Současná žena prožije až třetinu života ve stavu, který můžeme označit jako estrogenní nedostatečnost a který s sebou při- náší řadu zdravotních rizik a problémů. Jaké toto období bude z hlediska kvality života menopauzálních žen, bylo široce diskutováno na IX. světovém kongresu Mezinárodní menopauzální společnosti (IMS) v Jokohamě v říjnu 1999 a na následném satelitním sympóziu v Kjóto. Kongres se věnoval převážně kvalitě života žen po přechodu, problematice estrogenních receptorů a možnosti využití těchto poznatků pro léčbu. Široce byly diskutovány nové indikace pro hormonální léčbu. Otázky rizik hormonální léčby byly připomenuty, ale byla jim věnována pouze ta část pozornosti, kterou si zaslouží, a tato problematika nebyla zbytečně zdůrazněna.
HRT a kardiovaskulární onemocnění
ICHS je na prvním místě v příčinách úmrtí žen po 50. roce života (v dalším pořadí je iktus, rakovina prsu, karcinom střeva).
HRT podle některých studií snižuje úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění (CVD) až o 60 procent. M. C. Rosano ukázal, že ERT po menopauze poskytuje ochranu před CVD a snižuje riziko kar- diovaskulární morbidity a mortality. V Nurses’ Health Study, kde byla podávána kombinovaná terapie estrogen + progestin (HRT), se ukázal tento kardioprotektivní efekt ještě vyšší než při podávání estrogenů samotných (ERT): 61 % redukce rizika velké koronární příhody proti 40 procentům. Většina subjektů zařazených do stu- die užívala konjugované estrogeny (CEE) a medroxyprogesteron-acetát (MPA). HERS studie sledovala účinek CEE a MPA na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u starší populace s prokázanou CVD. Konečné výsledky ukázaly, že za 4,1 roku nebyl pozorován kardioprotektivní benefit a dokonce zde byl pozorován náznak počátečně zvýšeného rizika. Přesto při analýze trendů byl v posledním roce studie pro- kázán prospěch, který je v souladu s kar-dioprotektivními účinky pozorovanými v předchozích epidemiologických studiích. Je zde několik limitací, které mohly ovlivnit výstupy studie: zvolená statistická analýza, trvání studie (4,1 roku místo 5 let), více žen ze skupiny placebo užívalo statiny, což mohlo vést k ovlivnění výsledků. HERS je první velká prospektivní studie, která byla v současnosti dokončena. Její výsledky se budou jistě dlouho diskutovat a určitě v budoucnosti přispějí k dořešení současných názorů na hormonální léčbu.
Kardioprotektivní účinky CEE a MPA jsou multifaktoriální. Je zde zřetelný vliv na lipidový metabolizmus, snížení celkového cholesterolu, zvýšení HDL. Kombinace CEE a MPA navíc redukuje periferní vas-kulární rezistenci a zvyšuje cévní průtok u postmenopauzálních žen. Protože je prokázán kardioprotektivní účinek ERT, je důležité, aby přidaný progestin tento příznivý účinek nesnižoval. Přidání nízké dávky MPA neovlivňuje kardiovaskulární prospěch dosažený samotnými CEE.
Estrogeny a neurotropní účinky - Alzheimerova choroba (ACH)
ACH - neurodegenerativní proces mozku způsobující postupnou ztrátu mentálních funkcí.
Čtyři milióny postižených ACH v USA.
Po dosažení 70. roku života se počet pacientů s ACH zdvojnásobuje v průměru každých 5 let.
ACH je 2 až 3krát častější u žen než u mužů.
Studie ukazují, že užívání HRT je spojeno s 50 až 60% snížením rizika ACH.
Profesor T. Ohkura ve své přednášce ukázal, že ERT (konjugované estrogeny) samotná nebo v kombinaci s MPA signifikantně zvyšuje průtok v mozkových cévách u postmenopauzálních žen. Podle profesorky R. D. Brinton Premarin - přírodní směs konjugovaných estrogenů obsahující nejméně 20 různých estrogenních komponent - je používán ve studii Women’s Health Initiative. Výsledky této studie ukazují, že účinek Premarinu je vysoce neuroprotektivní. CEE signifikantně zvyšují markery paměti v neuronech z oblasti hippocampu, frontálního laloku a kortexu. Navíc preventivní expozice konjugovaným estrogenům signifikantně snižuje biochemické markery toxicity navozené beta amyloidem a volnými radikály. CEE prodlužují neuronální přežívání při vystavení toxicitě beta amyloidu. Na základě zjištění těchto neurotropních a neuro-protektivních účinků konjugovaných estrogenů byla provedena analýza vedoucí k určení jednotlivých steroidních komponent Premarinu s největší působností v tomto směru. Data ukazují, že equilin, 17-alfa dihydroequilin, 17-beta estradiol a 8,9 dehydroestron mají signifikantní neuroprotektivní efekt proti buněčnému poškození, které je spojeno s Alzheimero-vou nemocí.
Estrogeny a karcinom tlustého střeva
Karcinom tlustého střeva je třetí nejčastější lokalitou rakoviny i příčinou úmrtí u žen.
Incidence stoupá od 4. dekády života a vrcholu dosahuje v 60 až 75 letech.
Je častější u žen.
Studie publikované v poslední době ukazují, že užívání estrogenů (ERT) je spojeno se signifikantním snížením incidence karcinomu tlustého střeva u postmenopauzálních žen. Tento pozitivní efekt se zvyšuje s délkou užívání a dávkou estrogenů a pravděpodobně přetrvává po léta.
Estrogeny a muskuloskeletální systém: od kostí po pojivové tkáně
HRT je považována za zlatý standard v prevenci a léčbě osteoporózy.
Epidemiologické studie ukazují až 50% snížení rizika zlomeniny kyčle u žen užívajících HRT ve srovnání s neuživatelkami.
V současné době se zájem koncentruje i na další oblasti: kůži a pojivové tkáně. V průběhu stárnutí kůže stejně jako ostatní pojivové tkáně prochází postupným procesem ztenčování, atrofie, suchosti, zvýšené fragility - křehkosti, zvýšenou tvorbou vrásek. Progrese těchto změn je dána geneticky, přesto je známo, že některé okolnosti tento proces urychlují: kouření, excesívní expozice slunečnímu záření atd. Protože estrogenní receptory byly identifikovány ve většině tkání, dá se předpokládat, že ERT může oddálit nepříznivé změny provázející stárnutí. Ženy mají vyšší koncentraci estrogenních receptorů v kůži než muži, s nejvyšší koncentrací na obličeji a dolních končetinách. Studie u postmenopauzálních žen ukazují, že kožní kolagen je ovlivněn sníženou ovariální produkcí a množství kolagenu ubývá v průběhu klimakteria. ERT by měla zlepšovat tloušťku kůže, jemné vrásky, elastické vlastnosti kůže a suchost. Další efekt, na kterém se podílejí estrogeny, je pravděpodobně zvýšení glykosaminoglykanů a kyseliny hyaluronové, což vede k zvýšené hydrataci kolagenních vláken v dermis.
Dále může být efekt estrogenů na kůži a další pojivové tkáně zprostředkován účinkem na endoteliální funkce. Krátko-dobá expozice estrogenům vede ke zlepšení endoteliumdependentní vazodilatace u aterosklerotických koronárních artérií u postmenopauzálních žen. Estrogeny zlepšují endoteliumdependentní vazodilataci a mikrocirkulaci u žen. Epidemiologické studie ukazují, že v průběhu menopauzy dochází k progresi osteoartritidy. Longitudinální studie (Zhag et al.) ukazuje, že ženy s ERT mají nižší incidenci progresívní osteoartritidy ve srovnání s neuživatelkami.
Nové perspektivy
HRT a zrak
Ženy s předčasnou menopauzou mají o 90 % zvýšené riziko senilní makulární degenerace (AMD), která je nejčastější příčinou slepoty ve vyšším věku v civilizovaných zemích.
Katarakta je nejčastější oční chorobou spojenou s věkem. Dvě velké populační studie nalezly asociaci mezi užíváním HRT a kataraktou. Dlouhodobé užívání HRT může mít protektivní účinek při vývoji kortikální katarakty.
HRT a s věkem spojená ztráta zubů
Mandibulární kosti jsou rizikovou oblastí s trvalým úbytkem kostní hmoty zvláště po menopauze.
Postmenopauzální osteoporóza se významně podílí na příčinách ztráty zubů v tomto věku.
Poslední studie ukazují, že užívání HRT je spojováno se sníženým rizikem s věkem spojené ztráty zubů.
HRT a riziko karcinomu prsu
Poslední poznatky shrnul ve své přednášce J. Marsden. Provedené klinické studie si zatím v pohledu na HRT a riziko karcinomu prsu protiřečí. Pro zhodnocení skutečného rizika byly provedeny metaanalýzy observačních studií včetně reanalýzy (1997) Colaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer. Z výsledků vyplývá, že aktuální a dlouhotrvající užívání HRT (více než 10 let) zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu mírně (kalkulova- né relativní riziko se pohybuje mezi 1,2 a 1,35). Odhady z provedené reanalýzy ukazují, že užívání HRT po dobu 5 let je spojeno s výskytem dvou extra případů karcinomu prsu, užívání HRT po dobu 10 let s šesti extra případy na 100 000 žen. Riziko se významně snižuje, je-li HRT vysazena. HRT pravděpodobně urychluje růst již preexistujícího tumoru, než by zodpovídala za nastartování karcinogenních změn v prsu. Dosud není žádný důkaz, že HRT stimuluje exkluzívně růst nádorů s pozitivními estrogenními receptory. Iowa Women’s Health Study ukazuje, že užívání HRT je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku invazívního karcinomu s příznivou prognózou. S výjimkou Nurses’ Health Study (1997) většina studií ukazuje, že mortalita není ovlivně- na nebo je dokonce zlepšena u žen s historií užívání HRT před stanovením diagnózy karcinomu prsu. Příznaky estrogenní deficience jsou nejčastěji se vysky- tujícími průvodními příznaky proti- nádorové terapie u karcinomu prsu. Současné observační studie ukazují, že užívání HRT nemá vliv na prognózu pacientek, které prodělaly karcinom prsu. Přesto v důsledku absence randomizovaných studií je zatím předčasné vydávat definitivní stanoviska a doporučení v tomto směru.
Z vlastních zkušeností mohu říci, že všechny své pacientky pravidelně kontroluji - ihned řešíme všechny nálezy na mammografiích. Za 5 let jsme diagnostikovali pouze jeden karcinom prsu u pacientky, která užívá hormonální léčbu. Jednalo se o ženu, která měnila lékaře, a proto nebyla pravidelně kontrolována, a mammografii jsem indikoval po třech letech, kdy nebyla vyšetřena. Určitě není v současné době obava z většího výskytu karcinomu prsu při hormonální léčbě a pravidelných kontrolách na místě.
HRT a riziko karcinomu endometria
50letá žena má 2,6% riziko, že one- mocní rakovinou endometria. Protože toto onemocnění je dobře léčitelné, má pouze 0,3% riziko, že zemře na něj. Neoponované estrogeny zvyšují riziko karcinomu endometria 4 až 5krát. Přidáním gestagenu se riziko onemocnění podle některých studií oproti normální populaci snižuje. Pra-videlné kontroly výšky sliznice v dutině děložní a ověření špinění nebo nepravidelného krvácení histologicky vede k tomu, že jsem se ještě nesetkal se svojí pacientkou, která by při léčbě dostala karcinom endometria. Je třeba dodržovat pravidla správné léčby a přidávat k estrogenní léčbě dostatečnou dávku gestagenů.
n
Současná žena prožije až třetinu života ve stavu, který můžeme označit jako estrogenní nedostatečnost a který s sebou při- náší řadu zdravotních rizik a problémů. Jaké toto období bude z hlediska kvality života menopauzálních žen, bylo široce diskutováno na IX. světovém kongresu Mezinárodní menopauzální společnosti (IMS) v Jokohamě v říjnu 1999 a na následném satelitním sympóziu v Kjóto. Kongres se věnoval převážně kvalitě života žen po přechodu, problematice estrogenních receptorů a možnosti využití těchto poznatků pro léčbu. Široce byly diskutovány nové indikace pro hormonální léčbu. Otázky rizik hormonální léčby byly připomenuty, ale byla jim věnována pouze ta část pozornosti, kterou si zaslouží, a tato problematika nebyla zbytečně zdůrazněna.
HRT a kardiovaskulární onemocnění
ICHS je na prvním místě v příčinách úmrtí žen po 50. roce života (v dalším pořadí je iktus, rakovina prsu, karcinom střeva).
HRT podle některých studií snižuje úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění (CVD) až o 60 procent. M. C. Rosano ukázal, že ERT po menopauze poskytuje ochranu před CVD a snižuje riziko kar- diovaskulární morbidity a mortality. V Nurses’ Health Study, kde byla podávána kombinovaná terapie estrogen + progestin (HRT), se ukázal tento kardioprotektivní efekt ještě vyšší než při podávání estrogenů samotných (ERT): 61 % redukce rizika velké koronární příhody proti 40 procentům. Většina subjektů zařazených do stu- die užívala konjugované estrogeny (CEE) a medroxyprogesteron-acetát (MPA). HERS studie sledovala účinek CEE a MPA na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u starší populace s prokázanou CVD. Konečné výsledky ukázaly, že za 4,1 roku nebyl pozorován kardioprotektivní benefit a dokonce zde byl pozorován náznak počátečně zvýšeného rizika. Přesto při analýze trendů byl v posledním roce studie pro- kázán prospěch, který je v souladu s kar-dioprotektivními účinky pozorovanými v předchozích epidemiologických studiích. Je zde několik limitací, které mohly ovlivnit výstupy studie: zvolená statistická analýza, trvání studie (4,1 roku místo 5 let), více žen ze skupiny placebo užívalo statiny, což mohlo vést k ovlivnění výsledků. HERS je první velká prospektivní studie, která byla v současnosti dokončena. Její výsledky se budou jistě dlouho diskutovat a určitě v budoucnosti přispějí k dořešení současných názorů na hormonální léčbu.
Kardioprotektivní účinky CEE a MPA jsou multifaktoriální. Je zde zřetelný vliv na lipidový metabolizmus, snížení celkového cholesterolu, zvýšení HDL. Kombinace CEE a MPA navíc redukuje periferní vas-kulární rezistenci a zvyšuje cévní průtok u postmenopauzálních žen. Protože je prokázán kardioprotektivní účinek ERT, je důležité, aby přidaný progestin tento příznivý účinek nesnižoval. Přidání nízké dávky MPA neovlivňuje kardiovaskulární prospěch dosažený samotnými CEE.
Estrogeny a neurotropní účinky - Alzheimerova choroba (ACH)
ACH - neurodegenerativní proces mozku způsobující postupnou ztrátu mentálních funkcí.
Čtyři milióny postižených ACH v USA.
Po dosažení 70. roku života se počet pacientů s ACH zdvojnásobuje v průměru každých 5 let.
ACH je 2 až 3krát častější u žen než u mužů.
Studie ukazují, že užívání HRT je spojeno s 50 až 60% snížením rizika ACH.
Profesor T. Ohkura ve své přednášce ukázal, že ERT (konjugované estrogeny) samotná nebo v kombinaci s MPA signifikantně zvyšuje průtok v mozkových cévách u postmenopauzálních žen. Podle profesorky R. D. Brinton Premarin - přírodní směs konjugovaných estrogenů obsahující nejméně 20 různých estrogenních komponent - je používán ve studii Women’s Health Initiative. Výsledky této studie ukazují, že účinek Premarinu je vysoce neuroprotektivní. CEE signifikantně zvyšují markery paměti v neuronech z oblasti hippocampu, frontálního laloku a kortexu. Navíc preventivní expozice konjugovaným estrogenům signifikantně snižuje biochemické markery toxicity navozené beta amyloidem a volnými radikály. CEE prodlužují neuronální přežívání při vystavení toxicitě beta amyloidu. Na základě zjištění těchto neurotropních a neuro-protektivních účinků konjugovaných estrogenů byla provedena analýza vedoucí k určení jednotlivých steroidních komponent Premarinu s největší působností v tomto směru. Data ukazují, že equilin, 17-alfa dihydroequilin, 17-beta estradiol a 8,9 dehydroestron mají signifikantní neuroprotektivní efekt proti buněčnému poškození, které je spojeno s Alzheimero-vou nemocí.
Estrogeny a karcinom tlustého střeva
Karcinom tlustého střeva je třetí nejčastější lokalitou rakoviny i příčinou úmrtí u žen.
Incidence stoupá od 4. dekády života a vrcholu dosahuje v 60 až 75 letech.
Je častější u žen.
Studie publikované v poslední době ukazují, že užívání estrogenů (ERT) je spojeno se signifikantním snížením incidence karcinomu tlustého střeva u postmenopauzálních žen. Tento pozitivní efekt se zvyšuje s délkou užívání a dávkou estrogenů a pravděpodobně přetrvává po léta.
Estrogeny a muskuloskeletální systém: od kostí po pojivové tkáně
HRT je považována za zlatý standard v prevenci a léčbě osteoporózy.
Epidemiologické studie ukazují až 50% snížení rizika zlomeniny kyčle u žen užívajících HRT ve srovnání s neuživatelkami.
V současné době se zájem koncentruje i na další oblasti: kůži a pojivové tkáně. V průběhu stárnutí kůže stejně jako ostatní pojivové tkáně prochází postupným procesem ztenčování, atrofie, suchosti, zvýšené fragility - křehkosti, zvýšenou tvorbou vrásek. Progrese těchto změn je dána geneticky, přesto je známo, že některé okolnosti tento proces urychlují: kouření, excesívní expozice slunečnímu záření atd. Protože estrogenní receptory byly identifikovány ve většině tkání, dá se předpokládat, že ERT může oddálit nepříznivé změny provázející stárnutí. Ženy mají vyšší koncentraci estrogenních receptorů v kůži než muži, s nejvyšší koncentrací na obličeji a dolních končetinách. Studie u postmenopauzálních žen ukazují, že kožní kolagen je ovlivněn sníženou ovariální produkcí a množství kolagenu ubývá v průběhu klimakteria. ERT by měla zlepšovat tloušťku kůže, jemné vrásky, elastické vlastnosti kůže a suchost. Další efekt, na kterém se podílejí estrogeny, je pravděpodobně zvýšení glykosaminoglykanů a kyseliny hyaluronové, což vede k zvýšené hydrataci kolagenních vláken v dermis.
Dále může být efekt estrogenů na kůži a další pojivové tkáně zprostředkován účinkem na endoteliální funkce. Krátko-dobá expozice estrogenům vede ke zlepšení endoteliumdependentní vazodilatace u aterosklerotických koronárních artérií u postmenopauzálních žen. Estrogeny zlepšují endoteliumdependentní vazodilataci a mikrocirkulaci u žen. Epidemiologické studie ukazují, že v průběhu menopauzy dochází k progresi osteoartritidy. Longitudinální studie (Zhag et al.) ukazuje, že ženy s ERT mají nižší incidenci progresívní osteoartritidy ve srovnání s neuživatelkami.
Nové perspektivy
HRT a zrak
Ženy s předčasnou menopauzou mají o 90 % zvýšené riziko senilní makulární degenerace (AMD), která je nejčastější příčinou slepoty ve vyšším věku v civilizovaných zemích.
Katarakta je nejčastější oční chorobou spojenou s věkem. Dvě velké populační studie nalezly asociaci mezi užíváním HRT a kataraktou. Dlouhodobé užívání HRT může mít protektivní účinek při vývoji kortikální katarakty.
HRT a s věkem spojená ztráta zubů
Mandibulární kosti jsou rizikovou oblastí s trvalým úbytkem kostní hmoty zvláště po menopauze.
Postmenopauzální osteoporóza se významně podílí na příčinách ztráty zubů v tomto věku.
Poslední studie ukazují, že užívání HRT je spojováno se sníženým rizikem s věkem spojené ztráty zubů.
HRT a riziko karcinomu prsu
Poslední poznatky shrnul ve své přednášce J. Marsden. Provedené klinické studie si zatím v pohledu na HRT a riziko karcinomu prsu protiřečí. Pro zhodnocení skutečného rizika byly provedeny metaanalýzy observačních studií včetně reanalýzy (1997) Colaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer. Z výsledků vyplývá, že aktuální a dlouhotrvající užívání HRT (více než 10 let) zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu mírně (kalkulova- né relativní riziko se pohybuje mezi 1,2 a 1,35). Odhady z provedené reanalýzy ukazují, že užívání HRT po dobu 5 let je spojeno s výskytem dvou extra případů karcinomu prsu, užívání HRT po dobu 10 let s šesti extra případy na 100 000 žen. Riziko se významně snižuje, je-li HRT vysazena. HRT pravděpodobně urychluje růst již preexistujícího tumoru, než by zodpovídala za nastartování karcinogenních změn v prsu. Dosud není žádný důkaz, že HRT stimuluje exkluzívně růst nádorů s pozitivními estrogenními receptory. Iowa Women’s Health Study ukazuje, že užívání HRT je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku invazívního karcinomu s příznivou prognózou. S výjimkou Nurses’ Health Study (1997) většina studií ukazuje, že mortalita není ovlivně- na nebo je dokonce zlepšena u žen s historií užívání HRT před stanovením diagnózy karcinomu prsu. Příznaky estrogenní deficience jsou nejčastěji se vysky- tujícími průvodními příznaky proti- nádorové terapie u karcinomu prsu. Současné observační studie ukazují, že užívání HRT nemá vliv na prognózu pacientek, které prodělaly karcinom prsu. Přesto v důsledku absence randomizovaných studií je zatím předčasné vydávat definitivní stanoviska a doporučení v tomto směru.
Z vlastních zkušeností mohu říci, že všechny své pacientky pravidelně kontroluji - ihned řešíme všechny nálezy na mammografiích. Za 5 let jsme diagnostikovali pouze jeden karcinom prsu u pacientky, která užívá hormonální léčbu. Jednalo se o ženu, která měnila lékaře, a proto nebyla pravidelně kontrolována, a mammografii jsem indikoval po třech letech, kdy nebyla vyšetřena. Určitě není v současné době obava z většího výskytu karcinomu prsu při hormonální léčbě a pravidelných kontrolách na místě.
HRT a riziko karcinomu endometria
50letá žena má 2,6% riziko, že one- mocní rakovinou endometria. Protože toto onemocnění je dobře léčitelné, má pouze 0,3% riziko, že zemře na něj. Neoponované estrogeny zvyšují riziko karcinomu endometria 4 až 5krát. Přidáním gestagenu se riziko onemocnění podle některých studií oproti normální populaci snižuje. Pra-videlné kontroly výšky sliznice v dutině děložní a ověření špinění nebo nepravidelného krvácení histologicky vede k tomu, že jsem se ještě nesetkal se svojí pacientkou, která by při léčbě dostala karcinom endometria. Je třeba dodržovat pravidla správné léčby a přidávat k estrogenní léčbě dostatečnou dávku gestagenů.
n