozygotů s FH v závislosti na věku jsou uvedeny v Tab. 1. Vždy by také měla být provedena i další vyšetření k vyloučení sekundárních hypercholesterolémií, které by mohly imitovat laboratorní obraz FH.
Pokud využíváme hodnoty LDL-cholesterolu pro diagnostiku FH pomocí skórovacího systému, je třeba znát jeho hodnoty bez medikace hypolipidemiky.
Molekulárněbiologické (genetické) vyšetření: odběr krve na molekulárněbiologické vyšetření k pátrání po mutaci v genu pro LDL-receptor nebo genu pro apolipoprotein B je možné provést v kterémkoliv centru projektu MedPed. Z hlediska forenzního je k němu třeba písemný informovaný souhlas pacienta. Nicméně kauzální mutaci se daří nalézt jen u přibližně poloviny pacientů, kteří splňují ostatní kritéria pro FH, a průkaz mutace proto není podmínkou pro stanovení diagnózy FH. Kromě toho je třeba konstatovat, že mohou existovat i mutace v genu pro LDL-receptor, které jeho funkci neovlivňují a nejsou tedy příčinou FH. Nález mutace proto ještě neznamená 100% jistotu přítomnosti FH, a naopak, i když genetické vyšetření FH neprokáže, může být diagnóza FH jistá na základě ostatních kritérií. Z výše uvedených důvodů je velmi žádoucí odeslat nemocného k potvrzení diagnózy FH do specializovaného centra projektu MedPed.
Doplňkové metody k detekci subklinické aterosklerózy: u dospělých pacientů s FH je vhodné doplnit vyšetření k vyloučení přítomnosti subklinické aterosklerózy (např. zátěžová ergometrie, sono srdce, karotid, ankle-brachial index apod.).
CÍLENÝ SCREENING V RODINÁCH S FH
Pokud je u pacienta diagnostikována FH, měl by být vždy proveden cílený screening v jeho rodině. Je to nejjednodušší a nejrychlejší způsob, jak najít další nemocné s FH, kteří o svém onemocnění dosud neví. FH je onemocnění s autosomálně dominantní dědičností, takže přibližně 50 % přímých příbuzných probanda má také FH. Cílené vyšetření příbuzných všech probandů s FH by mělo být standardní součástí péče o tyto nemocné. Pokud nemá ošetřující lékař možnost (z jakéhokoliv důvodu) cílený screening v rodinách provádět, měl by pacienta odeslat do některého z center projektu MedPed, které vyšetření rodinných příslušníků zajistí. Díky tomu, že tato centra jsou ve všech regionech ČR, je možné zorganizovat vyšetření i těch rodinných příslušníků, kteří bydlí v jiných regionech ČR než proband.
Cílený screening FH u pacientů s akutním koronárním syndromem: na FH by měl kardiolog myslet u všech pacientů s akutním koronárním syndromem nebo aterosklerózou koronárních tepen ve věku do 55 let u mužů a do 60 let u žen. Velmi důležitá je k diagnóze FH znalost hladiny LDL-cholesterolu bez ovlivnění hypolipidemickou medikací a je proto velmi žádoucí nechat vyšetřit v laboratoři krevní lipidy ještě před nasazením statinů. Pokud hodnoty LDL-cholesterolu splňují kritéria uvedená v Tab. 1, měl by být pacient odeslán k potvrzení diagnózy FH do některého specializovaného centra projektu MedPed, kde zajistí další potřebná vyšetření, vyloučí sekundární hypercholesterolémii a v případě potřeby provedou i odběr krve na DNA diagnostiku. Odeslání pacienta s podezřením na FH do centra MedPed je vhodné i v případě, že pacient přichází na kardiologické pracoviště s již dříve nasazenou léčbou hypolipidemiky. V tom případě je nutné diagnózu FH potvrdit či vyvrátit s pomocí jiných kritérií a při potvrzení diagnózy FH pak centrum MedPed zajistí i cílený screening v rodině probanda k nalezení dalších příbuzných s FH, kteří většinou o svém onemocnění neví.
KATEGORIZACE FH Z HLEDISKA RIZIKA, CÍLOVÉ HODNOTY LDL-CHOLESTEROLU
Všichni nemocní s FH jsou ve vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací, nicméně věk manifestace kardiovaskulárních příhod (především ischemické choroby srdeční) je různý. Odvíjí se především od kumulativní expozice LDL-cholesterolu (Obr. 1), dále pak od přítomnosti či nepřítomnosti dalších rizikových faktorů, především kouření, diabetes mellitus a hypertenze. Hraniční kumulativní expozice LDL-cholesterolu, při které je vysoká pravděpodobnost kardiovaskulární příhody, je přibližně 160 mmol.(3) Jediný způsob, jak toto riziko nemocných s FH snížit, je agresivní celoživotní terapie hypolipidemiky. Cílové hodnoty LDL-cholesterolu jsou pro nemocné s FH podle konsenzu expertů Evropské společnosti pro aterosklerózu následující: ? děti: do 3,5 mmol/l, ? dospělí v kategorii vysokého rizika: do 2,5 mmol/l, ? dospělí v kategorii velmi vysokého rizika: do 1,8 mmol/l.
Pokud není možné cílových hodnot LDL-cholesterolu dosáhnout, je třeba se pokusit snížit LDL-cholesterol alespoň o 50 % ze vstupní hodnoty.(2, 3) Ve vysokém riziku jsou všichni dospělí pacienti s FH, u kterých byla FH diagnostikována a léčba zahájena do 40 let jejich věku a kteří dosud nemají manifestní aterosklerózu nebo diabetes mellitus. V kategorii velmi vysokého rizika pak jsou nemocní, u kterých byla FH diagnostikována a léčba zahájena až po 40 letech jejich věku nebo kteří mají kromě FH také diabetes mellitus nebo manifestní aterosklerózu. Dosažení výše uvedených hodnot LDL-cholesterolu pomocí statinů či kombinací statin + ezetimib je u většiny nemocných velmi obtížné, často nemožné. To by se ale mělo změnit po příchodu PCSK9 inhibitorů na trh (viz dále). Hlavní indikací těchto nových léků ze skupiny „biologické terapie“ bude právě FH. Tyto léky by při kombinaci se statiny, ev. v trojkombinaci se statiny + ezetimibem měly umožnit významné části nemocných s FH dosánout cílové hodnoty LDL-cholesterolu.
LÉČBA PACIENTŮ S FH
Léčba pacientů s FH je léčbou celoživotní, musí být komplexní a měla by se opírat jak o nefarmakologické přístupy (režimová opatření), tak o agresivní farmakoterapii. Zvláštní přístup k léčbě vyžadují pacienti s FH v dětském věku a v době dospívání, dále ženy ve fertilním věku a ženy během těhotenství, samostatnou kapitolou je léčba nemocných s homozygotní formou FH.(5, 11, 12) Pacienti s FH by proto měli být dispenzarizováni a léčeni ve specializovaných centrech pro poruchy metabolismu lipidů – centrech projektu MedPed, kde je možné zohlednit všechna specifika léčby. V ČR existují i specializovaná pediatrická centra projektu MedPed
NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA
Ta musí být nedílnou součástí léčby pacientů s FH, protože racionální dietní opatření společně s přiměřenou pohybovou aktivitou mohou průběh onemocnění příznivě ovlivnit. Stravovací doporučení jsou uvedena v Tab. 2.(13) Pokud pacient s FH kouří, je pro něj zanechání kouření imperativem a je také základním předpokladem úspěchu léčby – tedy snížení velmi vysokého rizika fatální kardiovaskulární příhody. Nemocným je třeba pečlivě vysvětlit vysoké riziko souběhu FH s kouřením, a pokud nejsou schopni sami tohoto návyku zanechat, měla by jim být doporučena některá z poraden pro zanechání kouření.
FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA PACIENTŮ
Statiny: základem léčby pacientů s FH jsou vysoce účinné statiny, které většinou musejí být podávány v maximálních dávkách (atorvastatin 40–80 mg, rosuvastatin 40 mg). Jejich dávka by ale měla být postupně titrována, abychom včas zachytili event. nežádoucí účinky u pacientů, kteří statiny (nebo některý ze statinů) nebudou tolerovat. Obvyklý účinek jednotlivých statinů na snížení hladiny LDL-cholesterolu je uveden v Tab. 3. Statiny jsou kontraindikovány v těhotenství a relativní kontraindikací jsou i ženy ve fertilním věku bez antikoncepce.
Ezetimib: pokud nestačí maximální tolerovaná dávka statinu k dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu, měla by být v dalším kroku zavedena do léčby FH kombinace statin + ezetimib. Ezetimib lze přidat do kombinace i u pacientů, kteří netolerují vysoké dávky statinů, pokud užívají alespoň malou dávku statinů (např. 5 mg atorvastatinu nebo rosuvastatinu). Přidání ezetimibu ke statinu snižuje hladinu LDL-cholesterolu obvykle o 20 %. Naopak monoterapie ezetimibem nepřináší většinou významný pokles hladiny LDL-cholesterolu, snížení se pohybuje obvykle pouze kolem 10 %. Je to dáno tím, že po omezení resorpce cholesterolu ve střevě účinkem ezetimibu se reaktivně zvyšuje syntéza cholesterolu v játrech. Pokud pacient neužívá současně s ezetimibem alespoň malou dávku statinů, nebývá účinek ezetimibu klinicky významný.
Pryskyřice (sekvestranty žlučových kyselin): jsou v ČR omezeně dostupné a jsou špatně tolerované, využívány jsou především u dětských pacientů s FH.
Fibráty (fenofibrát): lze jej výjimečně použít do kombinace se statiny či ezetimibem, indikovat takovouto kombinaci u pacienta s FH by mělo specializované pracoviště.
Inhibitory PCSK9 (proprotein konvertázy subtilisin-kexin typu 9): jsou to nové léky ze skupiny tzv. „biologické terapie“, z nichž některé již byly schváleny ke klinickému použití. Jedná se o monoklonální protilátky proti enzymu PCSK9, který reguluje rychlost eliminace lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) z krve. PCSK9 je syntetizován v játrech, je secernován do krve a pokud se naváže na povrchu hepatocytů na receptor pro LDL-částice, je po internalizaci komplexu LDL-receptor + LDL částice v lysozymech LDL-receptor degradován a nemůže recyklovat zpět na povrch hepatocytu. Tak PCSK9 snižuje počet funkčních receptorů na povrchu hepatocytů a zvyšuje hladinu LDL-cholesterolu (Obr. 4). Podáním monoklonální protilátky proti PCSK9 zabráníme vazbě PCSK9 na LDL-receptor, zvýší se počet LDL-receptorů a hladina LDL-cholesterolu se snižuje. Nejdále v klinických zkouškách jsou dvě monoklonální protilátky proti PCSK 9: alirocumab a evolocumab.(16, 17) Aplikují se v podkožní injekci: evolocumab v dávce buď 140 mg 1krát za dva týdny nebo v dávce 420 mg 1krát měsíčně, alirocumab 1krát za dva týdny 75 nebo 150 mg. Oba preparáty jsou k dispozici v automatických dávkovačích (předplněných perech), které si pacienti po zácviku aplikují doma sami. Oba léky snižují hladinu LDL-cholesterolu asi o 50–60 %, triglyceridy o 8–20 %, celkový cholesterol o 25–40 %, zvyšují HDL-cholesterol o asi 5–9 %. Alirocumab (Praluent®) a evolocumab (Repatha®) již byly schváleny regulačními autoritami pro klinické použití. Pacienti s FH by měli být primární skupinou k indikaci léčby inhibitory PCSK9. Tyto léky jsou určeny především do kombinace se statiny, výjimečně při intoleranci statinů také v monoterapii.
LÉČBA NĚKTERÝCH SPECIFICKÝCH SKUPIN PACIENTŮ S FH
Léčba pacientů s homozygotní formou FH: dosahování cílových hodnot LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní formou FH pomocí současných farmak je prakticky nemožné a je otázkou, zda se to může podařit kombinací statin + ezetimib + PCSK9 inhibitor. Pro tyto pacienty je k dispozici velmi efektivní a účinná léčba LDL-aferézou – extrakorporální eliminační metodou, pomocí které je možno selektivně odstraňovat z krevního oběhu LDL-částice a snižovat tak LDL-cholesterol k cílovým hodnotám.(18) Nevýhodou LDL-aferézy je skutečnost, že jde o invazívní metodu a je nutné ji v pravidelných intervalech opakovat. Z nových perspektivních léků je v Evropské unii (a tedy i v ČR) pro homozygoty s FH schválen pro klinické použití inhibitor MTTP (mikrosomální triglyceridy transferující protein) – lomitapid (Lojuxta®).(19) Jeho použití je ale limitováno rizikem nežádoucích účinků a také tím, že tento lék v ČR nemá stanovenu úhradu. Jeho indikace a podávání by měly být vedeny výhradně na specializovaném pracovišti centra MedPed.
Léčba dětských a dospívajících pacientů s FH: tato problematika by měla být řešena v pediatrických centrech pro poruchy metabolismu lipidů projektu MedPed. Při léčbě dětí s familiární hypercholesterolémií jsou velmi důležitá režimová opatření, především pohybová aktivita a dietní opatření. Farmakoterapie dětí s FH by neměla být zahajována před 10. rokem věku. Indikace farmakoterapie závisí jednak na hladině LDL-cholesterolu, jednak na rodinné anamnéze – věku, event. výskytu kardiovaskulárních komplikací u rodičů. Zohledněna má být i skutečnost, že u chlapců je vyšší riziko než u dívek.(11, 12) V terapii lze užít především pryskyřice, které se nevstřebávají ze zažívacího traktu, bývají však často ze strany zažívacího traktu špatně snášeny. Je-li indikována léčba statiny, je nutno začínat vždy co nejmenší dávkou. Dospívající dívky je nutno poučit o kontraindikaci podávání statinů v těhotenství.
Léčba žen s FH ve fertilním věku v těhotenství: každá žena ve fertilním věku by měla být upozorněna, že v případě těhotenství je léčba hypolipidemiky (statiny, ezetimib, PCSK9) kontraindikována. Důležitým předpokladem pro léčbu žen ve fertilním věku bez bezpečné antikoncepce je dobrá spolupráce pacientky s ošetřujícím lékařem. V období těhotenství je ale možno pro léčbu FH použít výhradně pryskyřice, u homozygotní formy FH pak i LDL-aferézu. I zde platí, že by léčba měla být vedena na specializovaném pracovišti, které má s těmito způsoby léčby dostatečné zkušenosti.
MONITOROVÁNÍ LÉČBY PACIENTŮ S FH
Léčba statiny je u většiny pacientů snášena dobře, nicméně u malé části léčených se mohou objevit nežádoucí účinky, především ze strany kosterního svalstva. Souhrnně jsou tyto nežádoucí účinky označovány jako „statin-associated muscle symptoms – SAMS“ a jsou jedním z nejčastějších důvodů špatné adherence k léčbě. Prokázat kauzální souvislosti těchto obtíží s užíváním statinů je ale často obtížné, protože může jít o pouhý časový souběh léčby statiny s těmito potížemi, které byly vyvolány jinou příčinou. A protože léčba statiny je u pacientů s FH celoživotní, může k takovémuto časovému (nikoliv kauzálnímu) souběhu samozřejmě čas od času docházet. Proto je vždy třeba vyloučit nefarmakologickou příčinu potíží (zvýšená svalová námaha, intenzívní cvičení, vyšší dávka alkoholu, některá neurologická onemocnění, onemocnění štítné žlázy atd.). Svalové potíže mohou vyvolat i jiné léky než statiny (např. kortikoidy, imunosupresiva) a také léková interference, kdy jsou u pacienta léčeného statiny nasazena např. některá azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, antiarytmika a řada dalších léků.(20) Za myopatii ale nelze považovat izolovaný vzestup CK bez svalových bolestí, který nepřesahuje čtyřnásobek horních mezí. Laboratorní kontroly (CK, ALT, AST) jsou doporučeny před zahájením léčby k vyloučení elevace těchto parametrů bez souvislosti se statiny, v průběhu léčby statiny pak při svalových obtížích nebo v situacích, kdy se riziko myopatie
zvyšuje.(21, 22)
ZÁVĚR
Familiární hypercholesterolémie je závažné geneticky podmíněné onemocnění, které – pokud není včas rozpoznáno a léčeno – vede k velmi časným a také fatálním kardiovaskulárním příhodám. Prognózu nemocných s FH zásadně zlepšují správná diagnostika a celoživotní agresivní hypolipidemická léčba. Komplexní péče o nemocné s FH je v České republice na vysoké úrovni: zajišťují ji specializovaná centra, zaměřená na problematiku dyslipidémií, která jsou součástí mezinárodního projektu MedPed. Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.
Literatura
1. DI TARANTO, MD., D‘AGOSTINO, MN., FORTUNATO, G. Functional characterization of mutant genes associated with autosomal dominant familial hypercholesterolemia: integration and evolution of genetic diagnosis. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2015, 25, p. 979–987.
2. ČEŠKA, R. Familiární hypercholesterolémie. Praha: Triton, 2015.
3. NORDESTGAARD, BG., CHAPMAN, MJ., HUMPHRIES, SE., et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J, 2013, 34, p. 3478–3490a.
4. VRABLÍK, M., FREIBERGER, T., BLÁHA, V., SOŠKA, V., ČEŠKA, R. Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému vedení nemocných s familiární hypercholesterolemií. Hypertenze a KV prevence, 2015, 4, s. 44–48.
5. CUCHEL, M., BRUCKERT, E., GINSBERG, HN., et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J, 2014, 35, p. 2146–2157.
6. VRABLÍK, M., ČEŠKA, R., FREIBERGER, T., BLÁHA, V., SOŠKA, V. Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému vedení nemocných s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie. Hypertenze a KV prevence, 2015, 4, s. 59–61. 7. http://www.athero.cz/ cze/projekt-medped.html.
8. FREIBERGER, T., VRABLÍK, M. Včasná diagnostika familiární hypercholesterolemie v České republice v rámci projektu MEDPED. Vnitřní lékařství, 2015, 61, s. 942–945.
9. VAVERKOVÁ, H., SOŠKA, V., ROSOLOVÁ, H., et al. Czech Atherosclerosis Society Guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemias in adults. Vnitr Lek, 2007, 53, s. 181–187.
10. CATAPANO, AL., REINER, Z., DE BACKER, G., et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis, 2011, 217, p. 3–46.
11. WIEGMAN, A., GIDDING, SS., WATTS, GF., et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J, 2015, 36, p. 2425–2437.
12. URBANOVÁ, Z., ŠAMÁNEK, M., ČEŠKA, R., et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií u dětí a dospívajících, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa, 2008, 50, s. K41-47.
13. PERK, J., DE BACKER, G., GOHLKE, H., et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J, 2012, 33, p. 1635–1701.
14. WU, CC., HSU, TL., CHIANG, HT., DING, PY. Efficacy and safety of slow-release fluvastatin 80 mg daily in Chinese patients with hypercholesterolemia. J Chin Med Assoc, 2005, 68, p. 353–359.
15. JONES, P., KAFONEK, S., LAURORA, I., HUNNINGHAKE, D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol, 1998, 81, p. 582–587.
16. ROBINSON, JG., FARNIER, M., KREMPF, M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1489–1499.
17. SABATINE, MS., GIUGLIANO, RP., WIVIOTT, SD., et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1500–1509.
18. BLÁHA, V., BLÁHA, M., LÁNSKÁ, M., et al. LDL-aferéza v léčbě familiárních hyperlipoproteinemií. Vnitř Lék, 2014, 60, s. 970–976.
19. www.sukl.cz.
20. SOŠKA, V. Lékové interakce statinů. Hypertenze a kardiovaskulární prevence, 2013, 2, s. 32–36.
21. STROES, ES., THOMPSON, PD., CORSINI, A., et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J, 2015, 36, p. 1012-1022B.
22. HOVINGH, GK., GANDRA, SR., MCKENDRICK, J., et al. Identification and management of patients with statin-associated symptoms in clinical practice: A clinician survey. Atherosclerosis, 2016, 245, p. 111–117.
23. AWAN, Z., BAASS, A., GENEST, J. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): lessons learned from patients with hypercholesterolemia. Clin Chem, 2014, 60, p. 1380–1389.
Tab. 1 Pravděpodobnost familiární hypercholesterolémie
v závislosti na LDL-cholesterolu(7)
LDL cholesterol u pacientů s familiární hypercholesterolémií
Věk (roky) Obecná populace „100%“ pravděpodobnost
< 20 5,2 > 6,2
20–29 5,7 > 6,7
30-39 6,2 > 7,2
40 6,7 > 7,8
Tab. 2 Racionální strava podle Evropských doporučení pro prevenci
kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi(13)
Nasycené mastné kyseliny by měly tvořit < 10 % celkového energetického
příjmu. Je vhodné je nahrazovat polynenasycenými mastnými
kyselinami.
Trans-nenasycené mastné kyseliny konzumovat co nejméně; nejlépe
zcela vyloučit jejich příjem prostřednictvím upravovaných potravin
a omezit jejich příjem v potravinách přirozeného původu na méně než
1 % celkového energetického příjmu.
Příjem 30–45 g vlákniny denně v celozrnných potravinách, ovoci
a zelenině.
Konzumace 200 g ovoce denně ve 2–3 porcích.
Konzumace 200 g zeleniny denně ve 2–3 porcích.
Konzumace ryb alespoň dvakrát týdně, z toho jednou ryba s vyšším
podílem rybího tuku.
Konzumace alkoholických nápojů by měla být omezena: u mužů do
dvou skleniček denně (20 g alkoholu/den); u žen do jedné skleničky
denně (10 g alkoholu/den).
Tab. 3 Obvyklý účinek statinů na snížení LDL-cholesterolu(14, 15)
Obvyklé snížení LDL-cholesterolu (%)
simvastatin 10–40 mg 28–39
fluvastatin 80 mg 30
atorvastatin 10–80 mg 36–51
rosuvastatin 10–40 mg 45–55
O autorovi| 1, 2,3Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., 1MUDr. Ondřej Kyselák 1 Oddělení klinické biochemie, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně 2 International Clinical Research Center, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně 3II. interní klinika; Katedra laboratorních metod, Lékařská fakulta MU Brno e-mail: vladimir.soska@fnusa.cz
Obr. 1 Riziko vzniku ischemické choroby srdeční v závislosti na celoživotní zátěži LDL-cholesterolem(3) Legenda: FH – familiární hypercholesterolémie; LDLc – LDL-cholesterol; TG – triglyceridy; Lp(a) – lipoprotein(a); HDLc – HDL-cholesterol. Srovnání věku, ve kterém dosahují hraniční kumulativní expozice LDL-cholesterolu pacienti s FH a bez FH. Pacienti s FH dosahují této hodnoty daleko dříve (v závislosti na heterozygotní či homozygotní formě onemocnění) a mají tedy daleko vyšší pravděpodobnost vzniku ICHS již v časném věku. Prognóza pacientů s FH je významně ovlivněna tím, kdy je zahájena léčba statiny.
Obr. 2 Mapa center MedPed v České republice(7) Legenda: MedPed – akronym pro mezinárodní projekt „Make Early Diagnoses to Prevent Early Deaths“. Specializovaná centra pro diagnostiku a léčbu pacientů s FH, která jsou součástí projektu MedPed, jsou dostupná v každém kraji. Jsou lokalizována jednak ve fakultních a krajských nemocnicích, dále pak ve vybraných specializovaných ambulancích pro děti i dospělé.
Obr. 3 Xantomatóza u pacientů s familiární hypercholesterolémií: arcus lipoides cornae, šlachové xantomy
Obr. 4 Vliv PCSK9 na funkci LDL-receptorů(23) Podle: AWAN, Z., et al. Clin Chem, 2014, 60, p. 1380–1389. Legenda: PCSK9 – proprotein konvertáza subtilisin-kexin typu 9; LDL – low density lipoprotein; LDL-R – receptor pro low density lipoprotein; apoB – apolipoprotein B; ER – endoplazmatické retikulum; TGN – trans Golgi network (= transportní a endocytotické váčky)