Kolem 75 % karcinomů prsu se zvýšenou expresí estrogenových (ER) a/nebo progesteronových receptorů (PgR) je diagnostikováno u postmenopauzálních žen. Hormonální léčba je preferovaná léčebná modalita u hormonálně dependentních karcinomů prsu včetně viscerálního postižení, pokud není vysoké riziko či důkaz hormonální rezistence nebo je nutné rychle dosáhnout léčebné odpovědi (1st international consensus guidelines for advanced breast cancer 2012). Otázka širšího využití v hormonální chemoprevenci je otázkou brzké budoucnosti.
Odlišné terapeutické modality
Pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PgR, HER2) je možné zjednodušeně definovat čtyři skupiny s rozdílnými terapeutickými přístupy: 1. hormonálně dependentní a zároveň HER2 independentní (HR+/HER2-) 2. hormonálně dependentní a zároveň HER2 dependentní (HR+/HER2+) 3. hormonálně independentní a zároveň HER2 dependentní (ER-/PgR-/HER2+) 4. hormonálně independentní a zároveň HER2 independentní (ER-/PgR-/HER2- = „triple negativní“).
Léčebný přístup je odlišný u hormonálně dependentních karcinomů podle HER2 exprese (amplifikace). Přibližně 20 % hormonálně dependentních karcinomů je současně HER2 dependentních. Součástí léčby těchto nemocných je vždy anti-HER2 terapie v kombinaci s chemoterapií nebo HL. U postmenopauzálních žen s metastazujícím karcinomem prsu bez předchozí HL, při progresi onemocnění > 12 měsíců od ukončení adjuvantní HL nebo při diagnóze de novo metastazujícího onemocnění jsou léky volby následující: inhibitory aromatáz (IA), selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM – tamoxifen, toremifen) nebo deregulátory estrogenových receptorů (SERD – fulvestrant). Na základě výsledků klinických studií (srovnání s tamoxifenem) jsou v 1. linii upřednostňovány IA. Další uvažovanou možností pro 1. linii je fulvestrant (na základě nové analýzy klinické studie FIRST, otázku porovnání fulvestrantu v novém dávkování s anastrozolem v 1. linii hormonální léčby řeší klinická studie FALCON) nebo kombinace IA s fulvestrantem (rozporné výsledky studií FACT a SWOG). SERM (tamoxifen) se jeví jako rozumná alternativa u vybrané skupiny nemocných s metastazujícím onemocněním: • intolerance léčby IA (např. pro myalgie, artralgie) • nemocné s osteoporózou s vysokým rizikem fraktur
Klíčové novinky
Nevýhodou pro hodnocení dřívějších klinických studií s fulvestrantem (SoFEA, EFECT) bylo použití zastaralého dávkovacího režimu. U nemocných s progresí po dvou liniích HL musí být další léčba volena individuálně na podkladě předchozí léčebné odpovědi, podle rozsahu a lokalizace metastatického postižení a preference pacientky. Ne u všech je indikovaná chemoterapie, a zejména u nemocných s asymptomatickým, pomalu progredujícím onemocněním je proto další linie HL rozumnou volbou (literárně uváděné možnosti stále zahrnují progestiny, nízkodávkované estrogeny a androgeny – riziko je v nárůstu nežádoucích účinků). Otázkou je účinnost selektivních antiandrogenů, které jsou zatím předmětem klinických studií u trojitě negativních karcinomů prsu s expresí androgenních receptorů.
Po delší odmlce v rozvoji hormonální léčby karcinomů prsu je možné zařadit mezi klíčové události poslední doby, jež ovlivnily (ovlivní) klinickou praxi, kromě inovativního dávkování fulvestrantu především duální inhibici estrogenové signální dráhy (ER) inhibitorem aromatázy a dráhy PI3K/AKT/mTOR everolimem a nový koncept kombinované inhibice signálních drah letrozolem a selektivním inhibitorem cyklindependentních kináz (PD 0332991 – palbociclib). Možnost oddálení rezistence při přidání inhibitoru mTOR (everolimus) k nesteroidnímu inhibitoru aromatázy (exemestan) po selhání předchozí hormonální léčby patří k průlomovým zjištěním. Dalšími zkoumanými kombinacemi jsou exemestan + entinostat (studie ENCORE) a letrozol + bevacizumab (studie LEA). Konsenzus, doporučené postupy, nebo jen obecné léčebné principy?
Variabilita onemocnění a hostitelů nemoci má vliv na výběr léčebného postupu. Je prakticky nemožné identifikovat jedinečný preferovaný léčebný program, lze stanovit pouze obecné léčebné principy (algoritmy) – viz obr. 1. Sekvence hormonální léčby má svá klinická pravidla, a pokud nedochází k rychlé viscerální progresi, není důvod ke změně modality (chemoterapie). Indolentní průběh onemocnění též není důvodem při rezistenci pro zahájení radikální polychemoterapie. To se týká zejména izolovaně kostního postižení, kdy přechod na chemoterapii musí být opatrný. A u nepředléčených nemocných HER2 negativních je možnou první volbou monoterapie taxany, kapecitabinem nebo vinorelbinem.
Zásady HL postmenopauzálních žen: • Nejúčinnější agens (kombinace) patří do 1. linie léčby.
• Přínos kombinované hormonální léčby vyžaduje další validaci. • Je prokazatelný přínos biologické terapie v kombinaci s HT: u HER pozitivních – trastuzumab,u HER2 negativních – everolimus.
• Sestupná pravděpodobnost léčebné odpovědi následných linií hormonální léčby.
• Parametr QOL je neopominutelný faktor při volbě léčebného postupu.
Otázka nalezení optimální sekvence hormonální léčby metastatického karcinomu prsu stále zůstává otevřenou, ale je možné učinit některé závěry: • V 1. linii jsou nejúčinnější IA nebo fulvestrant.
• Novou možností léčby pro dosud neléčené pacientky je fulvestrant ± IA.
• HL pokračuje až do dosažení rezistence bez „předčasné“ změny léčebné modality (chemoterapie).
• Po selhání nesteroidních IA je účinnou možností fulvestrant v inovativním dávkování nebo inhibice mTOR (everolimus) v kombinaci s exemestanem.
• Slibnou možností HL 1. linie je přidání inhibitorů CD4/6 k letrozolu (studie fáze III v běhu).
Sekvence HL s využitím nových postupů včetně kombinace s biologickou léčbou ukazuje obr. 2.
Závěr
Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění jen částečně. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnostickoterapeutického procesu. Je otázkou času, než bude více využíváno nové taxonomické molekulární dělení karcinomů prsu jako podklad pro předpověď biologického chování a cílený výběr terapie včetně hormonální. Včasné zařazení nových léků a nových postupů do klinické praxe je urgentní potřebou.
Obr. 1 Rozhodovací algoritmus (ESMO 2013)
Obr. 2 Sekvence HL s využitím nových postupů včetně kombinace s biologickou léčbou