I.interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha,
přednosta prof. MUDr. P. Klener, DrSc.
Klíčová slova:
Reyeův syndrom • Wilsonova choroba • těhotenská steatóza • fulminantní jaterní selhání • transplantace jater
Metabolické choroby jater jsou jen vzácně příčinou akutního jaterní selhání.Ve velkých sestavách tvoří jen 0,2 – 0,65 % všech případů.
Přehled metabolických chorob jaterních vedoucích k akutnímu jaternímu selhání je v Tab. 1.
V našich poměrech a v dospělé hepatologii je nejvýznamnější příčinou akutního selhání jater fulminantní manifestace Wilsonovy choroby.
Akutní těhotenská steatóza
Jedná se o velmi vzácné onemocnění, popsáno bylo kolem 800 případů, s frekvencí asi 1 na 19 000 porodů. Onemocnění se manifestuje v 3. trimestru gravidity. Je charakterizováno infiltrací centrolobulárních hepatocytů mikrovezikulami tuku (11). Obraz je téměř shodný jako u Reyeova syndromu. Etiologie je neznámá. Onemocnění snad souvisí s deficitem acyl-CoA dehydrogenázy pro mastné kyseliny se středním řetězcem.
Klinický obraz je charakterizovaný nechutenstvím, zvracením, bolestí v nadbřišku. Přidružuje se ikterus a příznaky akutního jaterního selhání.
V laboratorním nálezu je nápadná leukocytóza, zvýšená hladina sérových aminotransferáz, často i ALP a kyseliny močové. Prodlužuje se protrombinový čas, rozvíjí se diseminovaná intravaskulární koagulopatie a uremický syndrom.
Při sonografii, CT a MRI je přítomen obraz vystupňované jaterní steatózy.
Prognóza je velmi vážná. Mortalita se pohybuje kolem 50 %, rovněž mortalita plodu je kolem 50 % (15). Pokud matka přežije, je další vývoj příznivý, recidiva při další graviditě je velmi vzácná.
Specifická terapie není známa. Ukončuje se urychleně gravidita. Byly popsány tři úspěšné transplantace jater, ale rozhodnutí o transplantaci je obtížné (8).
Reyeův syndrom
Jde o akutní onemocnění charakterizované encefalopatií a tukovou infiltrací jater. Diagnostická kritéria:
l. akutní nezánětlivá encefalopatie,
2. hepatopatie dokumentovaná jaterní biopsii a nejméně trojnásobným vzestupem transamináz a vzestupem amoniaku,
3. nejasná příčina jaterního a mozkového poškození (4). Postiženy jsou především děti do 10 let, 20 % je starších 15 let (9). Maximum výskytu bylo v r. 1980, od té doby dochází k dramatickému poklesu výskytu. Je výrazná asociace předcházejícího virového onemocnění a terapie salicyláty. Salicyláty jsou schopny inhibovat oxidaci mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Pokles výskytu pravděpodobně koreluje s poklesem preskripce salicylátů dětem.
V jaterní tkáni je masivní tuková infiltrace mikrovezikulárního typu a pokles glykogénu, při minimální přítomnosti hepatocelulárních nekróz.
Klinický obraz je dvoufázový. V úvodu je charakterizován virovými prodromy, za několik dnů se objevuje zvracení, psychické změny, které mohou progredovat až do hlubokého kómatu. Transaminázy jsou často extrémně elevovány až 50x, prodlužuje se protrombinový čas, amoniak je zvýšen. Bilirubin bývá buď zcela normální nebo jen minimálně zvýšený.
Mezi komplikace patří diabetes insipidus, syndrom nepřiměřené sekrece ADH, srdeční arytmie, pankreatitida, respirační insuficience.
Prognóza závisí na stupni progrese kómatu. Průměrná mortalita je asi 21 %, ale kolísá dle stupně kómatu od 2 do 80 %. Trvalé neurologické následky jsou asi u 30 % nemocných, u kterých se během hospitalizace objevily křeče a známky decerebrace.
Léčba je zatím málo úspěšná a omezuje se na úpravu hypoglykémie, elektrolytových poruch, léčbu nitrolební hypertenze a standardní intenzivní monitoraci a péči.
Fulminantní forma Wilsonovy choroby
Pro Wilsonovu chorobu je charakteristická velká různorodost klinických obrazů při manifestaci choroby (viz Tab. 2).
Stále nejčastější formou manifestace zůstává neurologicko-psychiatrická forma onemocnění, která tvoří kolem 50 až 69 %. Na druhém místě je jaterní forma manifestace asi 25 %, kolem 20 % tvoří vzácnější formy manifestace. Jejich přehled je v Tab. 3.
Mezi nejzávažnější a dosud velmi málo známou formu manifestace Wilsonovy choroby patří fulminantní forma (2, 6).
V naší sestavě 138 nemocných s Wilsonovou chorobou jsme se s fulminantním průběhem setkali 7x. Viz Tab 4.
Charakteristika našich nemocných je v Tab. 5. Čtyřikrát bylo možno z anamnézy uzavřít, že některý ze sourozenců našich nemocných zemřel na fulminantní formu onemocnění. Diagnóza byla stanovena postmortem vyšetřením obsahu mědi ve fixovaného válečku jaterní tkáně. Třikrát jsme tuto diagnózu stanovili za života našich nemocných, dvakrát se jednalo o dlouhodobé (několikaleté) přerušení léčby, jedenkrát se jednalo o prvou manifestaci choroby.
Ve většině případu se jednalo o ženy (6x), 5 nemocných zemřelo.
Diagnostika fulminantní Wilsonovy choroby je mimořádně obtížná. Odlišení od ostatních příčin fulminantního jaterního selhání je velmi složité (3). Řada diagnostických kritérií používaných v diagnostice Wilsonovy choroby může být přítomna i u jiných příčin fulminantního jaterního selhání. Na možnost, že příčinou fulminantního jaterního selhání je Wilsonova choroba je však třeba pomyslet, pak je naděje na stanovení správné diagnózy.
Zásadní diagnostická kritéria (viz Tab. 6):
1. Mezi postiženými výrazně převažují ženy.
2. Hemolytická anémie – je přítomna téměř u všech nemocných. Jedná se o neautoimunní hemolytickou anémii. Za příčinu hemolýzy se považuje vyplavení velkých kvant mědi uvolněné z nekrotizujících jater, která blokuje enzymy a snižuje hladinu redukovaného glutathionu (19).
3. Sérové transaminázy – přes masivní nekrózu hepatocytů jsou aminotransferázy jen mírně elevované. Poměr AST:ALT je většinou vyšší než 4 a považuje se za patognomonický pro diagnostiku.
4. Hyperbilurubinémie je většinou extrémní a dosahuje hodnot 400 až 700 mmol/l. Alkalická fosfatáza je při tom extrémně nízká a poměr ALP: bilirubinu je nižší než 2 (14).
5. Kayser-Fleischerův prstenec je přítomen jen u menší části nemocných.
6. Je přítomna výrazná koagulopatie s hodnotami INR nad 2,5, která rychle progreduje. Ale obdobný nález je častý i u jiných fulminantních selhání (18).
7. Sérové měď je často zvýšena, nikoliv snížena, jak je typické pro ostatní formy Wilsonovy choroby. Vzestup je způsoben vysokou frakcí volné mědi v séru uvolněné z rozpadajících se hepatocytů.
8. Snížení ceruplasminu v séru, jako nejtypičtější biochemický parametr, nemusí být přítomno a u velké části nemocných může být hladina ceruloplasminu překvapivě v normálním rozmezí.
9. Stabilním a vždy přítomným nálezem je extrémní kupriurie.
10. Elevace mědi v játrech je vždy přítomna a dosahuje velmi vysokých hodnot.
11. U většiny nemocných je histologicky již přítomna jaterní cirhóza.
Prognóza
Prognóza onemocnění je mimořádně závažná. Plně rozvinuté neléčené onemocnění končí smrtelně do několika dnů, maximálně do několika týdnů.
Léčba
Jedinou vysoce účinnou léčbou je akutní jaterní transplantace s dlouhodobou úspěšností až 90 % (16,17, 18). I v České republice bylo na pracovišti IKEM několik nemocných s fulminantní formou Wilsonovy choroby úspěšně transplantováno. Ojediněle jsou uváděny i případy úspěšně léčené konservativně penicilaminem. Vzácně je doporučována jako metoda pomáhající překlenout období do transplantace plasmaferéza.
Galaktozémie
Je známo několik enzymatických defektů. Akutní průběh je vzácností. Může se objevit po prvém příjmu mléka. V akutní formě je výrazná tendence k přítomnosti sepse způsobené E. coli, která je příčinou exitu (12, 13). Asi v 15 % končí onemocnění smrtí s průměrném věku 6 týdnů.
Hereditární fruktózová intolerance
Jsou známy tři typy onemocnění s rozdílnou příčinou i klinickým průběhem. Příznaky se objeví po prvém setkání s fruktózou. S akutním jaterním selháním se setkáváme pouze u malých dětí (5). Úvodními příznaky je nauzea, zvracení, hypoglykémie, dehydratace, poruchy koagulace, hepatomegalie, šok, otoky. V laboratorních parametrech je přítomna hypoglykémie, hypofosfatémie, elevace aminotransferáz, poruchy koagulace (10). Léčbou v akutní fázi je vynechání fruktózy v dietě a výměnná transfuze krve, která rychle normalizuje hrozivé klinické příznaky.
Hereditární tyrozinémie
Jedná se o velmi vzácné geneticky podmíněné nemocnění. Může probíhat akutně i chronicky. V akutních formách končí smrtí během prvých 3 až 9 měsíců (1). Hlavní příznaky jsou zvracení, průjmy, anorexie, hepatosplenomegalie, ascites, ikterus. Transaminázy jsou elevovány, bilirubin je zvýšen jen u části nemocných. Je tendence k hypoglykémii, časté jsou příznaky renálního tubulárního poškození s velkou aminoacidurií, především tyrozinu a fenolických kyselin. V krvi je hypertyrozinémie a hypermethioninémie. Může být i elevace kyseliny delta-aminolevulové.
Léčbou je dieta bez tyrozinu a methioninu, ale její efekt na akutní formy je minimální. Doporučují se velké dávky D vitaminu, několik nemocných s tyrozinémii a hepatomem bylo úspěšně transplantováno (7).
Souhrn
Metabolická onemocnění jater jsou jen vzácně příčinou akutního jaterního selhání.
Jedná se téměř vždy o onemocnění mladých jedinců. Většina metabolických příčin akutního jaterního selhání jsou vrozená, raritně se vyskytující onemocnění. V běžné praxi se můžeme setkat především s fulminantní formou Wilsonovy choroby a Reyeovým syndromem.
Diagnostika fulminantní formy Wilsonovy choroby je velmi obtížná. Stanovení správné diagnózy rozhoduje o životě nemocného. Jedinou účinnou léčbou fulminantní formy Wilsonovy choroby je jaterní transplantace. V práci jsou probrána základní kritéria správné diagnostiky.
Literatura
1. Berger R., Van Farssen H, Smith GPA.: Biochemical studies on the enzymatic deficiencies in hereditary tyrosinemia. Clin. Chim. Acta, 134, 129 - 138, 1983.
2. Berman DH, Leventhal RI, Gavaleer HS, Baldwin D.: Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterol. 100, s. 1129 - 1135, 1991.
3. Donaldson BW, Gopinath R., Wanless IR, Van Thiele DH.: The role of transjugular liver biopsy in fulminant hepatic failure: relation to other prognostic factors. Hepatology 18, 6, s. 1370-1379, 1993.
4. Glasgow JF, Moore R.: Current concepts in Reye’s syndom. Br J Hosp.Med 50, 10, s.599-614, 1993.
5. Lavin B., Oberholzer VG, Snodgrass GJAI, Perle G, Turner MJ.: Fructosemia: an inborn error of fructose metabolism. Arch. Dis. Child 38, 38, 220-231, 1963.
6. McCullough AJ., Fleming RI, Thistle JL.: Diagnosis of Wilson’s disease presenting as fulminant failure. Gastroenterology 84, 1, s. 161-166, 1983.
7. Mieles LA, Esquivel VO, Thiel V, Zitelli BJ, Shavv B, Starzl TE: Liver transplantation for tyrosinemia: a review of 10 cases from the University of Pittsburgh. Dig. Dis. Sci. 35, 153-167, 1990.
8. Ockner SA, Brunt EM, Cohn SM, Dickson ER, Levi AJ.: Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by orthotopic liver tranplantation.
Hepatology 11, 1, s. 59-71, 1990.
9. Peters LJ, Wiener GJ, Gilliam J.: Reye#s syndrom in adults. Arch.Intern Med 146, 12, s.2401-2407, 1986.
10. Raivio K, Perheentupa J, Nikkila EA.: Aldolase activity in the liver of patients with hereditary fructose intolerance. Clin Chim Acta 17, 275 283, 1967.
11. Riely CA.: Hepatic disease in pregnancy. (Review) Am J Med. 96, 1A, 18S, 1994.
12. Reinchardt JKW, Woo SCL.: Molecular basis of galactosemia : mutations and polymorphisms in the gene encoding human galactose-1-phosphate uridyl transferase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2633-2645, 1991.
13. Segal S., Cuatrecasas P. Blair, Roth H.: The metabolism of galactose by patients with congenital galactosemia. Am. J. Med. 38, 62-69, 1965
14. Shaver WA, Bhatt H, Combes B.: Low serum alkaline phosphatase activity in Wilson’s disease associated with fulminant hepatic failure and hemolysis. Hepatology 7, 613618, 1987.
15. Sibai BM, Ramad MK, Usta I, Nouira S.: Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) syndrom. Am. J. Obstet. Gynecol. 169, 4, 1000 - 1112, 1993.
16. Stampfl DA, Munoz SJ, Moritz MJ, Friedman LS, Levi AJ.: Heterotopic liver transplantation for fulminant Wilson’s disease. Gastroenterology 99, 6, s. 1834-1841, 1990.
17. Sternlieb I.: Wilson’s disease: indications for liver transplants. Hepatology 4, 15S, 1984.
18. Van Thiel DH: When sholud a decision to proceed with transplantation actually be made in case of fulminant hepatic failure: at admission to hospital or when a donor organ is made available? J. Hepatolo 17, 1, s. 1-3, 1883.
19. Walia BN, Singh S., Marwaha RK, Watson ID.: Fulminant hepatic failure and acute intravascular haemolysis as presenting manifestations of Wilson’s disease in young children. J. Gastroenterol. Hepatol. 7,4, s.370 - 381, 1992.
e-mail: marecek@mbox.cesnet.cz