Klíčová slova
testosteron • libido • hypoandrogenémie • ženská sexuální dysfunkce • léčba
Zatímco o hypoandrogenémii u mužů a o hyperandrogenémii u žen má současná endokrinologie, andrologie a gynekologie bohaté znalosti, zůstává opačná situace poměrně málo známým tématem. Relativní androgenní nedostatečnost u žen se stala předmětem zájmu zejména proto, že androgenní nedostatečnost přináší řadu problémů, zejména v sexuálním životě. Zejména u žen s arteficiální menopauzou po chirurgickém zákroku na ovariích je spojena se symptomy, jako jsou snížené libido a sexuální apetence, se ztrátou motivace, snížením emoční citlivosti a poklesem životní energie(1), jak bylo prokázáno názorně také na případech androgenní insenzitivity.(2)
Sympózium v Princetonu, v červenci 2001(3, 4), již tehdy představilo 14 hlavních otázek této problematiky:1. Který z androgenů je nejlepším ukazatelem androgenního zásobení u žen?2. Jaká forma testosteronu má být měřena a jak?3. Klesají hladiny testosteronu po menopauze?4. Jaký vliv na hladiny testosteronu má ovarektomie?5. Jaký je vztah mezi testosteronem a sexuální dysfunkcí?6. Co je příčinou syndromu androgenní nedostatečnosti?7. Jaké příznaky jsou spojeny se syndromem androgenní nedostatečnosti?8. Jak má být pacientka s podezřením na syndrom androgenní nedostatečnosti vyšetřena?9. Zlepšuje androgenní suplementace sexuální dysfunkci?10. Zlepšují androgeny kvalitu života?11. Je pro kostní denzitu estrogenní a androgenní substituční terapie výhodnější než pouhá estrogenní terapie?12. Jaké jsou indikace pro podání androgenů ženám?13. Jaké jsou nejvhodnější formy androgenní terapie?14. Jak má být androgenní substituce monitorována?
Zdroje androgenů u ženy
Přibližně dvě třetiny androgenů u žen v reprodukčním věku pocházejí z adrenální sekrece, třetina je ovariálního původu. Přitom v periferii dochází k určité přeměně androgenů z těchto zdrojů na hormony androgenně aktivnější.
Testosteron je silným androgenem, produkovaným z 25 % v zona fasciculata nadledvin a z 25 % ve stromatu ovarií, zbytek vzniká z androstendionu a DHEA(S) v periferii. Denní produkce je 0,1-0,4 mg/den, koncentrace v cirkulaci je u žen 0,6-2,5 nmol/l, nejnižší ve folikulární fázi cyklu, stoupá kolem ovulace a opět klesá v luteální fázi, kdy jsou však koncentrace testosteronu vyšší než na počátku cyklu.
Ovarektomie před menopauzou i po ní snižuje jeho koncentrace asi na polovinu, snížení je vyvoláno také léčbou kortikoidy. Skutečnost, že v postmenopauze je jeho koncentrace v ovariální žíle vyšší než v periferní cirkulaci, svědčí pro to, že postmenopauzální ovarium je důležitý primárně androgeny secernující orgán. Testosteron je vázán na globulin vázající sexuální hormony (SHBG) a biologicky aktivní je frakce volného testosteronu. Protože SHBG klesá v menopauze, relativně v tomto období vzrůstá volný testosteron. Protože terapie estrogeny výrazně zvyšuje SHBG, je při HRT potlačen volný testosteron.
Kvantitativně nejdůležitějším slabým androgenem je dehydroepiandrosteronsulfát (DHEAS), který je výhradně nadledvinového původu. Vnitřní zóny kůry nadledvin jej u žen v reprodukčním věku produkují 3,5-20 mg za den. Jeho hladina v plazmě je výrazně závislá na věku, jak ukazuje Obr. 1. Koncentrace DHEAS se během menstruačního cyklu příliš nemění a její pokles je sice věkově závislý, ale není zlomově ovlivněn přechodem nebo menopauzou. Nízké hladiny se zjišťují u všech typů adrenální insuficience, u hypopituitarismu, u osob léčených kortikoidy, u chronicky nemocných a u žen na hormonální náhradní terapii. Z hlediska zásobení organismu androgeny je důležité, že DHEAS a DHEA mohou být v gonádách nebo intracelulárně v periferii konvertovány na silnější androgeny, androstendion nebo testosteron, a dále pak na estrogeny.
Dehydroepiandrosteron (DHEA) je z 50 % původu nadledvinového a asi 20 % produkuje theka ovarií. Zbytek pochází z konverze DHEAS v periferii. Celkem jej vzniká za den asi 6-8 mg, koncentrace v plazmě u žen se pohybuje v rozmezí 3-35 nmol/l a s věkem významně klesá.
Androstendion je produkován z 50 % v zona fasciculata nadledvin a v kolísavém množství podle fáze cyklu asi z 50 % ve stromatu ovarií. Celková denní produkce je 1,4-6,2 mg a koncentrace v plazmě žen dosahují 2-8 nmol/l. Jeho koncentrace má cirkadiánní variace a po ovarektomii po menopauze se hladina snižuje asi o 30 % a je také snižována podáváním kortikoidů.
Dihydrotestosteron je produktem periferní konverze testosteronu působením izoenzymů steroidní 5 -reduktázy 1. a 2. typu, malé množství vzniká v nadledvině. Koncentrace v cirkulaci se pohybuje okolo 0,6 nmol/l. Na rozdíl od androstendionu a testosteronu dihydrotestosteron není aromatizovatelný na estrogeny. Pro některé cílové orgány - zejména pro kožní adnexa - je dihydrotestosteron několikanásobně silnějším androgenem než testosteron.
Změny androgenémie u žen po přechodu
Hladina testosteronu klesá u žen již v premenopauze, ale obvykle ženská androgenní nedostatečnost není v této době dostatečně diagnostikována.(5) U žen po klimakteriu hladiny androgenů dále klesají (Obr. 2), ale po několika letech opět mírně stoupají, aniž by dosáhly původní hodnoty (Obr. 3).
Ještě výraznější je pokles zejména biologicky aktivního testosteronu u žen na hormonální náhradní terapii, protože při ní stoupá koncentrace SHBG, a tím i podíl volného testosteronu (Obr. 4). Ještě nápadnější je pokles androgenů u žen po ovarektomii (dvojnásobný proti fyziologické menopauze), což je dokladem toho, že ovarium i ve vyšším věku je zdrojem androgenů. U žen je ovšem důležitým zdrojem i nadledvina, která se podílí na celkové produkci androgenů dvěma třetinami. Pokles adrenálních prekursorů testosteronu, zejména dehydroepiandrosteronu, je ve vyšším věku velmi výrazný (viz Obr. 3).
Důsledky nízké androgenémie
Nižší hladiny testosteronu vedou zejména ke snížení libida, sexuální vzrušivosti a sexuálních představ, ale také k redukci svalové hmoty - sarkopenii - a tělesného ochlupení, ke změně poměru tukové a netukové tkáně a distribuce tuku (viz Tab.). U žen s nedostatkem androgenů se objevuje přetrvávající nevysvětlitelná únava a snížení pocitu pohody (well-being).
Kritéria androgenní nedostatečnosti u žen
Za relativní androgenní nedostatečnost považujeme zpravidla koncentraci celkového testosteronu pod 1,0 nmol/, volného testosteronu pod 14 pmol/l a hodnotu indexu volného testosteronu FAI pod 1,75. Na rozdíl od mužů však hodnota těchto kritérií není ověřena na velkých souborech a srovnáním s klinickými příznaky nedostatku androgenů.(8) Hladiny celkového testosteronu nejsou dostatečně informujícím ukazatelem tam, kde dochází ke zvýšení globulinu vázajícího sexuální hormony (SHBG), např. u estrogenní nebo kombinované náhradní terapie (ERT a HRT) u žen s výpadem ovariální sekrece estrogenů, u žen na perorální hormonální kontracepci, u žen s hyperfunkcí štítné žlázy apod. Pak je nutno přihlédnout k hladinám SHBG a určovat index volných androgenů, volný testosteron nebo biologicky dostupný testosteron.
Léčba androgenní nedostatečnosti u žen
Léčba subnormálního zásobení androgeny u žen nemá příliš mnoho zastánců. I když by měla přispět ke zlepšení sexuálního života, zlepšení pocitu pohody, snížení únavy, zvýšení hydratace kůže a zlepšení stavu kostí, je zatím světovými odborníky připouštěna jen v těch případech, kdy by snížení sexuální aktivity postižených žen mohlo vést k narušení partnerského vztahu. Týká se to především mladších žen po hysterektomii a adnexektomii a při substituci estrogeny.(6) Pro terapii se používají transdermální formy testosteronových přípravků s dávkou 150 mikro g/den, výjimečně 300 mikro g/den.
Je třeba počítat i s vedlejšími nežádoucími účinky, jakými jsou hirsutismus, akné, seborea, nepříjemně pociťované zvýšení sexuality, zvýšení hematokritu a retence vody. Protože se část dehydroepiandrosteronu transformuje na androgeny a při terapii tímto steroidem se dosahují fyziologické hodnoty testosteronu, doporučují někteří autoři(7) léčbu tímto steroidem v zemích, kde je dostupný. Doporučená denní dávka DHEA je 25-50 mg, nižší dávky údajně nemají znatelnější účinek oproti placebu, dávky vyšší jsou nefyziologické a mohou vyvolávat některé mírné nežádoucí účinky, které jsou reverzibilní a většinou se přičítají účinkům androgenů, na který je DHEA konvertován. V USA zatím nebyl FDA žádný testosteronový přípravek určený pro léčbu ženské androgenní nedostatečnosti schválen.(8)
Jaká jsou rizika léčby androgeny?
Při použití testosteronu ve vyšších dávkách, které pak vedou k suprafyziologickým koncentracím kolujících hormonů, není vyloučen výskyt maskulinizačních příznaků (akné, hirsutismus, seborea) v menším nebo větším rozsahu. Kromě projevů relativní hyperandrogenémie se poněkud mohou měnit některé parametry lipidogramu, ale riziko kardiovaskulárních onemocnění se nemění. Některými ženami může být nepříjemně vnímána zvýšená sexuální apetence a je třeba kontrolovat, zda nedošlo ke zvýšení hematokritu a retence vody. Tato rizika prakticky odpadají při terapii slabými androgeny typu dehydroepiandrosteronu nebo minimálními dávkami testosteronu. I tak je však třeba kontrolovat před začátkem léčby a 1-2 měsíce po jejím zahájení lipidogram, hematokrit a jaterní enzymy a pravidelně zhodnocovat, zda se neobjevují kožní známky nadbytečné androgenizace. Protože dosud chybí dlouhodobější studie o podávání androgenů ženám, nejsou zatím známa rizika (nebo benefit) s ohledem na dlouhodobější působení androgenů, např. účinek na mléčnou žlázu, endometrium nebo na metabolický syndrom.
Závěr
Ačkoli ženská androgenní nedostatečnost je poměrně častá - ať už jako důsledek stárnutí nebo výpadu ovariální sekrece - zůstává pro kliniky nedořešeným problémem. Ani diagnostika ani léčba ženské hypoandrogenémie není dosud standardizována a přestože léčba malými dávkami testosteronu se v mnoha případech ukázala účinnou, chybí dosud na trhu pro ženy vhodné a hlavně schválené přípravky. Léčba ženské androgenní nedostatečnosti je zatím proto doporučována jen tam, kde vedle prokázané subnormální hladiny androgenů a snížené sexuální apetence je důvodem k léčbě vážné ohrožení partnerského vztahu v důsledku ženské sexuální dysfunkce. Rizika přiměřeně vedené terapie nejsou závažná, dosud však chybějí dlouhodobější studie, které by nás informovaly, jak androgenní substituce trvající delší dobu může ovlivnit mléčnou žlázu a endometrium nebo ovlivnit rozvoj metabolického syndromu.
MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.e-mail: lstarka@endo.czEndokrinologický ústav, Praha
*
Literatura:
1. APERLOO, MJ., VAN DER STEGE, JG., HOEK, A., WEIJMAR SCHULTZ, WC. In the Mood for Sex: The Value of Androgens. J Sex Marital Ther, 2003, 29, p. 87-102.
2. MINTO, CL., LIAO, KL., CONWAY, GS., CREIGHTON, SM. Sexual function in women with complete androgen insensitivity syndrome. Fertil Steril, 2003, 80, p. 157-164.
3. BACHMANN, G., BANCROFT, J., BRAUNSTEIN, G., et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment. Fertil Steril, 2002, 77, p. 660-665.
4. BRAUNSTEIN, GD. Androgen insufficiency in women: summary of critical issues. Fertil Steril, 2002, 77, Suppl. 4, p. S94-S99.
5. DAVIS, SR. When to suspect androgen deficiency other than at menopause. Fertil Steril, 2002, 77, Suppl. 4, p. S68-S71. 6. BASARIA, S., DOBS, AS. Clinical review: Controversies regarding transdermal androgen therapy in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 4743-4752.
7. SPARK, RF. Dehydroepiandrosterone: a springboard hormone for female sexuality. Fertil Steril, 2002, 77, Suppl. 4, p. S19-S25.
8. BACHMANN, G., OZA, D. Female androgen insufficiency. Obstet Gynecol Clin North Am, 2006, 33, p. 589-598.
Studie byla podpořena grantem IGA MZ NR/8235-5.
Článek je dedikován 50. výročí vzniku Endokrinologického ústavu v Praze.
**